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Structure-activity relationship of varied C-ring compounds. *NT = not tested

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Structure-activity relationship of C8-substituted compounds

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Structure-activity relationship of C5-substituted compounds

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Mechanistic and functional cellular activity of selected compounds. a. Inhibition of IGF-1-stimulated A549 pAKT; b. Inhibition of proliferation

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鲜明创新特征的库潘尼西
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郭宗儒
药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2022,57(10): 3254-3258
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鲜明创新特征的库潘尼西
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郭宗儒
作者信息
  • 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050
Affiliations
出版时间: 2022-10-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-1026
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郭宗儒. 鲜明创新特征的库潘尼西. 药学学报, 2022 , 57 (10) : 3254 -3258 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-1026
. Acta Pharmaceutica Sinica, 2022 , 57 (10) : 3254 -3258 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-1026
正文
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新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。
库潘尼西是拜耳公司研发的磷酸肌醇3激酶抑制剂, 作为该靶标的抗肿瘤药物并非是同类第一, 属于跟随性创新药物, 但从苗头的发现和全新的结构类型看, 都具有鲜明的创新特征, 而且作为多靶标的泛PI3K抑制剂, 尤其呈现出疗效的特色。在优化结构中, 传统药物化学的构效关系和分子模拟相结合, 证明仍是通向成功的途径。(编者按)
1 靶标与研发背景
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1.1 与肿瘤相关的磷酸肌醇3激酶
磷酸肌醇3激酶(PI3K) 是一类脂质激酶, 生理功能是催化磷脂酰肌醇-4, 5-二磷酸(PIP2) 的3-位羟基磷酸化, 生成磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸(PIP3)。PIP3在细胞膜上聚集导致蛋白激酶B (AKT) 募集, 并经磷酸化激活, 引发细胞内级联反应, 调控细胞一系列功能改变, 如分化、生长、存活和凋亡等。哺乳类PI3K有8个族群, 根据结构和脂质底物的特征分为I、II和III类。I类的PI3K有4种异型蛋白: PI3Kα和PI3Kβ, 以及存在于免疫系统的PI3Kδ和PI3Kγ。这4种酶蛋白都是异二聚体, 由p110α、p110β、p110δ和p110γ构成。I类又分IA和IB, 分别被酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体激活。
I类PI3K介导的信号转导与肿瘤密切相关, 人体基因编码的p110α若发生变异和效应放大引起多种肿瘤发生; 而p110β亚型与之相反, 介导肿瘤抑制因子磷酸酶和张力同系物(PTEN基因产物) 的功能, p110β功能失活导致肿瘤发生。
1.2 研发背景
1.2.1 已上市的PI3K抑制剂
2014年FDA批准Gilead公司艾代拉里斯(1, idelalisib) 上市, 是第一个PI3K抑制剂, 选择性抑制PI3Kδ亚型, 治疗非复发性慢性淋巴细胞白血病和滤泡性淋巴瘤。1与PI3Kδ激酶的结合域是ATP结合位点, 其选择性显著高于对PI3Kα、β和γ亚型(Markham A. Idelalisib: first global approval. Drugs, 2014, 74: 1701-1707)。
1.2.2 处于临床研究的PI3K抑制剂
1以及处于临床I和II期研究状态的PI3K抑制剂, 都源于最初研究化合物2 (LY294002) 与PI3Kγ的晶体结构的结合模式, 抑制剂同活性部位的腔穴结合是活性的保障, 与激酶的铰链区结合是必需的, 并由此派生出两类抑制剂的结构。
一类是含有吗啉环的临床研究的候选化合物如Genentech公司研制的pictilisib (3), 是选择性p110α/δ抑制剂(Folkes AJ, Ahmadi K, Alderton WK, et al. The identification of 2-(1H-indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno[3, 2-d]pyrimidine (GDC-0941) as a potent, selective, orally bioavailable inhibitor of class I PI3 kinase for the treatment of cancer. J Med Chem, 2008, 51: 5522-5532), Novartis公司研制的buparlisib (4) 是泛PI3K抑制剂, 对多种亚型都有强抑制活性(Burger MT, Pecchi S, Wagman A, et al. Identification of NVP-BKM120 as a potent, elective, orally bioavailable class I PI3 kinase inhibitor for treating cancer. ACS Med Chem Lett, 2011, 2: 774-779), Genentech公司的apitolisib (5) 也是泛PI3K抑制剂(Sutherlin DP, Bao L, Berry M, et al. Discovery of a potent, selective, and orally available class I phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase inhibitor (GDC-0980) for the treatment of cancer. J Med Chem, 2011, 54: 7579-7587)。这些化合物都含有吗啉片段, 作为氢键接受体与铰链的结合作用较弱, 芳杂环经氢键给体和接受体, 与结合腔有较强的相互作用。
另一类是包括上市的1和处于临床研究的AMG-319 (6) (Kushing TD, Hao X, Shin Y, et al. Discovery and in vivo evaluation of (S)-N-(1-(7-fluoro-2-(pyridin-2-yl)quinolin-3-yl)-ethyl)-9H-purin-6-amine (AMG319) and related PI3Kδ inhibitors for inflammation and autoimmune disease. J Med Chem, 2015, 58: 480-511) 和PIK-39 (7) (Knight ZA, Gonzalez B, Feldma ME, et al. A pharmacological map of the PI3-K family defines a role for p110 alpha in insulin signaling. Cell, 2006, 125: 733-747) 化学结构与1属同类型, 也是PI3Kδ的选择性抑制剂, 结构生物学研究表明, 与铰链有较强的结合作用, 分子中的嘌呤环选择性地处于诱导产生的腔穴之中, 但作用较弱。所以, 两类的结合贡献度不同, 这或许决定了一类是泛PI3K抑制剂, 另一是选择性PI3Kδ的抑制剂。
拜耳公司研制的开始目标是针对PI3Kγ研发抗炎性药物, 以期通过选择性作用治疗哮喘病, 但后来成功于泛抑制剂的抗肿瘤药。
2 苗头和先导物优化
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2.1 活性测定
用生化方法测定化合物抑制p110α、p100β和p110γ活性的IC50。将含有等摩尔量的磷脂酰肌醇(PI) 和磷脂酰丝氨酸(PS) 涂覆的384孔MaxISORP板, 放入缓冲液、含有组氨酸标记N端切断的p110α或p100β蛋白, 或纯化的人源p110γ蛋白的牛血清, 加入含有33P标记的ATP溶液, 以及不同浓度的受试物溶液, 室温温孵2 h, 终止反应后用盒式液闪计数器测定参入到固定于孔中的PI的33P放射活性, 计算化合物对各种PI3K亚型的IC50。
2.2 苗头和结构演化
通过高通量筛选发现了2, 3-二氢咪唑并[1, 2-c]氮杂喹唑啉(8) 对PI3Kγ有中等强度的活性和选择性(IC50 p110β/p110γ = 4 000 nmol·L-1/810 nmol·L-1 = 5), 对γ型的抑制强于β型5倍, 由于是新骨架, 定为苗头化合物。由苗头演化为先导物(hit-to-lead), 目标是提高化合物对PI3Kγ的选择性(与PI3Kβ相比)。化合物8的5-位连接的苯乙酮侧链是以烯醇式存在(维持了共轭体系, 以及羟基与N6形成分子内氢键), 将8的烯醇变换成酰胺仍应维持共轭系统, 并合的吡啶(A环) 用苯并替换, 化合物9虽然选择性未变, 但活性提高了(IC50 p110β/p110γ = 310 nmol·L-1/60 nmol·L-1 = 5), 在A环的不同位置取代, 8, 9-二甲氧基化合物10活性进一步提高(IC50 p110β/p110γ = 1 700 nmol·L-1/60 nmol·L-1 = 28)。
2.3 分子模拟的初步结果
基于PI3Kγ的晶体结构, 化合物9进行分子对接, 得到的如下结果可作为结构变换和优化的参考: ①化合物9结合于ATP结合腔; ② N1结合于激酶非铰链处; ③ C环的sp3的杂化碳充盈于邻近的疏水腔内; ④ C5连出的胺酰基, 提供了氢键结合, 所处的腔穴不是ATP占据的位置; ⑤ C7是伸向ATP的核糖位置; ⑥ C8指向溶剂相。分子模拟的这些信息, 与后来研发成功的库潘尼西与PI3Kγ复合物单晶X射线衍射提供的结合模式相吻合。
2.4 C环的变换
为证实分子对接提示的C环的饱和碳原子填入裂隙样的小疏水腔中, 表 1中合成的扩环化合物11 (四氢嘧啶) 或2-甲基(12) 或3-甲基(13) 二氢咪唑, 考察增加疏水性对活性的影响, 结果表明都低于9, 脱氢的咪唑环(14) 抑制p100β的活性降低了5倍。
2.5 C8取代基的变换
分子模拟提示C8连接的基团进入溶剂相, 因而有较大的变换空间。与8-甲氧基(17) 相比, 苄氧基(15) 和羟基(16) 对p110α显示高活性(表 2), 但抑制p110β活性减弱。8-乙氧基(18) 的活性与17相近, 而再增大的烷基如8-异丁基(19) 对p110β的活性减弱。经丙氧基末端连接氨基、二甲氨基、哌啶或吗啉基(20~23) 对p110α和p110β的活性都强于甲氧基, 碳链缩短为乙氧基的化合物24活性虽然很强, 但化学稳定性差, 二丁氧基化合物25的活性降低。此外, 8-位侧链含有碱性基团有利于溶解性。同时评价了这些化合物的药动学, 发现20~22有较高的清除率, 因而其他位置的优化都固定为8-N-吗啉代丙氧基。
2.6 7-甲氧基的变换
以高活性的化合物23为新的起点, 固定8-位为N-吗啉代丙氧基, 变换7-甲氧基为羟基, C3~C7的直链、支链或环烷氧基, 结果对两种激酶的活性无显著提高或降低, 故确定7-甲氧基为优选取代基(结构与数据从略)。
2.7 5-位酰胺侧链的变换
7-和8-位分别固定为甲氧基和N-吗啉代丙氧基, 变换5-位酰胺键连出的芳环(R5), 代表性化合物列于表 3。
以化合物23为基准, 分析构效关系如下: 化合物26的苯环因没有接受氢键的原子, 活性很低(尤其对p110β), 而噻唑(27) 的活性略强于23, 4-吡啶基(28) 的氮原子位置移动, 活性降低, 提示形成氢键结合的取向很重要, 但加入1个氨基(29) 活性略有提高, 化合物30是4-氨基-3-吡啶基, 活性强于23, 但氨基被甲基化后活性降低。吡啶环内加入1个氮原子成吡嗪(32) 或嘧啶(33), 对两种激酶的活性显著下降, 而再引入氨基(34, 35) 活性强于23和30, 提示同时含有氢键给体和接受体的氨基嘧啶是优化的片段。
3 细胞活性
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进而评价上述高活性化合物抑制细胞增殖的活性, 是用两种癌细胞(S473和KPL4) 评价的, 结果列于表 4。
表 4中代表性化合物对两株癌细胞的活性与对p110α和p110β的活性相平行, 除化合物17的8位是甲氧基外, 其余的化合物8位都是吗啉丙氧基, 噻唑甲酰化合物(27) 和2-氨基-4-吡啶甲酰(29) 的细胞活性弱, 而6-氨基烟酰(30) 以及氨基嘧啶化合物34和35的细胞活性很高, 提示芳环上存在氢键给体和接受体的位置重要性。
4 构效关系总结
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基于分子对接和构效关系, 提示抑制剂进入激酶的ATP结合腔, 以活性和选择性最强的化合物34为模板, 分子的各个部位的结构特征和结合模式总结如下: ①二氢咪唑结合于激酶铰链部位, N1形成氢键, 环上不宜取代或氧化, 也不宜芳构化和扩环。② C5连出的芳酰胺对结合有重要贡献。芳环是必要的, 氢键给体和接受体有利于活性; 需要有酰胺或烯醇式的平面结构。③ 7位甲氧基处于ATP的糖环位置, 可允许有不同的取代, 但对活性影响不大。④ 8位连出的侧链处于溶剂相, 因而可有广泛的变换, 是调节物化性质的位点, 优选的片段是吗啉丙氧基。
5 候选化合物与上市
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化合物34对p110α、β、γ、δ等亚型的抑制活性很高, IC50分别是0.5、3.7、6.4和0.7 nmol·L-1, 对mTOT激酶IC50为45 nmol·L-1, 对其他220个正常激酶的活性很弱, 在10 mmol·L-1浓度下抑制率 < 50%, 提示是选择性很高的泛PI3K抑制剂。对分别高表达p110α、β、γ、δ的细胞抑制作用IC50分别是0.4、10、94和7.4 nmol·L-1。体内对KPL4和TMD-8移植小鼠(剂量14 mg·kg-1) 的抑制肿瘤生长分别为100%和75%。34的药代动力学研究表明, 血浆蛋白结合率84%, 消除半衰期t1/2 = 39 h。
拜耳药厂确定34为候选化合物, 定名库潘尼西(copanlisib), 经临床Ⅲ期研究, 确定其适应症是复发性滤泡性淋巴瘤, 静脉滴注, 每周一次, 4周为一疗程。
6 库潘尼西与靶标的结合方式
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库潘尼西与p110γ的复合物单晶X-射线衍射分析表明, 氨基嘧啶在结合腔中, 氨基与Asp836和Asp841的羧基发生静电结合, 嘧啶的1个氮原子与Lys833形成氢键结合。嘧啶环与Asp964发生π-π叠合作用。吗啉环进入水相, 靠近Trp812的吲哚环, 有一定的疏水性结合。图 1是库潘尼西与p110γ晶体衍射确定的结合模式(Scott WJ, Hentemann MF, Rowley RB, et al. Discovery and SAR of novel 2, 3-dihydroimidazo[1, 2-c]-quinazoline PI3K inhibitors: identification of copanlisib(BAY80-6946). J Med Chem, 2015, 11: 1517-1530)。
2022年第57卷第10期
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doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-1026
  • 首发时间：2025-12-24
  • 出版时间：2022-10-12
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    中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050
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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/yxxb/CN/10.16438/j.0513-4870.2018-1026
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2种不同金属材料的力学参数
科
Family		 属数
Number of
genus		 种数
Number of
species		 占总种数比例
Percentage of
total species (%)		 属
Genus		 种数
Number of
species		 占总种数比例
Percentage of total
species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae 2 11 5.26 鹅膏菌属 Amanita 10 4.78
小菇科 Mycenaceae 2 12 5.74 丝盖伞属 Inocybe 5 2.39
多孔菌科 Polyporaceae 8 14 6.70 蜡蘑属 Laccaria 5 2.39
红菇科 Russulaceae 3 23 11.00 小皮伞属 Marasmius 6 2.87
小菇属 Mycena 11 5.26
光柄菇属 Pluteus 5 2.39
红菇属 Russula 17 8.13
栓菌属 Trametes 5 2.39
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