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Article(id=1210516647597699195, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1210516638089212895, articleNumber=null, orderNo=null, doi=10.16438/j.0513-4870.2018-0420, pmid=null, cstr=null, oa=null, hot=null, price=null, onlineType=0, articleFormat=0, articleType=null, articleTypeStr=research-article, receivedDate=null, receivedDateStr=null, revisedDate=null, revisedDateStr=null, acceptedDate=null, acceptedDateStr=null, onlineDate=1766539259099, onlineDateStr=2025-12-24, pubDate=1662912000000, pubDateStr=2022-09-12, doiRegisterDate=null, doiRegisterDateStr=null, onlineIssueDate=1766539259099, onlineIssueDateStr=2025-12-24, onlineJustAcceptDate=null, onlineJustAcceptDateStr=null, onlineFirstDate=null, onlineFirstDateStr=null, sourceXml=null, magXml=null, createTime=1766539259099, creator=13701087609, updateTime=1766539259099, updator=13701087609, issue=Issue{id=1210516638089212895, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, year='2022', volume='57', issue='9', pageStart='1', pageEnd='2888', issueExtLink='null', onlineDate='null', pubDate='null', beforeIssueId=null, nextIssueId=null, price=null, status=1, issueComplete=1, articleOrder=1, issueType=-1, specialIssue=null, createTime=1766539256832, creator=13701087609, updateTime=1766539546411, updator=13701087609, preIssue=null, nextIssue=null, ext={EN=IssueExt(id=1210517852726096743, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1210516638089212895, language=EN, specialIssueTitle=, coverIllustrator=null, specialIssueEditor=, specialIssueAbout=), CN=IssueExt(id=1210517852726096744, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1210516638089212895, language=CN, specialIssueTitle=, coverIllustrator=null, specialIssueEditor=, specialIssueAbout=)}, issueFiles=null}, startPage=2885, endPage=2888, ext={EN=ArticleExt(id=1210516648025518228, articleId=1210516647597699195, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, language=EN, title=null, columnId=null, journalTitle=Acta Pharmaceutica Sinica, columnName=null, runingTitle=null, highlight=null, articleAbstract=null, correspAuthors=null, authorNote=null, correspAuthorsNote=null, copyrightStatement=Copyright ©2022 Acta Pharmaceutica Sinica. 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Preliminary structure-activity relationships of typical compounds

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
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Compd.RActivity
8CH36
9CH2CH340
10CH2CH2CH315
11CH(CH3)280
12CH2CH2CH2CH37
13CH2CH(CH3)250
14CH2CH2CH2CH2CH320
15CH2CH2CH(CH3)280
16CH2C(CH3)380
17CH2CH2C(CH3)330
18CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3Vasoconstriction
1940
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Structure-activity relationships of 2-substituted compounds

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Compd.RActivity
8CH36
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10CH2CH2CH315
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12CH2CH2CH2CH37
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Compd.RXYActivity
9OHHH40
20NH2HH5
21CH2COOHHH0
22NHSO2CH3HHConstriction
23OCH2COOHHH4
24OHClCl25
25OHBrH50
26OHBrBr60
27OHBrI100
28OHII100
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Structure-activity relationships of typical 3-substituted compounds

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Compd.RXYActivity
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Compd.RActivity
28CH2CH3100
29CH345
30CH2CH2CH370
31CH(CH3)2100
32CH2CH2CH2CH3300
33CH2CH(CH3)2200
34CH2CH2CH2CH2CH360
35CH2CH2CH(CH3)270
36CH2C(CH3)3350
37CH2CH2C(CH3)3400
38CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3250
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Structure-activity relationships of typical 2-alkyl compounds

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Compd.RActivity
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32CH2CH2CH2CH3300
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Compd.RActivity
42CH3100
43CH2CH3250
44CH2CH2CH340
45-CH2CH2CH2CH2-200
46-CH2CH2CH2CH2CH2-60
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Structure-activity relationships of 4′-aminoethoxy compounds

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd.RActivity
42CH3100
43CH2CH3250
44CH2CH2CH340
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Compd.RActivity
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47CH3400
48CH2CH2CH3500
49CH(CH3)2800
50CH2CH2CH2CH3400
51CH2CH2CH2CH2CH330-40
52CH2C(CH3)3800
53CH2CH2C(CH3)3500
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Structure-activity relationships of 2-alkyl compounds with alkali chain

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
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43CH2CH3250
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抗心律失常药胺碘酮的研制
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郭宗儒
药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2022,57(9): 2885-2888
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抗心律失常药胺碘酮的研制
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郭宗儒
作者信息
  • 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050
Affiliations
出版时间: 2022-09-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0420
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郭宗儒. 抗心律失常药胺碘酮的研制. 药学学报, 2022 , 57 (9) : 2885 -2888 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0420
. Acta Pharmaceutica Sinica, 2022 , 57 (9) : 2885 -2888 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0420
正文
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新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。
胺碘酮是有50多年历史的老药, 迄今仍在临床用于治疗心律失常等心脏病。结构中含有少见的碘原子, 既提高了活性也引起诸多不良反应, 因而毁誉参半, 然而却延续至今仍在使用, 提示难以代替, 确实少有。胺碘酮的研制有许多看点: 天然产物的改造, 生理表型的活性评价, 上市后的一波三折和新适应症的发现等等, 用当今研制新药的理念审视, 实为另类。(编者按)
1 引言
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治疗心律失常的胺碘酮(amiodarone) 是历史悠久的老药, 比利时Labaz药厂于1961年研发上市, 已有半个多世纪了。虽然存在明显不良反应, 至今却仍在临床应用, 说明具有难以替代的使用价值。从药物化学的视角看, 胺碘酮是含有两个碘原子有机化合物(MW = 645.02), 鲜见于小分子药物中。胺碘酮又是源自天然产物的合成化合物。
2 先导化合物和结构剖裂
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研制胺碘酮的线索来自于埃及的伞形科植物阿米芹(Ammivis naga), 中东和北非民间用作强心的药用植物。阿米芹含有呋喃并色酮化合物凯林(1, khellin), 是芳香平面型含有多功能基的分子。凯林作为天然先导物研发出两个新药, 抗心律失常药胺碘酮和抗过敏药色甘酸钠(2, sodium chromoglicate, 另文叙述)。
1946年原苏联学者Gleb von Anrep基于阿米芹的民间应用, 在开罗研究该植物的次级代谢产物凯林, 发现其患病助手服用后可解除心绞痛的症状。
Schmutz等最早对凯林进行结构改造, 是将凯林母核的呋喃环去除, 合成了色酮类化合物, 得到了具有药理活性的化合物(Schmutz J, Lauener H, Hirt R, et al. Chromon-Derivate: UV.-Absorptionsspektren; coronardilatatorische Wirkung. Helv Chim Acta, 1951, 34: 767-779)。继之Labaz药厂的Tondeur和Binon合成了香豆素为母核的化合物(香豆素可视作色酮的区域异构体), 但没有得到有意义的结构, 随后转向剖裂凯林母核的吡喃酮环, 研究了苯并呋喃系列的化合物。
3 活性评价
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用两种离体器官评价化合物活性: 一是受试物对抗组胺引起豚鼠回肠收缩的解痉作用; 另一个是用改良的Langendorff方法评价受试物影响家兔心脏冠状动脉血流的变化, 作为扩张冠脉的活性指标, 以凯林的活性为1, 以相对活性值表达受试物的强度。
4 以苯并呋喃为母核的结构变换
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4.1 苯并呋喃的2-和3-位的探索
对苯并呋喃的2-位和3-位的取代基作初步探索, 合成的代表性化合物列于表 1, 绝大多数化合物对平滑肌都呈现解痉作用(豚鼠回肠模型, 数据未示), 但只有少数可舒张冠状动脉(家兔离体心脏的冠脉模型)。表 1评价受试物的活性, 都是对家兔冠脉的作用, 与阳性对照物凯林(活性为1) 作比较的相对活性强度。
表 1列出的有限化合物是为了说明构效关系。2-位连接p-羟基苯甲酰基(3和4)、苯基(6) 活性略强于凯林, 而2-苄基(7) 却收缩冠脉。但2-乙基取代(化合物5) 活性显著增强。化合物4和5是位置异构体, 提示2-位烷基对活性的重要性。
4.2 2-位烷基的优化
将3-位固定为p-羟苯基, 变换2-位取代基, 合成的代表性化合物列于表 2。分析构效关系如下: ① 2-位直链烷基取代以乙基(9) 活性最强, 甲基、正丙基、正丁基和正戊基(8、10、12、14) 活性都低于乙基, 正庚基(18) 更翻转为收缩作用。②烷基末端分支, 比相应的正烷基活性强。③苯丙基(19) 与乙基活性相当, 显著强于2-苯基和苄基(6和7), 可推测因链长使苯环“躲开”了位阻, 也可能是酚羟基的贡献。虽然2-异丙(丁和戊) 基化合物活性强于乙基, 继续优化且固定为2-乙基。
4.3 3-位苯环的取代基变换
固定2-乙基, 变换3位的酚羟基或引入其他取代基, 代表性的化合物列于表 3。分析构效关系为: ①苯环的4′-羟基是必要的药效团, 用氨基(20)、乙酸基(21)、甲磺酰氨基(22) 或氧乙酸基(23) 替换羟基, 都使活性降低到低于凯林水平, 化合物22甚至收缩平滑肌作用, 所以4′-羟基是重要基团。②保留4′-羟基, 在3′-和(或) 5′-位引入溴或碘原子有利于活性, 尤其是3′, 5′-二取代(27和28) 的活性强于未取代的化合物9。但3′, 5′-二氯(24) 的活性并不能提高, 提示碘溴等重卤原子有利。这些碘代(或溴代) 化合物与相应的非碘代物比较(表 2), 活性都显著提高(Deltour G, Binon F, Henaux F, et al. Resherches dans la série des benzofurannes I. Bezofurannes possédant une activité coronarodiatatrice. Arch Int Parmacodyn, 1961, CXXXI: 84-106)。
4.4 2-位烷基的再优化
3-(3′, 5′-二碘代-4′-羟基) 苯甲酰是优化的片段, 加入碘原子后2-乙基是否是最佳配置, 需进一步探索, 合成了表 4的化合物。2-位变换为不同链长及其异构化基团, 化合物29~38舒张冠脉血管平滑肌的活性没有规律性变化, 其中活性较高的是2-正丁基(32)、2-新戊基(36) 和2-新己基(37)。2-位烷基端点分支(异烷基) 活性强于同碳数的正烷基, 与无碘化合物的活性趋势相同。
4.5 其他的变换
将化合物28的p-羟苯甲酰基还原成p-羟苯甲醇基(39), 或将苯并呋喃环换成吲哚(40) 或萘环(41) 都使活性降低或因溶解度低无法测定活性。在28的并苯的环上各个位置进行取代, 化合物活性未见提高(结构与数据省略)。然而将28的酚羟基用二甲胺乙基醚化(42), 仍然保持活性, 从而进一步探索变换3-位的p-位不同的碱基链对活性的影响。
5 含有碱基化合物的优化
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5.1 碱性侧链的优化
用不同的叔胺置换二甲胺基, 合成的化合物列于表 5。结果表明二乙胺乙氧基(43) 和N-四氢吡咯乙氧基的活性显著强于酚羟基化合物28。而相应于42~46的不含3′, 5′-二碘取代的化合物活性只有10~50 (结构与数据省略), 与酚羟基化合物28相近, 提示3′, 5′-二碘代对提高活性确实重要。
5.2 含有碱性侧链化合物的2-位烷基再优化
表 5所列的化合物都是2-乙基取代物, 在含有碱性侧链的新系列中, 仍需探索2-位的最佳取代基, 为此, 以43 (二乙胺基) 为基准物, 新一轮合成的2-烷基化合物列于表 6。SAR提示, C1~C4烷基的活性都很强, 正戊基(51) 的活性减弱, 而新戊基(52) 和新己基(53) 等末端支化的烷基化合物活性仍很强(Deltour G, Binon F, Tondeur R, et al. Resherches dans la série des benzofurannes VI. Activité coronarodiatatrice de derives et aminoalcoxylés du benzoyl-3 benzofuranne. Arch Int Parmacodyn, 1962, CXXXIX: 247-254)。
5.3 候选物的确定和胺碘酮的上市
综合化合物的活性、安全性和物理化学性质(分子尺寸、溶解性和分配性等), 选择了化合物50为进一步研发的候选化合物, 定名为胺碘酮(amiodarone)。胺碘酮含有两个碘原子, 相对分子质量645.31, 口服生物利用度22%~50%, 半衰期很长(58 d), 代谢途径主要从胆汁排泄经粪便排出。经Ⅲ期临床研究于1962年批准上市, 当时的适应症治疗因心脏病引起的胸痛。胺碘酮分子中含有碘元素, 这在药物中是罕见的(除甲状腺素及其类似物外), 临床应用呈现较多的不良反应, 例如引起肺纤维化和甲状腺的异常(胺碘酮与甲状腺素的分子结构有相似处), 因为药效/安全性造成的高风险, 于1967年被停止使用。
5.4 临床发现治疗心律失常
然而胺碘酮的命运一波三折, 事情并没有结束。牛津大学的Singh在从事博士论文研究中发现胺碘酮有抗心律失常的药理作用(Singh BN, Vaughan WEM. The effect of amiodarone, a new anti-anginal drug, on cardiac muscle. Br J Pharmacol, 1970, 39: 657-667), 为临床应用提供了基础性依据。循此, 阿根廷医生Rosenbaum率先用胺碘酮治疗室上性和心室心律失常患者, 呈现显著疗效, 从而欧洲普遍用于心律失常, 美国医生也于1970年代末开始应用胺碘酮治疗心律失常, 但FDA迟迟不予批准, 是由于最初报道肺部有严重的不良反应, 但迫于欧洲和患者的压力, FDA于1985年批准胺碘酮在美国应用, 治疗室性心动过速(VT) 和心室纤颤(VF) 以及各种心动过速、动脉纤颤、阵发性室上性心动过速等。
5.5 胺碘酮的作用机制
后续的研究表明, 胺碘酮的药理作用及其机制是对多种心肌细胞的钾通道(Ikr、Iks、Ik1等) 有抑制作用, 显著延长动作电位时程(APD) 和时间相关电位(ERP)。还抑制钠和钙通道, 降低窦房结和浦氏纤维的传导性和自律性。并且还竞争性地阻断α和β受体, 扩张冠状动脉, 增加冠脉血流量和减少心肌的耗氧量等。
半个世纪前Labaz公司研发的胺碘酮是用豚鼠离体心脏评价化合物活性, 临床实践却意外地呈现出对心肌细胞离子通道有广泛的抑制作用, 实为幸运的发明与发现, 即使有明显的不良反应, 至今仍是重要的心律失常治疗药, 毁誉交加地持续了数十年。
5.6 由胺碘酮演化出的药物
Sanofi-Aventis研发的抗心律失常药决奈达隆(54, dronedarone) 于2009年上市, 治疗心房扑动和心房纤颤等心脏病, 调整心律到正常状态。决奈达隆的结构骨架和药效团分布与胺碘酮相同, 但去除了碘原子, 代之以二正丁基替换二乙基, 弥补去碘后疏水性的损失, 降低了不良反应。在苯并呋喃环的5-位引入甲磺酰氨基, 是为了提高分子的极性, 降低药物向脂肪组织的分布, 以减少神经毒的不良反应(Dale KM, White CM. Dronedarone: an amiodarone analog for the treatment of artial fibrillation and artial flutter. Ann Pharmacother, 2007, 41: 599-605)。
6 后记
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以靶标为核心的小分子药物创制, 概念验证是成功的关键环节。半个世纪前的药物研发模式则多以生理或形态表型为模型, 模拟患者的病理状态评价活性, 作用靶标和机制的阐明大多滞后。胺碘酮的研发彰显了民间应用—天然产物结构改造—表型评价—构效关系—临床应用—机制研究—发现新适应症的路径, 并由这个“老药”演化出新的有效药物。成功的药物都有各自的合理性和不可复制性, 在研发理念的指引下, 条条道路通罗马。
2022年第57卷第9期
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  • 首发时间：2025-12-24
  • 出版时间：2022-09-12
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    中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050
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species		 占总种数比例
Percentage of
total species (%)		 属
Genus		 种数
Number of
species		 占总种数比例
Percentage of total
species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae 2 11 5.26 鹅膏菌属 Amanita 10 4.78
小菇科 Mycenaceae 2 12 5.74 丝盖伞属 Inocybe 5 2.39
多孔菌科 Polyporaceae 8 14 6.70 蜡蘑属 Laccaria 5 2.39
红菇科 Russulaceae 3 23 11.00 小皮伞属 Marasmius 6 2.87
小菇属 Mycena 11 5.26
光柄菇属 Pluteus 5 2.39
红菇属 Russula 17 8.13
栓菌属 Trametes 5 2.39
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