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Article(id=1210147949926028187, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1210147945840776034, articleNumber=null, orderNo=null, doi=10.16438/j.0513-4870.2018-0888, pmid=null, cstr=null, oa=null, hot=null, price=null, onlineType=0, articleFormat=0, articleType=null, articleTypeStr=research-article, receivedDate=null, receivedDateStr=null, revisedDate=null, revisedDateStr=null, acceptedDate=null, acceptedDateStr=null, onlineDate=1766451354724, onlineDateStr=2025-12-23, pubDate=1657555200000, pubDateStr=2022-07-12, doiRegisterDate=null, doiRegisterDateStr=null, onlineIssueDate=1766451354724, onlineIssueDateStr=2025-12-23, onlineJustAcceptDate=null, onlineJustAcceptDateStr=null, onlineFirstDate=null, onlineFirstDateStr=null, sourceXml=null, magXml=null, createTime=1766451354724, creator=13701087609, updateTime=1766451354724, updator=13701087609, issue=Issue{id=1210147945840776034, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, year='2022', volume='57', issue='7', pageStart='1925', pageEnd='2244', issueExtLink='null', onlineDate='null', pubDate='null', beforeIssueId=null, nextIssueId=null, price=null, status=1, issueComplete=1, articleOrder=1, issueType=-1, specialIssue=null, createTime=1766451353750, creator=13701087609, updateTime=1766451495727, updator=13701087609, preIssue=null, nextIssue=null, ext={EN=IssueExt(id=1210148541385798149, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1210147945840776034, language=EN, specialIssueTitle=, coverIllustrator=null, specialIssueEditor=, specialIssueAbout=), CN=IssueExt(id=1210148541385798150, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1210147945840776034, language=CN, specialIssueTitle=, coverIllustrator=null, specialIssueEditor=, specialIssueAbout=)}, issueFiles=null}, startPage=2240, endPage=2244, ext={EN=ArticleExt(id=1210147950316098474, articleId=1210147949926028187, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, language=EN, title=null, columnId=null, journalTitle=Acta Pharmaceutica Sinica, columnName=null, runingTitle=null, highlight=null, articleAbstract=null, correspAuthors=null, authorNote=null, correspAuthorsNote=null, copyrightStatement=Copyright ©2022 Acta Pharmaceutica Sinica. 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Hydrogen bond interactions are illustrated as dotted lines; b: Arg36 closes the hydrophobic ligand-receptor interface by aligning with Trp31 and Glu68. A water molecule is coordinated by Glu27 and Arg34 , figureFileSmall=SyKaZFa7xXGnaJhnPiwRIw==, figureFileBig=OuMkAVkiZMyHHN8iQX8wzQ==, tableContent=null), ArticleFig(id=1210147952631353416, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1210147949926028187, language=EN, label=null, caption=null, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
No.DrugChemical compositionDosageLaunched year
2ExenatideNatural peptide with 39 amino acids from Heloderma suspectumTwice daily2005
3LiraglutideArg34GLP-1 (7-37)-Lys26-γ-Glu-C16 acidOnce daily2009
4AlbiglutideTwo Gly8GLP-1 fused to human albuminOnce weekly2014
5DulaglutideGly8Glu22Gly36-GLP-1 (7-37)-(Gly4Ser)3-Ala fused to Ala234, 235Pro228-IgG4-FcOnce weekly2014
), ArticleFig(id=1210147953851895894, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1210147949926028187, language=CN, label=Table 1, caption=

The composition and dosage of marketed GLP-1 receptor agonists

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
No.DrugChemical compositionDosageLaunched year
2ExenatideNatural peptide with 39 amino acids from Heloderma suspectumTwice daily2005
3LiraglutideArg34GLP-1 (7-37)-Lys26-γ-Glu-C16 acidOnce daily2009
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Compd.Xxx34RLIC50/nmol·L-1Ratio 2%/0%Potency EC50 /pmol·L-1
0% HSA2% HSA
1LysNoneNone0.160.100.516.2
6ArgNoneNone0.250.140.67.6
3ArgC16 monoacidγ-Glu*0.114.78438.5
7ArgC18 monoacidγ-Glu0.601.95311.7
8ArgC20 monoacidγ-Glu-2OEG**0.160.9763.7
9ArgC16 diacidNone0.8774.08570.9
10ArgC18 diacidNone2.83295104238
11ArgC18 diacidγ-Glu-2OEG0.381485273.8
), ArticleFig(id=1210147954078388328, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1210147949926028187, language=CN, label=Table 2, caption=

Structure, in vitro binding affinity and potency of typical compounds. HSA: Human serum albumin

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
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Compd.RLIC50/nmol·L-1Ratio 2%/0%Potency EC50 /pmol·L-1
0% HSA2% HSA
6--0.250.140.67.6
12NoneNone0.170.080.56.2
13C16 monoacidγ-Glu0.325.054219.2
14C16 monoacid2OEG*0.120.752.311.1
15C16 monoacidγ-Glu-OEG**0.163.402114.7
16C16 monoacidγ-Glu-2OEG0.193.78202.7
17C16 monoacidγ-Glu-3OEG***0.030.228.04.3
18C18 monoacidγ-Glu-2OEG0.041.99503.2
19C20 monoacidγ-Glu-2OEG0.180.884.94.8
20C12 diacidγ-Glu-2OEG5.164.750.942.6
21C14 diacidγ-Glu-2OEG2.658.873.315.7
22C16 diacid2OEG3.2512.83.9166
23C16 diacidγ-Glu-2OEG0.9420.5228.6
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SAR of derivatives of Aib8, Arg34-GLP-1(7-37) with C16-C20 acids and diacids attached to different linkers

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd.RLIC50/nmol·L-1Ratio 2%/0%Potency EC50 /pmol·L-1
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Compd.LIC50/nmol·L-1Ratio 2%/0%Potency EC50 /pmol·L-1
0% HSA2% HSA
24None1.8627.014269
25γ-Glu0.211125419.9
26γ-Glu-OEG0.1779.94774.8
27Dγ-Glu-2OEG0.1330.02307.1
28γ-Glu-2OEG0.383579406.2
29γ-Glu-3OEG0.716.178.627.7
30γ-Glu-dPEG8*5.3111.42.147.3
31(γ-Glu)2-2OEG0.2519.57727.8
32(γ-Glu)3-2OEG0.3615.24367.0
33Abu-(γ-Glu)2-2OEG1.7716.89.570.3
34Abu-2OEG**0.208.804421.2
35Abu-γ-Glu-OEG0.5820.73610.7
36Benzyl-βAla-2OEG***9.1951.75.65 990
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Compounds of Aib8, Arg34-GLP-1 (7-37) with C18-C20 diacids attached to different linkers

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
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Compd.Residue modificationLAcylation positionIC50/nmol·L-1Ratio 2%/0%Potency EC50 /pmol·L-1
0% HSA2% HSA
37Arg26 Arg34 Lys362OEGLys360.1114.51277.0
38Aib8 Lys27γ-Glu-2OEGLys270.065.39984.6
39Aib8 Lys16γ-Glu-2OEGLys160.5025.5519.9
40Aib8 Aib22 Aib35 Lys36OEGLys370.7719.325409
41Aib8 Lys22γ-Glu-2OEGLys220.0617.72802.7
42Aib8 Lys25γ-Glu-2OEGLys251.1341.63741.8
43Aib8 Ar26 Ar34 Lys36NoneLys360.5223.045159
44Aib8 Ar26 Ar34 Lys38NoneLys380.317.552487.3
45Aib8 Ar26 Ar34 Lys382OEGLys380.113.993613.2
46Aib8 Ar26 Ar34 Lys38γ-Glu-2OEGLys380.0930.13341.5
47Aib8 Ar34 Lys382OEGLys380.276.732567.5
48Gly8 Ar342OEGLys260.16.56426.0
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Compounds of GLP-1 (7-37) peptides attached with C18 diacids via γ-Glu and OEG containing linkers and to 16, 22, 25, 26, 27, 36, 37 and 38 positions of the peptides

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd.Residue modificationLAcylation positionIC50/nmol·L-1Ratio 2%/0%Potency EC50 /pmol·L-1
0% HSA2% HSA
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45Aib8 Ar26 Ar34 Lys382OEGLys380.113.993613.2
46Aib8 Ar26 Ar34 Lys38γ-Glu-2OEGLys380.0930.13341.5
47Aib8 Ar34 Lys382OEGLys380.276.732567.5
48Gly8 Ar342OEGLys260.16.56426.0
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Compd.i.v. administrations.c. administration
CL/L·h-1·kg-1Vd/L·kg-1t1/2/hTmax/hMRT/hF/%
Liraglutide0.003 80.067 412.4723.066
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Pharmacokinetic evaluation in Gőttingen mini-pigs following administration of semaglutide (28, 2 nmol·kg-1 i.v. or 2 nmol·kg-1 s.c.) and liraglutide (3, 0.5 nmol·kg-1 i.v. or 1.0 nmol·kg-1 s.c.)

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Compd.i.v. administrations.c. administration
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长效降血糖药物塞马鲁肽的研制
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郭宗儒
药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2022,57(7): 2240-2244
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药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2022, 57(7): 2240-2244
长效降血糖药物塞马鲁肽的研制
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郭宗儒
作者信息
  • 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050
Affiliations
出版时间: 2022-07-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0888
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郭宗儒. 长效降血糖药物塞马鲁肽的研制. 药学学报, 2022 , 57 (7) : 2240 -2244 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0888
. Acta Pharmaceutica Sinica, 2022 , 57 (7) : 2240 -2244 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0888
正文
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新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。
本刊曾刊登了诺和诺德研发的降血糖药物利拉鲁肽的研发路径, 作为胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R) 激动剂, 是对天然配体变换个别氨基酸并连接亲脂性脂肪链的改构物, 将配体的2 min的半衰期延长到12 h, 提高了活性和代谢稳定性, 每日用药一次。研发者在深入解析和应用构效关系的基础上, 进一步优化肽链、引入乙二醇连接基和优化脂肪二酸链, 研发出后续药物塞马鲁肽, 成为每周用药一次的长效药物, 可注射用也可口服, 同时具有减肥效用, 跟随性的塞马鲁肽超越了首创药利拉鲁肽。(编者按)
1 研发背景
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治疗2型糖尿病的药物可针对不同的环节和靶标, 其中包括胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like-peptide-1, GLP-1) 受体激动剂。天然配体GLP-1 (7-37) (1) 是内源性肽, 具有控制血糖、改善β细胞功能、降低体重和心收缩压等功能。然而GLP-1在体内容易被代谢, 在血液中迅速被二肽基肽酶(DPP-4) 水解失活, 水解的特异性位点是Ala7-Glu8肽键。
诺和诺德研发GLP-1受体激动剂, 已有一些同类药物上市, 表 1列出了药物名称和结构特征以及用药特点。艾塞那肽(2, exenatide) 是礼来上市的第一个GLP-1受体激动剂, 为毒蜥外泌肽去掉前8个氨基酸而成的活性形式His9-Ser47-NH2, 皮下注射, 半衰期为2.4 h, 虽然长于GLP-1, 但每日需给药两次。
利拉鲁肽(3, liraglutide) 是诺和诺德2009年研发的肽类药物, 半衰期t1/2 11~15 h, 患者用特制注射器可自行每日皮下注射一次, 控制血糖于正常水平。其结构特征是将GLP-1的Lys34变换为Arg34, 并在Lys26共价连接出一个γ-Glu, 经棕榈酸酰化而成。长链的亲脂性有利于同白蛋白发生疏水性结合, 提高了药物的稳定性。
GSK研发的阿必鲁肽(4, albiglutide) 和礼来研发的杜拉鲁肽(5, dulaglutide) 是用基因工程方法分别与人白蛋白或IgG4重链Fc的融合蛋白, 显著提高了产品的稳定性, 半衰期7~8天, 达到每周给药一次。4和5是生物药。
诺和诺德在研发利拉鲁肽中, 对GLP-1各氨基酸残基的作用和亲脂长链的特征积累了丰富经验, 拟研发长效GLP-1受体激动剂, 途径是通过变化氨基酸残基和亲脂链的组成, 达到提高药效和稳定性、每周给药一次的目标。
2 活性评价
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2.1 体外结合实验
用表达人GLP-1受体基因的幼仓鼠细胞(BHK cells) 膜为评价模型, 以不同浓度的受试物置换125I-GLP-1配体的能力, 计算化合物与受体的结合强度。由于不同亲脂链与白蛋白的结合能力不同, 对GLP-1的保护作用差异, 每个受试物的活性是在有2%白蛋白和没有白蛋白的条件下测定IC50, 以表征亲脂链对目标物稳定性的影响。
2.2 体外功能实验
用表达人GLP-1受体和CRE荧光酶基因的幼仓鼠细胞模型, 评价化合物对离体细胞的功能性活性, 与不同浓度受试物温孵, 经处理后用TopCount NXT仪测定荧光读数, 经非线性回归计算化合物的EC50。
3 结构设计
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3.1 亲脂性链长对结合与功能的影响
研发长效激动剂目标是改善药代动力学性质, 但不降低活性强度。基于研发利拉鲁肽获得的构效关系和经验性规律, 将Lys34变换为Arg34, 并在Lys26的ζ氨基经Glu酰化, 后者连接出亲脂性脂肪酸链, 合成的代表性化合物列于表 2。
表 2的构效关系表明, 化合物6是GLP-1 (7-37) (1) 的Lys34被Arg34替换, 对受体的结合性能没有影响, 但激动功能提高1倍, 因而以后的优化都制备Arg34多肽。利拉鲁肽(3) 是在化合物6的Lys26经γ-Glu与棕榈酰基(C16酰基) 连接的分子, 白蛋白显著影响了6与受体的结合, 在有或没有白蛋白的存在下IC50比值为43, 系因亲脂性长链提高了利拉鲁肽与白蛋白的结合, 6的游离态分子减少的缘故, 但其功能与3相当, 是提高了稳定性的缘故。然而C18酰基(7) 的功能减弱, 不过长链的C20酰基若偶联亲水性的两个乙二醇(2OEG) 片段(8), 功能活性又显著提高, 提示亲脂链的长度和结构特征都对功能有影响。
3.2 Aib8、Arg34-GLP-1 (7-37) 脂肪链的变换
鉴于GLP-1 (7-37) 被DPP-4水解的位点是His7-Ala8肽键, 为避免被水解, 将化合物6的Ala8变换成非天然的氨基异丁酸(Aib8, 12), 其结合性和功能保持不变。从而以12为母核[Aib8, Arg34-GLP-1 (7-37)], 连接不同的脂质链, 考察侧链对活性的影响, 如表 3所示。
分析构效关系如下: ①化合物6的Ala8被氨基异丁酸替换为Aib8成12, 对受体结合作用未变, 激动功能略有提升。连接亲脂链的化合物13, 功能提高2倍多, 但仍略逊于利拉鲁肽(3)。②亲脂片段与激动剂之间的连接基(L) 对结合力和功能有显著影响。例如化合物17与只用γ-Glu连接的13相比, 功能提高了4.5倍, 存在2%白蛋白对结合力的影响降低了23倍, 提示增加了稳定性。在白蛋白存在下, 随着连接基的增长, 化合物与受体的结合力为17 > 16 = 15 > 13。③增长亲脂链对受体的结合作用有显著提升(无论白蛋白是否存在), 例如化合物18强于16, 但功能活性变化不大, 如化合物16、18和19的功能活性相近, 都高于利拉鲁肽(3), 提示连接基的延长是有益的。
化合物20~23的亲脂链末端含有羧基(由diacid合成), 目的是引入负电荷提高与白蛋白的碱性基团结合, 但末端羧基对结合性与功能没有改善, 反而降低。化合物23的功能比16弱2倍。
3.3 二酸类和连接基的优化
以Aib8、Arg34-GLP-1 (7-37) 为核心骨架, 在Lys26处经不同的连接基连接C18二酸的亲脂链, 合成的化合物列于表 4。功能实验表明, 不同的连接基对活性的影响差异很大, 例如较简单的连接基γ-Glu、γ-Glu-OEG或γ-Glu-2OEG的活性EC50为5~10 pmol·L-1 (25~28), 而连接基benzyl-β-Ala-2OEG (30) 的活性减弱到5 990 pmol·L-1。连接基也影响对受体的结合能力, 在没有白蛋白存在时IC50从0.1 nmol·L-1到9 nmol·L-1, 相差70倍, 而加入2%白蛋白的结合活性差距加大, 比例的波动范围由2倍(30) 到940倍(28), 提示不同的连接基对白蛋白的结合力是不同的, 提供了优化稳定性的方向。
3.4 不同连接基和脂肪二酸连接于肽的不同位置对活性的影响
优化至此, 获得了数个良好活性的化合物, 其中尤以化合物28的活性和稳定性突出, 不仅对细胞的功能活性和与受体的结合能力强, 而且与白蛋白的结合作用也强(有或无白蛋白的结合作用相差近千倍, 预示28的稳定性高)。然而这并没有证明C18二酸连接于Lys26为最佳的位置, 为此, 在GLP-1 (7-37) 肽链的不同位置用Lys替换氨基酸残基, 经不同的连接基连接C18二酸, 合成的化合物列于表 5。
结果表明, 功能活性低于10 pmol·L-1的化合物有37~39、41和46, 而且与受体结合的活性低于0.5 nmol·L-1, 然而这些化合物与白蛋白的结合作用不强, 比值超过100的化合物只有3个, 提示变化亲脂链的结合位置没有显示优势。
4 体内药代动力学和药效学评价
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4.1 亲脂链对大鼠血浆暴露量的影响
研发利拉鲁肽已证实化合物体外与受体的结合能力, 当加入白蛋白降低的越多(比值高), 体内血浆半衰期越长(Madsen K, Knudsen LB, Agersoe H, et al. Structure-activity and protraction relationship of long-acting glucagon-like peptide-1 derivative: importance of fatty acid length, polarity, and bulkness. J Med Chem, 2007, 50: 6126-6132)。为了证明在这个系列中也有这种相关性, 评价了化合物20(C12 diacid, γ-Glu-2OEG)、21(C14 diacid, γ-Glu-2OEG)、23(C16 diacid, γ-Glu-2OEG)、28(C18 diacid, γ-Glu-2OEG) 和49 (C20 diacid, γ-Glu-2OEG) 的大鼠血浆半衰期。化合物静脉注射测定48 h的血药浓度, 结果表明, 随着碳链的增长, 曲线下面积增大, 尤其是28(C18) 和49(C20) 的血浆暴露量显著高于C12~C16, 不过化合物49的体外比值85, 显著低于28(940)。
4.2 Aib8对大鼠血浆暴露量的影响
配体GLP-1 (7-37) 对DPP-4的不稳定性是由于Ala8-Glu9是酶剪切的位点, 为了考察肽中残基Aib8-Glu9对体内稳定性的影响, 大鼠静脉注射利拉鲁肽(3, Ala8-Glu9, γ-Glu, C16)、11 (Ala8-Glu9, C18 diacid, γ-Glu-2OEG) 和28(Aib8-Glu9, C18 diacid, γ-Glu-2OEG) 测定在48 h的血浆暴露量, 结果表明, 28显著大于3和11, 3和11的曲线下面积相同, 说明Aib8置换Ala8残基提高了肽对DPP-4酶的稳定性。
基于化合物28的体内外活性和代谢稳定性, 确定为候选物, 定名塞马鲁肽(semaglutide) (Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide‑1 (GLP-1) analogue semaglutide. J Med Chem, 2015, 58: 7370-7380)。
4.3 对微型猪的体内药代动力学评价
为了评价28是否为长效作用的GLP-1受体激动剂, 与每日一次用药利拉鲁肽作比较, 用微型猪作动物模型, 给药途径是静脉和皮下注射, 表 6列出了这两种给药途径的药代动力学数据。
结果提示, 静脉注射利拉鲁肽的分布容积(Vd) 0.067 L·kg-1 (67 mL·kg-1), 非常接近于微型猪的血液体积65 mL·kg-1, 并且提示利拉鲁肽药物浓度迅速在血液与外周组织达到平衡。利拉鲁肽的清除率(CL) 为0.003 8 L·h-1·kg-1 (0.063 mL·min-1·kg-1), 半衰期(t1/2) 12.4 h。而塞马鲁肽的Vd为102 L·kg-1 (0.102 mL·kg-1), 比利拉鲁肽高1.5倍, 说明游离的塞马鲁肽在血液中有较低的浓度, 是因为与白蛋白结合较多的缘故, 塞马鲁肽的清除率(CL) 为0.001 6 L·h-1·kg-1 (0.027 mL·min-1·kg-1), 比利拉鲁肽低2倍, 半衰期(t1/2) 长3倍。皮下注射的平均存留时间(MRT) 塞马鲁肽是利拉鲁肽的3倍, 生物利用度(F) 高达94%。这些数据预示塞马鲁肽的长效性显著强于利拉鲁肽。
4.4 对db/db小鼠的降血糖作用
db/db小鼠是2型糖尿病动物模型, 具有高血糖、高胰岛素血症和肥胖的生理生化特征。对一些高活性的化合物评价降血糖作用, 表明塞马鲁肽是最强的一个, 其降糖水平和持续时间显著强于利拉鲁肽(数据从略)。
基于上述体内外药效和药代性质, 塞马鲁肽(28) 进入临床研究, 经三期试验, 证明是注射或口服治疗2型糖尿病的长效药物, 每周用药一次, 为治疗糖尿病和减肥药物, 于2017年FDA批准上市。
5 塞马鲁肽母核与GLP-1受体结合的晶体结构
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塞马鲁肽分子与GLP-1受体的胞外域的复合物晶体结构难以达到衍射分析的要求, 因而制备了未经酰化的肽母核与受体胞外域的单晶。X射线衍射分析(1.8 Å) 提示, 其结合方式与天然配体GLP-1 (7-37) OH的模式完全相同, 这是因为氨基酸序列高度一致的缘故(Underwood CR, Garibay P, Knudsen LB, et al. Crystal structure of glucagon-like peptide-1 in complex with the extracellular domain of the glucagon-like peptide-1 receptor. J Biol Chem, 2010, 285: 723-730)。Lys26虽与受体的Glu128结合, 但该结合位点对活性贡献不大。以前的实验结果表明将Lys26变换成其他氨基酸残基对受体结合的影响不大, 提示将其酰化并连接出亲脂链对于受体结合没有明显影响, 这也是用没有亲脂链的肽母核制备单晶的依据。图 1是塞马鲁胺母核与GLP-1受体的胞外域复合物晶体部分结构图, 结合特征如下: ① GLP-1 (7-37) 的Lys34没有参与同受体的结合, 以柔性构象方式存在; 而变换成塞马鲁肽的Arg34采取了朝向Glu27的构象, 是经过水分子介导相互结合, 形成稳固的构象。②塞马鲁肽的Gly35和Arg36分别与本身骨架上的Leu32和Trp31的羰基形成氢键(图 1a)。③ Arg36的侧链取向于受体的Glu68和塞马鲁肽的Trp31之间的裂隙处, 在疏水相互作用中形成一个顶盖(图 1b)。
2022年第57卷第7期
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doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0888
  • 首发时间：2025-12-23
  • 出版时间：2022-07-12
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    中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050
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Genus		 种数
Number of
species		 占总种数比例
Percentage of total
species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae 2 11 5.26 鹅膏菌属 Amanita 10 4.78
小菇科 Mycenaceae 2 12 5.74 丝盖伞属 Inocybe 5 2.39
多孔菌科 Polyporaceae 8 14 6.70 蜡蘑属 Laccaria 5 2.39
红菇科 Russulaceae 3 23 11.00 小皮伞属 Marasmius 6 2.87
小菇属 Mycena 11 5.26
光柄菇属 Pluteus 5 2.39
红菇属 Russula 17 8.13
栓菌属 Trametes 5 2.39
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