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Article(id=1208402462508171822, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1208402455038112170, articleNumber=null, orderNo=null, doi=10.16438/j.0513-4870.2017-0425, pmid=null, cstr=null, oa=null, hot=null, price=null, onlineType=0, articleFormat=0, articleType=null, articleTypeStr=research-article, receivedDate=null, receivedDateStr=null, revisedDate=null, revisedDateStr=null, acceptedDate=null, acceptedDateStr=null, onlineDate=1766035198094, onlineDateStr=2025-12-18, pubDate=1610380800000, pubDateStr=2021-01-12, doiRegisterDate=null, doiRegisterDateStr=null, onlineIssueDate=1766035198094, onlineIssueDateStr=2025-12-18, onlineJustAcceptDate=null, onlineJustAcceptDateStr=null, onlineFirstDate=null, onlineFirstDateStr=null, sourceXml=null, magXml=null, createTime=1766035198094, creator=13701087609, updateTime=1766035198094, updator=13701087609, issue=Issue{id=1208402455038112170, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, year='2021', volume='56', issue='1', pageStart='1', pageEnd='370', issueExtLink='null', onlineDate='null', pubDate='null', beforeIssueId=null, nextIssueId=null, price=null, status=1, issueComplete=1, articleOrder=1, issueType=-1, specialIssue=null, createTime=1766035196313, creator=13701087609, updateTime=1766137278516, updator=13701087609, preIssue=null, nextIssue=null, ext={EN=IssueExt(id=1208830618876637998, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1208402455038112170, language=EN, specialIssueTitle=, coverIllustrator=null, specialIssueEditor=, specialIssueAbout=), CN=IssueExt(id=1208830618876637999, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1208402455038112170, language=CN, specialIssueTitle=, coverIllustrator=null, specialIssueEditor=, specialIssueAbout=)}, issueFiles=null}, startPage=336, endPage=340, ext={EN=ArticleExt(id=1208402462998905421, articleId=1208402462508171822, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, language=EN, title=null, columnId=null, journalTitle=Acta Pharmaceutica Sinica, columnName=null, runingTitle=null, highlight=null, articleAbstract=null, correspAuthors=null, authorNote=null, correspAuthorsNote=null, copyrightStatement=Copyright ©2021 Acta Pharmaceutica Sinica. 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Compd. R Inhibit enzyme activity (IC50/nmol·L-1) Inhibit cell viability (IC50/nmol·L-1)
ALK IGF1R InsR Karpas299(ALK+) U937(ALK-)
4 SO2CH (CH3)2 0.31 1.9 9.9 20 4 838
5 OCH3 0.96 22.1 55.2 278 2 908
6 COCH3 0.79 0.47 0.88 251 1 423
7 CONH2 0.68 0.11 14.1 613 2 368
8 SO2CH3 0.33 0.40 4.7 405 4 813
9 PO (CH3) 1.06 139 726 738 13 193
10 - 2.1 - - 349 20 824
1 Crizotinib 0.64 143 201 365 2 286
), ArticleFig(id=1208478656599540407, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1208402462508171822, language=CN, label=Table 1, caption=

Activity of compounds synthesed in the first round

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R Inhibit enzyme activity (IC50/nmol·L-1) Inhibit cell viability (IC50/nmol·L-1)
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Activity of compounds that change the substituents on the benzene ring attached to C2

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
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Compd. R1 R2 R3 R4 Inhibit enzyme activity (IC50/nmol·L-1) Inhibit cell viability (IC50/nmol·L-1)
ALK IGF1R InsR Karpas299(ALK+) U937(ALK-)
27 Cl CH3 H CH3 0.37 24.9 196 29 3 194
32 Cyclopropyl CH3 H CH3 3.23 434 367 278 10 630
33 OCH3 CH3 H CH3 1.19 117 1 684 429 13 863
34 F CH3 H CH3 0.39 143 1 683 147 24 166
35 CH3 CH3 H CH3 0.42 128 483 46.9 5 307
36 COCH3 CH3 H CH3 291 - - - -
37 Cl Et H CH3 0.12 45.1 314 169 3 465
38 Cl CH3 F CH3 1.03 59.5 1 179 162 1 231
39 Cl CH3 CH3 CH3 0.86 27 171 16 1 282
40 Cl CH3 H Et 0.75 103 253 58.9 22 398
41 Cl CH3 H i-Pr 0.68 203 700 54.6 21 457
1 Crizotinib 0.64 143 201 365 2 286
), ArticleFig(id=1208478657199325940, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1208402462508171822, language=CN, label=Table 3, caption=

Activity of the compounds of different substituents on pyrimidine ring C5, and benzene ring C2 and C4

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2 R3 R4 Inhibit enzyme activity (IC50/nmol·L-1) Inhibit cell viability (IC50/nmol·L-1)
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Compd. R ALK IGF1R InsR Karpas299(ALK+)
27 PO (CH3)2 0.37 24.9 196 29
42 H 9.9 51.6 81.7 Not test
43 I 1.36 6.2 13.7 705
44 CN 1.86 51.6 128 Not test
45 CH3 1.88 8.7 26 851
46 CONH2 0.8 1.4 3.4 Not test
47 CON (CH3)2 4.77 6.17 6.05 Not test
48 SO2N (CH3)2 0.75 1.93 8.4 Not test
49 COCH3 1.59 1.33 2.16 Not test
50 CH3CHOH 0.99 36.1 43.2 Not test
51 SO2CH3 0.59 0.76 5.1 Not test
52 SO2CH (CH3)2 0.15 0.35 1.9 Not test
1 Crizotinib 0.64 143 201 365
), ArticleFig(id=1208478657576813330, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1208402462508171822, language=CN, label=Table 4, caption=

Activity of the compounds (change the dimethylphosphine oxide to other substituent) (IC50/nmol·L-1)

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R ALK IGF1R InsR Karpas299(ALK+)
27 PO (CH3)2 0.37 24.9 196 29
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43 I 1.36 6.2 13.7 705
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45 CH3 1.88 8.7 26 851
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47 CON (CH3)2 4.77 6.17 6.05 Not test
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50 CH3CHOH 0.99 36.1 43.2 Not test
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Compd. Percentage of ALK phosphorylation/%
10 h 16 h 24 h
13 23 125 160
15 2 14 94
17 41 25 168
23 13 60 104
24 2 39 51
26 15 52 50
27 1 7 39
31 1 69 118
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Percentage of ALK phosphorylation at different time of compounds (25 mg·kg-1, intragastric administration)

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Compd. Percentage of ALK phosphorylation/%
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精准研制的非小细胞肺癌治疗药布加替尼
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郭宗儒
药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2021,56(1): 336-340
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精准研制的非小细胞肺癌治疗药布加替尼
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郭宗儒
作者信息
  • 中国医学科学院, 北京协和医学院药物研究所, 北京 100050
Affiliations
出版时间: 2021-01-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2017-0425
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郭宗儒. 精准研制的非小细胞肺癌治疗药布加替尼. 药学学报, 2021 , 56 (1) : 336 -340 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2017-0425
. Acta Pharmaceutica Sinica, 2021 , 56 (1) : 336 -340 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2017-0425
正文
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新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。
精准医学需要有准确的诊断, 使用精确设计研发的药物。布加替尼的研制体现了精准的要求, 不仅针对ALK阳性的非小细胞肺癌, 而且是对克唑替尼治疗后耐药的患者。虽然在临床前的研究中没有直接针对克唑替尼耐药的酶和细胞, 但从先导物的设计和评价开始, 就重视酶和细胞水平的选择性作用。在化学上, 含有机膦基团是布加替尼的结构特色, 加之其他基团的精细优化, 成就了临床研究的既定目标。由于显著疗效, FDA曾确定布加替尼为突破性资格药物、孤儿药资格, 并在2017年4月28日, 加速批准了布加替尼在美国上市。(编者按)
1 背景与靶标
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间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK) 属于胰岛素受体家族的酪氨酸激酶, 2007年发现在肺癌患者中由于染色体倒位, 形成棘皮动物微管相关类蛋白4 (EML4) 基因和ALK基因的重排(EML4-ALK), 促使肺癌发生和发展。EML4-ALK基因重排(又称ALK阳性, ALK+) 的肺癌是新近发现的一种分子亚型, 主要发生在非小细胞肺癌, 约占肺癌3%~5%。第一个上市治疗ALK+的非小细胞肺癌靶向药物是克唑替尼(1, crizotinib), 患者对克唑替尼的应答率约70%, 无进展生存8~11个月。用药后由于ALK发生变异, 而产生耐药性。第二代靶向药物是针对I1171N/T/S变异的埃雷替尼(2, alectinib)、针对F1174C/V和G1202R变异的色瑞替尼(3, ceritinib)。第三代药物的研究目标是对各种变异的ALK+非小细胞肺癌都有效的药物。
2 含氧化二甲膦片段的先导物
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严格意义上讲, 研发第三代药物不属于首创性, 但也不会是跟随性的模仿, 因为要对耐药的靶标有效, 结构上一定有特色, 何况作用于ALK激酶的已上市的、处于临床和正在临床前的抑制剂有多种结构骨架, 不能侵犯知识产权。
ARIAD公司一开始探索了多种结构, 其中一个是以多见的2-苯胺基嘧啶为母核, 在苯环的2'位连接甲氧基, 目的是使甲氧基结合于ALK酶的铰链附近的小疏水腔, 以避免对其他激酶的结合(减少分子的杂泛性)。最重要的是在4位引入氧化二甲基膦片段(DMPO), DMPO是氢键接受体, 结构新颖, ARIAD公司曾研究Src激酶抑制剂, 有过引入DMPO基团提高活性70倍的经验(Dalgarno D, Stehle T, Narula S, et al. Structural basis of Src tyrosine kinase inhibition with a new class of potent and selective trisubstituted purine-based compounds. Chem Biol Drug Des, 2006, 67: 46-57)。嘧啶4位连接取代的苯胺片段, 作为优化的位点, 所以设计的先导物是含有DMPO的2, 4-二苯胺基嘧啶结构骨架。
在评价化合物对ALK的抑制活性(IC50) 的同时测定对胰岛素样生长因子受体(IGF1R) 和胰岛素受体激酶(InsR) 的抑制作用(IC50), 因为IGF1R和InsR与ALK的蛋白序列同源性较高, 为避免影响血糖的杂泛性, 评价化合物的脱靶作用, 显示ALK的选择性。在细胞水平上评价化合物对ALK+的Karpas299细胞和对ALK-的U937细胞的抑制作用(IC50), 二者的活性差异显示化合物的选择性。首轮合成的化合物列于表 1。
表 1的构效关系如下: ① C2连接的苯胺基的4'-DMPO对活性为正贡献, 因为化合物10与4的区别在于10没有4'-DMPO基团, 活性降低7倍。② C4连接的苯胺基上的2'-取代(4~9) 保持了高活性, 这些基团都是氢键接受体。③化合物对ALK+细胞的活性显著高于ALK-细胞, 提示对ALK+有选择性作用。④化合物4的异丙磺酰基是借鉴色瑞替尼(3) 的片段, 对ALK-细胞活性很高(IC50 = 20 nmol·L-1), 但对IGF1R的抑制活性接近于ALK, 选择性差, 因而未作为优选的基团。⑤化合物9在4-苯胺环上也有DMPO, 虽然细胞水平的活性不高, 但对ALK的选择性显著强于其他化合物。为此固定4-苯胺基的2'-DMPO, 下一步变换C2-苯胺基环上的基团。
3 C2-苯胺基环上的变换
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C4连接的苯胺环的邻位固定为氧化二甲膦基, 考察在C2连接的苯胺环的对位引出碱性基团, 一是提高对ALK的活性, 特别是ALK+细胞活性, 另一考虑是该位置接近酶的边沿, 可以提高分子的溶解性。因而合成了含有不同碱性基团的集中库, 列于表 2中。
表 2化合物对酶和细胞活性的构效关系分析如下: ①所有的化合物对ALK酶显示强抑制活性, 变换环的结构对抑酶活性没有显著差异, 但对细胞活性有区别, 推测是由于细胞内ATP浓度较高, 温孵72 h显示出差异, 也可能是由于细胞为全长的ALK激酶, 而测定酶活性的是部分结构。②直接与苯环相连的哌嗪或哌啶化合物如15和19有较高细胞活性, 环末端被氧或碳原子置换或降低氮的碱性则活性降低, 例如14、16、17和18。③含氮的七元或五元环细胞活性低于六元环。④化合物30是移植克唑替尼的助溶基团(跟进性药物研究惯用方法), 但活性很差, 可能是芳环吡唑不利于细胞内的结合。⑤化合物15、23、24、27和31对ALK+细胞有较高活性和选择性(相对于野生型和胰岛素受体), 27的选择性尤为突出。
4 嘧啶环C5、C2与C4苯环上取代基的变换
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以化合物27为中心, 对C5和C2与C4的取代基作微调变换, 优化对细胞的活性和选择性, 以求精准化设计, 合成的化合物列于表 3。
变换各个位置的基团与活性变化的关系如下: ①嘧啶环的C5连接的氯原子被其他基团或原子取代(32~35) 都使细胞活性降低, 尤其是乙酰基置换(36) 活性殆尽, 所以C5为氯原子是最佳基团。② C4连接的苯胺环上的2''-氧化二甲膦基换成二乙基, 化合物37对细胞的抑制降低5倍, 提示结合腔的体积不能容纳较大的二乙基氧膦。③ C2连接的苯胺环上2'甲氧基换成乙氧基(40) 或异丙氧基(41) 虽然降低了对胰岛素受体的作用, 但对ALK和细胞的抑制降低了50%, 置换得不偿失。④ 4'位被F取代(38) 显著降低细胞活性, 而甲基取代(39) 的细胞活性略升, 但酶活性略降。
综上, 化合物27仍是优良的化合物。为了证明氧化二甲膦是该项目的特色结构, 进而换成其他氢键接受体以确定DMPO的必要性。表 4列出了变换C4苯胺环上2''的基团的化合物及其活性。
分析表中的构效关系如下: ①氰基(44) 和羟乙基(50) 化合物对胰岛素受体的作用虽然较弱, 但抑制ALK的活性也降低了3~5倍。②乙酰基、磺酰胺基和磺酰基等氢键接受体, 对ALK和胰岛素受体选择性较低, 与基团的尺寸大小无关, 说明二甲基膦氧基团对于活性和选择性是不可替换的。化合物52再一次借鉴色瑞替尼的成功基团, 依然没有成功。
5 确定候选化合物和布加替尼上市
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在上述诸轮优化的过程中, 对活性和选择性较强的化合物, 进行了大鼠和小鼠的药代动力学评价, 在第3节优化C2连接的苯环4'位的碱性基团出现了不少高活性化合物, 但选择27作为里程碑式化合物作精准性优化, 是因为N-甲基哌嗪基哌啶片段的药代性质优于其他环系, 例如四氢吡咯哌啶、羟乙基哌嗪等化合物的清除率很高(数据从略), 较低的生物利用度预示着难以成药的风险。
用Karpas-299小鼠模型评价高活性化合物的药代(PK) 和药效(PD) 性质, 小鼠灌胃25 mg·kg-1, 在10、16和24 h测定细胞中ALK被磷酸化的百分率(与空白对照比, 越低越好)。表 5列出的数据表明, 化合物15和27呈现稳定的抑制磷酸化性质, 尤其是27在灌胃16和24 h只有7%和39%被磷酸化, 提示持续性抑制作用, 这个PK/PD实验预示体内有较好的抗肿瘤效果。
进而评价化合物15、17、24和27对Karpas-299小鼠的抗肿瘤活性, 同等剂量下27显著优于其他化合物(数据从略), 从而作为候选化合物, 定名为布加替尼(brigatinib), 经临床前和临床研究, 表明对克唑替尼治疗后病情进展的, 或对克唑替尼不能耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌是有效的药物。由于疗效显著, 美国FDA加速批准, 于2017年4月28日批准上市(Huang WS, Liu SY, Zou D, et al. Discovery of brigatinib (AP26113), a phosphine oxide-containing, potent, orally active inhibitor of anaplastic lymphoma kinase. J Med Chem, 2016, 59: 4948-4964)。
6 布加替尼与ALK的结合模式
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X射线分析布加替尼与ALK复合物晶体结构表明(PDB 5J7H), 布加替尼分子呈U形构象定位于ATP结合位点, 嘧啶环位于腺苷结合处, 甲氧基邻近于铰链, 与L1198相互作用, 氯原子与门户残基L1196结合, 带有二甲膦氧的苯胺环处于DFG部位, P=O与苯胺的NH发生分子内氢键结合, 稳定了U形药效构象。甲基哌嗪处于无结合的自由状态, 发挥助溶作用(图 1)。
2021年第56卷第1期
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doi: 10.16438/j.0513-4870.2017-0425
  • 首发时间：2025-12-18
  • 出版时间：2021-01-12
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    中国医学科学院, 北京协和医学院药物研究所, 北京 100050
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2种不同金属材料的力学参数
科
Family		 属数
Number of
genus		 种数
Number of
species		 占总种数比例
Percentage of
total species (%)		 属
Genus		 种数
Number of
species		 占总种数比例
Percentage of total
species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae 2 11 5.26 鹅膏菌属 Amanita 10 4.78
小菇科 Mycenaceae 2 12 5.74 丝盖伞属 Inocybe 5 2.39
多孔菌科 Polyporaceae 8 14 6.70 蜡蘑属 Laccaria 5 2.39
红菇科 Russulaceae 3 23 11.00 小皮伞属 Marasmius 6 2.87
小菇属 Mycena 11 5.26
光柄菇属 Pluteus 5 2.39
红菇属 Russula 17 8.13
栓菌属 Trametes 5 2.39
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