药学学报

No.	1
2	-	145.6
3	-	182.4
4	7.16 d (8.4)	113.9
5	7.08 d (8.4)	111.8
6	-	151.9
7	-	130.4
8	-	154.2
9	-	117.2
10	6.69 s	113.0
1′	-	123.3
2′	7.46 d (1.8)	118.4
3′	-	145.5
4′	-	148.4
5′	6.85 d (8.4)	116.0
6′	7.35 dd (8.4, 1.8)	124.9
1″	5.24 d (7.8)	100.5
2″	3.62 m	71.0
3″	5.00 t (9.6)	73.7
4″	3.51 m	67.7
5″	3.93 m	76.5
6″	4.43 dd (12.0, 1.8)	62.9
	4.25 dd (12.0, 6.6)
1‴	-	125.0
2‴, 6‴	7.55 d (9.0)	130.4
3‴, 5‴	6.80 d (9.0)	115.8
4‴	-	160.0
7‴	7.56 d (16.2)	145.1
8‴	6.43 d (16.2)	113.8
9‴	-	166.4
CH₃CO-
-CH₃	2.08 s	21.1
-C=O	-	169.8

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CH₃CO-
-CH₃	2.08 s	21.1
-C=O	-	169.8

鬼针草全草中一个新的橙酮苷类化合物

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刘畅 ¹^,² , 韩玉 ²^,³ , 刘娇 ²^,³ , 张涛 ²^,^* , 邹忠梅 ¹^,²^,^*

药学学报 | 研究论文 2024,59(6): 1757-1764

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药学学报 | 研究论文 2024, 59(6): 1757-1764

鬼针草全草中一个新的橙酮苷类化合物

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刘畅¹^,², 韩玉²^,³, 刘娇²^,³, 张涛²^,^*, 邹忠梅¹^,²^,^*

作者信息

1.河南中医药大学, 河南郑州 450046

2.中国医学科学院北京协和医学院, 药用植物研究所, 北京 100193

3.沈阳药科大学, 辽宁沈阳 110016

通讯作者:

^*张涛, Tel: 86-10-57833281, E-mail: tzhang@implad.ac.cn;

邹忠梅, Tel: 86-10-57833290, E-mail: zmzou@implad.ac.cn

A new aurone glycoside from the whole plant of Bidens pilosa L.

Chang LIU¹^,², Yu HAN²^,³, Jiao LIU²^,³, Tao ZHANG²^,^*, Zhong-mei ZOU¹^,²^,^*

Affiliations

1. Henan University of Chinese Medicine, Zhengzhou 450046, China

2. Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100193, China

3. Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China

出版时间: 2024-06-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2023-1327

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摘要

收起

采用硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱、MCI柱色谱及半制备高效液相色谱等技术手段从鬼针草(Bidens pilosa L.) 全草95%乙醇提取物分离纯化得到10个化合物。依据其理化性质、波谱数据(UV、IR、MS、NMR) 等鉴定了化合物的结构, 分别为鬼针草橙酮苷A (1)、Z-6-O-(4″-O-乙酰基-6″-O-p-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮(2)、okanin 4′-O-β-D-(4″, 6″-diacetyl)-glucopyranoside (3)、Z-6-O-(6″-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮(4)、6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮(5)、Z-6-O-(6-O-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮(6)、Z-6-O-(4′, 6′-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮(7)、Z-6-O-(6″-O-p-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮(8)、木犀草素(9)、7-O-β-D-glucopyranosyl-5, 3′-dihydroxy-3, 6, 4′-trimethoxyflavone (10)。其中, 化合物1为新化合物。化合物4和9能够一定程度上抑制油酸钠-棕榈酸钠诱导的人肝HepG2细胞脂质沉积。分子对接技术预测其发挥降脂活性的潜在作用靶点可能为过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)。

关键词

菊科 / 鬼针草 / 化学成分 / 橙酮 / 降脂作用

Abstract

收起

Ten compounds were isolated from the 95% ethanol extract of the whole plant of Bidens pilosa L. by silica gel column chromatography, polyamide column chromatography, Sephadex LH-20 column chromatography, MCI column chromatography, and semi-preparative HPLC methods. Based on its physicochemical properties and spectral data (UV, IR, MS, NMR), the structures of the isolates were identified as bidpilaurone glycoside A (1), Z-6-O-(4″-O-acetyl-6″-O-p-coumarinyl-β-D-glucopyranosyl)-6, 7, 3′, 4′-tetrahydroxyaurone (2), okanin 4′-O-β-D-(4″, 6″-diacetyl) glucopyranoside (3), Z-6-O-(6″-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-6, 7, 3′, 4′-tetrahydroxyaurone (4), 6, 7, 3, 4′-tetrahydroxyaurone (5), Z-6-O-(6-O-coumarinyl-β-D-glucopyranosyl)-6, 7, 3′, 4′-tetrahydroxyaurone (6), Z-6-O-(4, 6-acetyl-β-D-pyranosyl)-6, 7, 3, 4′-tetrahydroxyaurone (7), Z-6-O-(6″-O-p-coumarinyl-β-D-glucopyranosyl)-6, 7, 3′, 4′-tetrahydroxyaurone (8), luteolin (9), and 7-O-β-D-glucopyranosyl-5, 3′-dihydroxy-3, 6, 4′-trimethoxyflavone (10). Among them, compound 1 was a new aurone glycoside from B. pilosa L. Compounds 4 and 9 could partially inhibit the lipid deposition induced by sodium oleate and palmitate in human liver HepG2 cells. Molecular docking technology predicts that the potential target for its hypolipidemic activity may be peroxisome proliferator-activated receptors γ (PPARγ).

Key words

Asteraceae / Bidens pilosa L. / chemical composition / aurone / hypolipidemic activity

引用本文

刘畅, 韩玉, 刘娇, 张涛, 邹忠梅. 鬼针草全草中一个新的橙酮苷类化合物. 药学学报, 2024 , 59 (6) : 1757 -1764 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2023-1327

Chang LIU, Yu HAN, Jiao LIU, Tao ZHANG, Zhong-mei ZOU. A new aurone glycoside from the whole plant of Bidens pilosa L.[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2024 , 59 (6) : 1757 -1764 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2023-1327

正文

收起

菊科(Asteraceae) 鬼针草属(Bidens L.) 在全球约有230种植物, 原产于热带美洲, 现广泛分布于亚洲、美洲的热带和亚热带地区^[1]。我国有9种2变种^[2], 遍布全国各地。鬼针草(Bidens pilosa L.) 为菊科鬼针草属一年生草本植物, 又名杈杈草、芽紧布等^[3], 在我国常作为民族用药, 以全草入药, 多生长于路边荒野, 极易采集。据《本草纲目》记载, 鬼针草具有清热解毒、散瘀消肿的功效^[4]。拉祜族、白族、傣族等民族用来治疗黄疸型肝炎、小儿腹泻、阑尾炎、脾下出血以及毒蛇咬伤等^[5]。国内外研究表明鬼针草化学成分主要包括黄酮类、聚乙炔类、苯丙素类以及生物碱类等^[6-8]。现代药理研究表明, 该植物具有降低血压、调节血脂、血糖、保肝、抗肿瘤以及抗炎等多种活性^[9-13]。目前其活性研究大多集中在鬼针草提取物, 对其化学成分特别是橙酮类化合物活性研究鲜有报道。为了进一步阐明鬼针草的物质基础, 寻找具有生物活性的化合物, 本论文对鬼针草95%乙醇提取物的化学成分进行了研究, 从其乙酸乙酯萃取部位分离得到10个化合物, 并鉴定为: 鬼针草橙酮苷A (1)、Z-6-O-(4″-O-乙酰基-6″-O-p-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮(2)、okanin 4′-O-β-D-(4″, 6″-diacetyl)-glucopyranoside (3)、Z-6-O-(6″-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮(4)、6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮(5)、Z-6-O-(6-O-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮(6)、Z-6-O-(4′, 6′-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮(7)、Z-6-O-(6″-O-p-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮(8)、木犀草素(9)、7-O-β-D-glucopyranosyl-5, 3′-dihydroxy-3, 6, 4′-trimethoxyflavone (10)。其中化合物1为新化合物(图 1、2), 本文主要介绍了新化合物的分离纯化、结构鉴定以及活性评价。

结果与讨论

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1 结构鉴定

化合物1 橙色粉末, 溶于甲醇, 紫外254 nm下显示为暗斑, 10%浓硫酸乙醇溶液加热显玫瑰红色(120 ℃)。UV显示在207和243 nm处最大吸收, IR图谱中显示有羟基(3 271 cm^-1)、羰基(1 730 cm^-1)、双键(1 649、1 604 cm^-1) 等基团特征吸收峰。HR-ESI-MS m/z: 637.156 8 [M+H]⁺ (计算值: 637.155 1, C₃₂H₂₉O₁₄), 结合¹H NMR和¹³C NMR数据推测分子式为C₃₂H₂₈O₁₄。

该化合物¹H NMR谱(表 1) 显示苯环上有一对邻位取代的芳香族质子信号δ_H 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-4), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5); 同时提示结构中还存在ABX耦合系统, δ_H 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz, H-2′), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5′), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz, H-6′); 结合¹H NMR谱中橙酮类化合物特征的双键质子信号δ_H 6.69 (1H, s, H-10), 葡萄糖的端基质子δ_H 5.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 以及¹³C NMR谱中出现的羰基碳δ_C 182.4 (C-3) 信号, 可推测化合物1为橙酮苷, 且连接的葡萄糖为β-构型。酸水解及衍生化后的LC-MS数据分析确定葡萄糖为D-葡萄糖。¹H NMR谱显示δ_H 2.08 (3H, s, CH₃-OAc) 以及¹³C NMR谱中δ_C 169.8 (C=O-OAc), 21.1 (CH₃-OAc) 推测结构中存在乙酰基。

此外, 该化合物¹H NMR (表 1) 谱还显示了苯环有因对位取代而形成的AABB耦合系统的芳香族质子信号δ_H 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz, H-3‴, 5‴), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz, H-2‴, 6‴), 结合反式双键^[14]的质子信号δ_H 7.56 (1H, d, J = 16.2 Hz, H-7‴), 6.43 (1H, d, J = 16.2 Hz, H-8‴) 和羰基碳δ_C 166.4 (C-9‴), 可以推测出结构中存在1个反式对香豆酰基。

为了确定母核与取代基之间的连接方式, 首先根据HSQC谱确定了与碳直接相关的质子的信号(表 1)。根据HMBC谱可以分析出糖的端基质子δ_H 5.24 (1H, d, J = 7.8 Hz, H-1″) 与δ_C 151.9 (C-6) 相关, 由此可以推断出葡萄糖与橙酮苷母核的6位相连。此外, 根据HMBC谱中葡萄糖的6位质子信号δ_H 4.25 (1H, dd, J = 12.6, 6.6 Hz, H-6″) 与反式对香豆酰基上的羰基碳δ_C 166.4 (C-9‴) 相关, 因此可以推断香豆酰基的9位与葡萄糖的6位相连。

将上述数据与文献^[12]报道相对比, 发现化合物1与Z-6-O-(4″-O-乙酰基-6″-O-p-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮的苷元核磁数据基本一致, 但化合物1与已知化合物的¹³C NMR数据中葡萄糖上的化学位移相差较大。通过HMBC谱δ_H 5.00 (1H, t, J = 9.6 Hz, H-3″) 与δ_C 169.8 (C=O-OAc) 相关, 推测葡萄糖3位被乙酰基取代。而已知化合物葡萄糖4位被乙酰基取代^[12]。根据以上数据, 化合物1鉴定为Z-6-O-(3″-O-乙酰基-6″-O-p-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮, 命名为鬼针草橙酮苷A (bidpilaurone glycoside A)。

2 化合物的活性测试以及分子对接

2.1 活性测试

用MTT法检测化合物1~10对人肝HepG2细胞的细胞毒活性。结果显示, 化合物1~10对人肝HepG2细胞均未表现出明显的抑制作用(IC₅₀ > 100 μmol·L^-1)。将其作用于油酸钠-棕榈酸钠联合诱导HepG2细胞脂质变性模型, 结果如图 3所示, 化合物4、9浓度为50 μmol·L^-1时, 能使HepG2细胞周围的脂滴含量减少, 提示具有一定的降脂作用; 在浓度25 μmol·L^-1时, HepG2细胞周围的脂滴与诱导相比没有明显变化, 几乎不存在降脂作用。

2.2 分子对接

该研究通过分子对接技术来寻找化合物4和9的作用蛋白靶点, 发现潜在靶点可能是来源于过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ) 的3SZ1, 于是将上述化合物与其进行分子对接。对接结果如图 4所示, 化合物4和9都与残基PHE264产生了π-π堆积作用, 与LYS265发生氢键作用。除此之外, 化合物4还与残基GLU343、SER342产生了氢键作用; 化合物9还与残基HIE266产生了氢键作用。

实验部分

收起

Nicolet IS5 FT-IR红外光谱仪, Thermo Genesys-10S UV-vis紫外分光光度仪(赛默飞世尔科技有限公司, 美国); Bruker AM 600型核磁共振仪(布鲁克科技有限公司, 瑞士); Q-TOF SYNAPT HDMS质谱仪, Waters 2535型semi-PHPLC (配置2489型UV检测器, 沃特世科技有限公司, 美国); YMC-Pack ODS-A色谱柱(250 mm × 10 mm, 5 μm)、YMC-Pack ODS-A色谱柱(250 mm × 20 mm, 5 μm)、YMC-Pack ODS-A色谱柱(250 mm × 30 mm, 5 μm, 株式会社YMC, 日本); Buchi Heating Both Ⅱ 490型旋转蒸发仪(步琦有限公司, 瑞士); 柱色谱用硅胶和薄层色谱用硅胶GF₂₅₄ (60~100、100~200、200~300、300~400目, 青岛海洋化工有限公司); 真空隔膜泵(伊尔姆真空泵制造有限公司, 德国); SHB-B型循环水式真空泵(郑州长城科工贸有限公司); JY02S型紫外分析仪(北京君意设备有限公司); 色谱级甲醇和乙腈(天津市永大化学试剂有限公司); 常规用试剂均为分析级(北京化工厂); CKX41显微镜(奥林巴斯株式会社, 日本); 洁净工作台(北京东联哈尔仪器制造有限公司); MCO-15AC细胞孵育箱(三洋贸易株式会社, 日本)。细胞级DMSO、DMEM培养基、胎牛血清(FBS, Gibco生物技术有限公司, 美国); 胰岛素(insulin, 美国默克有限公司); 钠棕榈酸酯(上海麦克林生化科技股份有限公司); 细胞增殖及毒性检测试剂(MTT, 大连美仑生物技术有限公司); 新生牛血清(AusgeneX原装, 澳大利亚); 油酸钠98% (北京伊诺凯有限公司); IBMX (≥ 99%, Reagent grade, 上海碧云天生物技术有限公司); 异硫氰酸邻甲苯酯(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)。

鬼针草于2021年3月购买自安国冷背药材有限公司, 经广西中医药研究院中药资源研究所黄云峰研究员鉴定为菊科鬼针草属植物鬼针草Bidens pilosa L.干燥全草。标本(SCI-RAW000020) 现存于中国医学科学院药用植物研究所国家中药化合物库。

1 提取分离

鬼针草全草48 kg, 粉碎后用10倍量的95%乙醇加热回流提取2次, 每次2 h, 合并提取液, 减压浓缩得95%乙醇总浸膏2.5 kg, 用蒸馏水分散后, 分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行萃取, 得到石油醚部位Fr. A (319 g)、乙酸乙酯部位Fr. B (439 g)、正丁醇部位Fr. C (452 g)、水部位Fr. D (1 337 g)。

取乙酸乙酯部位Fr. B (439 g) 经硅胶柱色谱分离, 以二氯甲烷-甲醇系统(50∶1~0∶100) 梯度洗脱, 通过TLC识别并合并相似流分, 得到Fr.B₁~Fr.B₅共5个流分。Fr.B₄ (83 g) 经硅胶柱色谱, 以二氯甲烷-甲醇系统(15∶1~0∶100) 洗脱, 通过TLC合并得到Fr.B_4.1~Fr.B_4.7共7个亚组分。Fr.B_4.2 (10 g) 经Sephadex LH-20色谱(MeOH/CH₂Cl₂=1∶1) 洗脱, 通过TLC合并得到Fr.B_4.2.1~Fr.B_4.2.2共2个流分。Fr.B_4.2.1 (2.5 g) 经聚酰胺柱色谱得到Fr.B_4.2.1.1~Fr.B_4.2.1.6共6个亚组分。Fr.B_4.2.1.5 (295 mg) 经半制备高效液相(25%乙腈/0.1%甲酸水) 得到化合物8 (t_R = 67.6 min; 8.3 mg); 将Fr.B_4.2.2 (2.5 g) 用硅胶柱色谱分离, 以二氯甲烷-甲醇系统(50∶1~0∶100) 洗脱, 通过TLC合并得到Fr.B_4.2.2.1~Fr.B_4.2.2.3共3个亚组分。Fr.B_4.2.2.1 (400 mg) 经半制备高效液相(28%乙腈/0.1%甲酸水) 得到化合物3 (t_R = 33.7 min; 50.9 mg)、4 (t_R = 53.6 min; 16.2 mg) 和化合物7 (t_R = 48.2 min; 30.0 mg); Fr.B_4.2.2.3 (1.4 g) 经半制备高效液相(25%乙腈/0.1%甲酸水) 得到Fr.B_4.2.2.3.1~Fr.B_4.2.2.3.7共7个亚组分; 将Fr.B_4.2.2.3.5 (512 mg) 用半制备高效液相(23%乙腈/0.1%甲酸水) 纯化得化合物1 (t_R = 16.2 min; 4.3 mg)、化合物2 (t_R = 17.1 min; 4.0 mg)、化合物5 (t_R = 24.6 min; 20.1 mg) 和化合物9 (t_R = 40.1 min; 103.2 mg); Fr.B_4.2.2.3.7 (179 mg) 经半制备高效液相(28%乙腈/0.1%甲酸水) 得到化合物6 (t_R = 61.7 min; 8.2 mg) 和化合物10 (t_R = 30.2 min; 10.0 mg)。

2 结构鉴定

化合物1 橙红色粉末, 溶于甲醇, 紫外254 nm下显示为暗斑, 10%浓硫酸乙醇溶液加热显玫瑰红色(120 ℃), UV显示在207和243 nm处最大吸收, IR图谱中显示有羟基(3 271 cm^-1)、羰基(1 730 cm^-1)、双键(1 649、1 604 cm^-1) 等基团特征吸收峰。HR-ESI-MS m/z: 637.156 8 [M+H]⁺ (计算值637.155 1, C₃₂H₂₉O₁₄), 推测分子式为C₃₂H₂₈O₁₄。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) 和¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) 数据见表 1。

化合物2 橙红色粉末, 溶于甲醇, 紫外254 nm下显示为暗斑, 10%浓硫酸乙醇溶液加热显玫瑰红色(120 ℃), HR-ESI-MS m/z: 637.156 8 [M+H]⁺ (计算值637.155 1, C₃₂H₂₉O₁₄), 推测分子式为C₃₂H₂₈O₁₄。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ_H 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz, H-2‴, 6‴), 7.55 (1H, d, J = 16.2 Hz, H-7‴), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz, H-2′), 7.33 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz, H-6′), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-4), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5′), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz, H-3‴, 5‴), 6.69 (1H, s, H-10), 6.43 (1H, d, J = 16.2 Hz, H-8‴), 5.15 (1H, d, J = 7.8 Hz, H-1″), 4.77 (1H, t, J = 9.0 Hz, H-4″), 4.18 (2H, m, H-6″), 4.05 (1H, m, H-5″), 3.61 (1H, t, J = 9.0 Hz, H-3″), 3.53 (1H, m, H-2″), 2.07 (3H, s, CH₃-OAc-3″); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ_C 145.4 (C-2), 182.4 (C-3), 113.7 (C-4), 111.9 (C-5), 152.0 (C-6), 130.4 (C-7), 154.5 (C-8), 117.3 (C-9), 112.9 (C-10), 123.2 (C-1′), 118.3 (C-2′), 145.2 (C-3′), 148.4 (C-4′), 116.0 (C-5′), 124.9 (C-6′), 100.9 (C-1″), 73.1 (C-2″), 72.9 (C-3″), 70.7 (C-4″), 71.4 (C-5″), 62.2 (C-6″), 124.9 (C-1‴), 130.4 (C-2‴, C-6‴), 115.8 (C-3‴, C-5‴), 160.0 (C-4‴), 145.4 (C-7‴), 113.7 (C-8‴), 166.2 (C-9‴), 169.7 (C=O-OAc), 20.9 (CH₃-OAc); 以上数据与文献^[14]报道基本一致, 故鉴定化合物2为Z-6-O-(4″-O-乙酰基-6″-O-p-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮。

化合物3 橙红色粉末, 溶于甲醇, 紫外254 nm下显示为暗斑, 10%浓硫酸乙醇溶液加热显橙红色(120 ℃), HR-ESI-MS m/z: 533.127 7 [M+H]⁺ (计算值533.128 9, C₂₅H₂₅O₁₃), 推测分子式为C₂₅H₂₄O₁₃。¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ_H 7.55 (2H, d, J = 1.8 Hz, H-2′), 7.36 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz, H-6′), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-4), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5′), 6.77 (1H, s, H-10), 5.11 (2H, m, H-1″, 3″), 4.43 (1H, d, J = 12.0 Hz, H-6″b), 4.29 (1H, dd, J = 12.0, 6.6 Hz, H-6″a), 3.83 (1H, dd, J = 9.0, 7.2 Hz, H-2″), 3.74 (1H, dd, J = 9.0, 8.4 Hz, H-5″), 3.59 (1H, dd, J = 9.0, 8.4 Hz, H-4″), 2.16 (3H, s, CH₃-OAc-6″), 2.07 (3H, s, CH₃-OAc-4″); ¹³C NMR (150 MHz, CD₃OD) δ_C 147.5 (C-2), 185.5 (C-3), 115.6 (C-4), 113.5 (C-5), 153.4 (C-6), 134.5 (C-7), 156.3 (C-8), 119.3 (C-9), 115.8 (C-10), 125.4 (C-1′), 119.3 (C-2′), 146.8 (C-3′), 149.8 (C-4′), 116.7 (C-5′), 126.9 (C-6′), 102.6 (C-1″), 73.0 (C-2″), 78.0 (C-3″), 69.7 (C-4″), 75.4 (C-5″), 64.3 (C-6″), 172.5, 172.6 (C=O-OAc-4″, 6″), 21.1, 20.7 (CH₃-OAc-4″, 6″); 以上数据与文献^[15]报道基本一致, 故鉴定化合物3为okanin 4′-O-β-D-(4″, 6″-diacetyl)-glucopyranoside。

化合物4 橙红色粉末, 溶于甲醇, 紫外254 nm下显示为暗斑, 10%浓硫酸乙醇溶液加热显橙红色(120 ℃), HR-ESI-MS m/z: 491.120 4 [M+H]⁺ (计算值491.118 4, C₂₃H₂₃O₁₂), 推测分子式为C₂₃H₂₂O₁₂。¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ_H 7.52 (2H, d, J = 1.8 Hz, H-2′), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz, H-6′), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-4), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5′), 6.70 (1H, s, H-10), 5.01 (2H, d, J = 7.2 Hz, H-1″), 4.30 (1H, dd, J =12.0, 1.8, Hz, H-6″a), 4.10 (1H, dd, J = 12.0, 7.2 Hz, H-6″b), 3.69 (1H, t, J = 9.0 Hz, H-2″), 3.39 (1H, m, H-5″), 3.37 (1H, m, H-4″), 3.22 (1H, m, H-3″), 2.03 (3H, s, CH₃-OAc-6″); ¹³C NMR (150 MHz, CD₃OD) δ_C 146.2 (C-2), 182.5 (C-3), 112.3 (C-4), 112.4 (C-5), 152.1 (C-6), 132.7 (C-7), 154.1 (C-8), 118.3 (C-9), 112.4 (C-10), 123.3 (C-1′), 118.3 (C-2′), 146.1 (C-3′), 148.5 (C-4′), 116.0 (C-5′), 125.0 (C-6′), 101.1 (C-1″), 73.1 (C-2″), 75.5 (C-3″), 70.0 (C-4″), 73.8 (C-5″), 63.3 (C-6″), 170.3 (C=O-OAc), 20.7 (CH₃-OAc); 以上数据与文献^[15]报道基本一致, 故鉴定化合物4为Z-6-O-(6″-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮。

化合物5 橙红色粉末, 溶于甲醇, 紫外254 nm下显示为暗斑, 10%浓硫酸乙醇溶液加热显橙红色(120 ℃), HR-ESI-MS m/z: 287.056 9 [M+H]⁺ (计算值287.055 0, C₁₅H₁₁O₆), 推测分子式为C₁₅H₁₀O₆。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ_H 7.44 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-2′), 7.36 (1H, d, J = 8.4, 2.4 Hz, H-6′), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5′), 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-4), 6.61 (1H, s, H-10); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ_C 148.0 (C-2), 182.0 (C-3), 114.4 (C-4), 112.7 (C-5), 154.6 (C-6), 130.3 (C-7), 154.9 (C-8), 115.3 (C-9), 111.7 (C-10), 124.6 (C-1′), 118.3 (C-2′), 145.5 (C-3′), 146.0 (C-4′), 115.9 (C-5′), 123.6 (C-6′); 以上数据与文献^[16]报道基本一致, 故鉴定化合物5为6, 7, 3′4′-四羟基橙酮。

化合物6 橙红色粉末, 溶于甲醇, 紫外254 nm下显示为暗斑, 10%浓硫酸乙醇溶液加热显橙红色(120 ℃), HR-ESI-MS m/z: 595.146 9 [M+H]⁺ (计算值595.148 3, C₃₀H₂₇O₁₃), 推测分子式为C₃₀H₂₆O₁₃。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ_H 7.62 (1H, d, J = 15.6 Hz, H-7″), 7.55 (1H, d, J = 1.8 Hz, H-2′), 7.44 (2H, d, J = 9.0 Hz, H-2″, 6″), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz, H-6′), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-4), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5′), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz, H-3″, 5″), 6.73 (1H, s, H-10), 6.34 (1H, d, J = 15.6 Hz, H-8″), 5.04 (1H, d, J = 7.8 Hz, H-1‴), 4.57 (1H, dd, J = 12.0, 2.4 Hz, H-6‴a), 4.38 (1H, dd, J = 12.0, 7.2 Hz, H-6‴b), 3.79 (1H, m, H-5‴), 3.62 (1H, m, H-2‴), 3.56 (1H, m, H-3‴), 3.47 (1H, m, H-4‴); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ_C 147.5 (C-2), 185.5 (C-3), 115.7 (C-4), 113.6 (C-5), 153.5 (C-6), 127.0 (C-7), 156.2 (C-8), 119.2 (C-9), 114.8 (C-10), 125.5 (C-1′), 119.3 (C-2′), 146.9 (C-3′), 149.7 (C-4′), 116.7 (C-5′), 126.9 (C-6′), 126.8 (C-1″), 131.2 (C-2″, C-6″), 116.9 (C-3″, C-5″), 161.4 (C-4″), 146.9 (C-7″), 114.8 (C-8″), 168.9 (C-9″), 103.0 (C-1‴), 74.8 (C-2‴), 77.4 (C-3‴), 71.7 (C-4‴), 75.9 (C-5‴), 64.5 (C-6‴); 以上数据与文献^[17]研究报道基本一致, 故鉴定化合物6为Z-6-O-(6-O-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮。

化合物7 橙红色粉末, 溶于甲醇, 紫外254 nm下显示为暗斑, 10%浓硫酸乙醇溶液加热显橙红色(120 ℃), HR-ESI-MS m/z: 533.127 7 [M+H]⁺ (计算值533.128 9, C₂₅H₂₅O₁₃), 推测分子式为C₂₅H₂₄O₁₃。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ_H 7.52 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-2′), 7.33 (1H, d, J = 8.4, 2.4 Hz, H-6′), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-4), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5′), 6.71 (s, 1H, H-10), 5.14 (1H, d, J = 7.8 Hz, H-1″), 4.13 (1H, dd, J = 12.6, 6.4 Hz, H-6″b), 3.59 (1H, m, H-3″), 3.54 (1H, m, H-2″), 4.72 (1H, t, J = 9.6 Hz, H-4″), 3.99 (2H, m, H-5″, 6″a), 2.06 (3H, s, CH₃-OAc-6′), 2.00 (3H, s, CH₃-OAc-4′); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ_C 145.7 (C-2), 182.5 (C-3), 114.0 (C-4), 111.7 (C-5), 152.0 (C-6), 133.0 (C-7), 154.3 (C-8), 117.3 (C-9), 113.1 (C-10), 123.3 (C-1′), 118.4 (C-2′), 145.5 (C-3′), 148.5 (C-4′), 116.1 (C-5′), 125.0 (C-6′), 100.9 (C-1″), 72.9 (C-2″), 73.2 (C-3″), 70.5 (C-4″), 71.2 (C-5″), 62.1 (C-6″), 170.1, 169.8 (C=O-OAc-4′, 6′), 20.9, 20.6 (CH₃-OAc-4′, 6′); 以上数据与文献^[18]报道基本一致, 故鉴定化合物7为Z-6-O-(4′, 6′-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′4′-四羟基橙酮。

化合物8 橙红色粉末, 溶于甲醇, 紫外254 nm下显示为暗斑, 10%浓硫酸乙醇溶液加热显橙红色(120 ℃), HR-ESI-MS m/z: 595.146 9 [M+H]⁺ (计算值595.148 3, C₃₀H₂₇O₁₃), 推测分子式为C₃₀H₂₆O₁₃。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ_H 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-2‴, 6‴), 7.55 (1H, d, J = 16.2 Hz, H-7‴), 7.50 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-2′), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz, H-6′), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-4), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5′), 6.80 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-3‴, 5‴), 6.67 (1H, s, H-10), 6.42 (1H, d, J = 16.2 Hz, H-8‴), 5.00 (1H, d, J = 7.2 Hz, H-1″), 4.44 (1H, dd, J = 12.0, 2.4 Hz, H-6″a), 4.28 (1H, m, H-6″b), 4.21 (1H, m, H-4″), 3.74 (1H, m, H-5″), 3.42 (2H, m, H-2″, 3″); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ_C 148.4 (C-2), 182.5 (C-3), 115.8 (C-4), 113.9 (C-5), 152.0 (C-6), 130.4 (C-7), 156.0 (C-8), 118.2 (C-9), 115.3 (C-10), 125.0 (C-1′), 118.2 (C-2′), 146.0 (C-3′), 148.5 (C-4′), 115.8 (C-5′), 126.9 (C-6′), 101.5 (C-1″), 73.2 (C-2″), 75.8 (C-3″), 70.0 (C-4″), 74.1 (C-5″), 63.3 (C-6″), 125.0 (C-1‴), 131.0 (C-2‴, C-6‴), 117.2 (C-3‴, C-5‴), 160.0 (C-4‴), 146.0 (C-7‴), 114.0 (C-8‴), 166.5 (C-9‴); 以上数据与文献^[19]报道基本一致, 故鉴定化合物8为Z-6-O-(6″-O-p-香豆酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-6, 7, 3′, 4′-四羟基橙酮。

化合物9 黄色粉末, 溶于甲醇, 紫外254 nm下显示为暗斑, 10%浓硫酸乙醇溶液加热显黄色(120 ℃), HR-ESI-MS m/z: 287.056 9 [M+H]⁺ (计算值287.055 0, C₁₅H₁₁O₆), 推测分子式为C₁₅H₁₀O₆。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ_H 12.96 (1H, s, 5-OH), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-6′), 7.38 (1H, m, H-2′), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5′), 6.67 (1H, s, H-3), 6.44 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-8), 6.18 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-6); ¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆) δ_C 163.9 (C-2), 102.8 (C-3), 181.7 (C-4), 161.5 (C-5), 98.9 (C-6), 164.5 (C-7), 93.9 (C-8), 157.4 (C-9), 103.6 (C-10), 121.4 (C-1′), 113.4 (C-2′), 145.8 (C-3′), 149.9 (C-4′), 116.1 (C-5′), 119.0 (C-6′); 以上数据与文献^[20]报道基本一致, 故鉴定化合物9为木犀草素。

化合物10 浅黄色粉末, 溶于甲醇, 紫外254 nm下显示为暗斑, 10%浓硫酸乙醇溶液加热显黄色(120 ℃), HR-ESI-MS m/z: 523.143 2 [M+H]⁺ (计算值523.144 6, C₂₄H₂₇O₁₃), 推测分子式为C₂₄H₂₆O₁₃。¹H NMR (600 MHz, CD₃OD) δ_H 7.56 (2H, m, H-2′, 6′), 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz, H-5′), 6.96 (1H, s, H-8), 5.11 (1H, d, J = 7.2 Hz, H-1″), 3.87 (3H, s, 4′-OCH₃), 3.79 (3H, s, 3-OCH₃), 3.76 (3H, s, 6-OCH₃), 3.71 (1H, m, H-5″), 3.47 (2H, m, H-6″), 3.31 (2H, m, H-2″, 4″), 3.18 (1H, m, H-3″); ¹³C NMR (150 MHz, CD₃OD) δ_C 156.1 (C-2), 138.0 (C-3), 178.4 (C-4), 151.4 (C-5), 132.2 (C-6), 156.6 (C-7), 94.1 (C-8), 151.4 (C-9), 106.3 (C-10), 122.2 (C-1′), 115.2 (C-2′), 146.4 (C-3′), 150.4 (C-4′), 111.9 (C-5′), 120.4 (C-6′), 100.3 (C-1″), 73.2 (C-2″), 77.2 (C-3″), 69.5 (C-4″), 76.7 (C-5″), 60.6 (C-6″), 59.8 (3-OCH₃), 55.7 (6-OCH₃), 60.4 (4′-OCH₃); 以上数据与文献^[21]报道基本一致, 故鉴定化合物10为7-O-β-D-glucopyranosyl-5, 3′-dihydroxy-3, 6, 4′-trimethoxyflavone。

3 活性测试以及分子对接技术

3.1 活性测试

3.1.1 人肝HepG2细胞的细胞毒活性测试

采用MTT法检测化合物1~10对人肝癌细胞HepG2的细胞毒活性。取培养至第三代以上且长至90%的细胞, 以每孔6×10³个细胞均匀接种于96孔板, 每孔100 μL, 置于37 ℃、5% CO₂培养箱中培养24 h。随机分为空白对照组和给药组(药物浓度为50 μmol·L^-1), 每个浓度设3个复孔, 待细胞贴壁后, 按照分组分别加入相应试剂。继续孵育24 h后, 吸掉上清, 每孔避光加入MTT 10 μL, 继续孵育4 h。孵育完成后, 吸掉上清, 加入DMSO 100 μL, 用酶标仪缓慢震板10 min, 于490 nm处测其吸光度并计算细胞存活率。

3.1.2 对油酸钠-棕榈酸钠联合诱导HepG2细胞脂质含量的影响

取对数生长的HepG2细胞以每孔3×10⁴个细胞均匀接种于12孔板中, 每孔2 mL, 置于37 ℃、5% CO₂培养箱中培养24 h。待细胞贴壁后, 加入油酸钠-棕榈酸钠(400~200 μmol·L^-1), 洛伐他汀(15 μmol·L^-1) 和不同浓度(25、50 μmol·L^-1) 的化合物1~10, 置于培养箱中继续培养24 h。干预结束后用PBS缓冲液清洗细胞, 使用4%多聚甲醛固定液固定细胞, 之后用油红O染色, 显微镜观察采集图片。然后每孔加入1 mL异丙醇室温萃取细胞中的染料, 吸取100 μL至96孔板中, 酶标仪测定490 nm处吸光度。

3.1.3 统计学分析

采用GraphPad Prism (version 8) 统计学软件对实验结果进行统计学分析。实验重复3次, 每组设置3个平行复孔, 结果取平均值, 所有数据均以

$ \overline{x} $

± s表示。各组分别与对照组进行单因素方差分析, 以P < 0.01为差异有统计学意义。

3.2 分子对接技术

在RCSB PDB (https://www.rcsb.org) 数据库中以hypolipidemic为关键词进行搜索, 选择靶点来源为过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ) 的3SZ1 (分辨率: 2.30 Å)^[22]。将3SZ1导入Schrodinger suite 11.8进行优化、删除水分子、补全不完整残基以及能量最小化等一系列处理。将化合物1~10导入Schrodinger suite 11.8中进行小分子准备, 再建立对接盒子后进行分子对接。

4 酸水解和糖绝对构型的确定

取化合物1 (1 mg), 加入2 mol·L^-1盐酸3 mL在90 ℃水浴下加热水解2.5 h。将混合物在浓缩干燥后加水1.0 mL, 再加乙酸乙酯1.0 mL萃取, 重复三次。乙酸乙酯层浓缩干燥, 得到化合物1的苷元; 水层浓缩干燥得葡萄糖。在浓缩后水层的样品中加入L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(1 mg) 和吡啶(1 mL) 在60 ℃水浴下加热1.5 h, 再加入邻甲苯异硫氰酸酯(20 μL) 在60 ℃水浴下加热1.5 h。另取1 mg D-葡萄糖标准品加入L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(1 mg) 和吡啶(1 mL) 在60 ℃水浴下加热1.5 h, 再加入邻甲苯异硫氰酸酯(20 μL) 在60 ℃水浴下加热1.5 h。将得到的葡萄糖供试品衍生物和D-葡萄糖标准品衍生物进行液质分析。液质分析条件: TripleTOF 6600 UPLC-MS (AB SCIEX); Kinetex C18 100 Å (50 mm × 2.1 mm, 2.6 μm); 梯度洗脱: 0.1%甲酸水(A)-甲醇(B), 0~20 min, 10%~100% B; 柱温40 ℃, 流速0.3 mL·min^-1; 质谱条件: 正离子模式。通过对比葡萄糖供试品衍生物(t_R = 14.1 min, m/z 447.125 4 [M+H]⁺) 与D-葡萄糖标准品衍生物(t_R =14.1 min, m/z 447.125 4 [M+H]⁺) 的保留时间和质谱数据, 确定化合物1糖的绝对构型为D-葡萄糖^[23]。

作者贡献: 邹忠梅负责研究方案设计、写作建议、论文修改并最终定稿; 张涛负责实验和写作指导、论文修改; 刘畅负责整体实验、数据分析处理及文章撰写; 韩玉、刘娇参与鬼针草全草样品提取与萃取工作。

利益冲突: 所有作者均声明不存在利益冲突。

基金

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中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2022-I2M-1-017)
国家“重大新药创制”科技重大专项(2019ZX09735002)

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2024年第59卷第6期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2023-1327

接收时间：2023-11-24
首发时间：2025-11-26
出版时间：2024-06-12

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收稿日期：2023-11-24
修回日期：2024-03-12

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中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2022-I2M-1-017)

国家“重大新药创制”科技重大专项(2019ZX09735002)

作者信息

1.河南中医药大学, 河南郑州 450046

2.中国医学科学院北京协和医学院, 药用植物研究所, 北京 100193

3.沈阳药科大学, 辽宁沈阳 110016

通讯作者:

^*张涛, Tel: 86-10-57833281, E-mail: tzhang@implad.ac.cn;

邹忠梅, Tel: 86-10-57833290, E-mail: zmzou@implad.ac.cn

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

No.	1
No.	δ_H (J in Hz)	δ_C
2	-	145.6
3	-	182.4
4	7.16 d (8.4)	113.9
5	7.08 d (8.4)	111.8
6	-	151.9
7	-	130.4
8	-	154.2
9	-	117.2
10	6.69 s	113.0
1′	-	123.3
2′	7.46 d (1.8)	118.4
3′	-	145.5
4′	-	148.4
5′	6.85 d (8.4)	116.0
6′	7.35 dd (8.4, 1.8)	124.9
1″	5.24 d (7.8)	100.5
2″	3.62 m	71.0
3″	5.00 t (9.6)	73.7
4″	3.51 m	67.7
5″	3.93 m	76.5
6″	4.43 dd (12.0, 1.8)	62.9
	4.25 dd (12.0, 6.6)
1‴	-	125.0
2‴, 6‴	7.55 d (9.0)	130.4
3‴, 5‴	6.80 d (9.0)	115.8
4‴	-	160.0
7‴	7.56 d (16.2)	145.1
8‴	6.43 d (16.2)	113.8
9‴	-	166.4
CH₃CO-
-CH₃	2.08 s	21.1
-C=O	-	169.8