药学学报

T/K	Slope	Intercept	K₁₁	K_c
303	5.39	0.19	7 178.32	4.80E-06
308	4.27	0.23	3 544.94	1.55E-05
313	3.26	0.31	2 336.56	4.03E-05
318	2.76	0.35	119.35	1.10E-03

T/K

Slope

Intercept

K₁₁

K_c

303

5.39

0.19

7 178.32

4.80E-06

308

4.27

0.23

3 544.94

1.55E-05

313

3.26

0.31

2 336.56

4.03E-05

318

2.76

0.35

119.35

1.10E-03

T/K	Slope	Intercept	K₁₁	K_c
303	5.39	0.19	7 178.32	4.80E-06
308	4.27	0.23	3 544.94	1.55E-05
313	3.26	0.31	2 336.56	4.03E-05
318	2.76	0.35	119.35	1.10E-03

T/K

Slope

Intercept

K₁₁

K_c

303

5.39

0.19

7 178.32

4.80E-06

308

4.27

0.23

3 544.94

1.55E-05

313

3.26

0.31

2 336.56

4.03E-05

318

2.76

0.35

119.35

1.10E-03

T/K	298	303	308	313	318
ΔG/kJ·mol^-1	-46.82	-42.51	-40.27	-38.90	-31.67

T/K

298

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313

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ΔG/kJ·mol^-1

-46.82

-42.51

-40.27

-38.90

-31.67

T/K	298	303	308	313	318
ΔG/kJ·mol^-1	-46.82	-42.51	-40.27	-38.90	-31.67

T/K

298

303

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ΔG/kJ·mol^-1

-46.82

-42.51

-40.27

-38.90

-31.67

葛根素钠螯合物形成的热力学动力学机制研究

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蒋卫 ¹ , 朱峻霄 ² , 陈慧 ³ , 张静文 ³ , 张建军 ³ , 高缘 ² , 钱帅 ² , 魏元锋 ²^,^*

药学学报 | 研究论文 2024,59(9): 2648-2658

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药学学报 | 研究论文 2024, 59(9): 2648-2658

葛根素钠螯合物形成的热力学动力学机制研究

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蒋卫¹, 朱峻霄², 陈慧³, 张静文³, 张建军³, 高缘², 钱帅², 魏元锋²^,^*

作者信息

1.浙江震元制药有限公司, 浙江绍兴 312000

2.中国药科大学中药学院, 江苏南京 211198

3.中国药科大学药学院, 江苏南京 211198

通讯作者:

^*魏元锋, Tel: 86-15251756256, E-mail: weiyuanfengyuer@yeah.net

Investigation on thermodynamics and kinetics of puerarin sodium chelate

Wei JIANG¹, Jun-xiao ZHU², Hui CHEN³, Jing-wen ZHANG³, Jian-jun ZHANG³, Yuan GAO², Shuai QIAN², Yuan-feng WEI²^,^*

Affiliations

1. Zhejiang Zhenyuan Pharmaceutical Co., Ltd., Shaoxing 312000, China

2. School of Traditional Chinese Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China

3. School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China

出版时间: 2024-09-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2023-1340

文章导航

摘要

收起

片剂是制药行业最受欢迎的口服固体剂型, 葛根素一水合物(puerarin monohydrate, PUEM) 是天然抗高血压药物葛根素的市售固体形式, 但低水溶性阻碍了其片剂剂型的研发。本研究采用反应结晶法成功制备出葛根素钠螯合物(PUE-Na·7H₂O), 通过单晶技术表征了其晶体结构, 明确了其金属螯合物的结构特性。热力学研究表明, PUE-Na·7H₂O的形成包括PUE的脱质子、PUE^-和Na⁺的络合两步, 且这两步反应几乎是同时发生, 该过程是一个自发放热反应, 温度的降低有利于螯合物形成; 成核动力学研究表明, 在低温、高浓度及高转速的环境中, 该螯合物分子更易于成核结晶。与市售PUEM相比, PUE-Na·7H₂O的水溶性得到显著提升, 溶解度增加了33.5倍, 特性溶出速率提高了37.6倍。本研究表明, 药物-钠螯合物是一种能显著改善药物水溶性的固体形式。通过明确其热力学和动力学形成机制, 不仅为相关产品的研发提供了新的策略, 也展现了巨大的商业前景。

关键词

葛根素 / 钠螯合物 / 热力学 / 动力学 / 水溶性

Abstract

收起

Tablets represent the most widely used oral solid dosage form in the pharmaceutical industry. Puerarin monohydrate (PUEM), a solid form of the natural antihypertensive drug puerarin, is commercially available. However, the low solubility of PUEM poses a significant challenge for the development of its tablet dosage form. In this study, we successfully prepared the sodium chelates of puerarin (PUE-Na·7H₂O) using reactive crystallization techniques. The crystal structure of PUE-Na·7H₂O was analyzed using single crystal technology, which revealed the structural characteristics of its metal chelate. Our thermodynamic studies demonstrated that the formation of PUE-Na·7H₂O involved the simultaneous deprotonation of PUE and the chelation of PUE^- and Na⁺. This reaction process was spontaneous and exothermic (ΔG < 0, ΔH < 0), and reducing the temperature facilitated the formation of the chelate. Nucleation kinetics studies revealed that chelate molecules were more likely to nucleate and crystallize under low temperature, high concentration, and high rotational speed conditions. Compared to commercially available PUEM, PUE-Na·7H₂O showed significantly improved water solubility, with a 33.5-fold increase in solubility and a 37.6-fold decrease in intrinsic dissolution rate. Our study identified drug-sodium chelation as an effective means for improving drug solubility and elucidated the mechanisms governing its formation kinetics and thermodynamics. These findings could provide new solutions for related product development and tremendous commercial opportunities.

Key words

puerarin / sodium chelate / thermodynamics / kinetics / solubility

引用本文

蒋卫, 朱峻霄, 陈慧, 张静文, 张建军, 高缘, 钱帅, 魏元锋. 葛根素钠螯合物形成的热力学动力学机制研究. 药学学报, 2024 , 59 (9) : 2648 -2658 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2023-1340

Wei JIANG, Jun-xiao ZHU, Hui CHEN, Jing-wen ZHANG, Jian-jun ZHANG, Yuan GAO, Shuai QIAN, Yuan-feng WEI. Investigation on thermodynamics and kinetics of puerarin sodium chelate[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2024 , 59 (9) : 2648 -2658 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2023-1340

正文

收起

超过80%的活性药物成分(active pharmaceutical ingredients, API) 采用固体形式开展制剂研发^[1]。固体药物的分子层次结构和周期性将导致不同的固体形态, 包括多晶型^[2]、溶剂态^[3]、共晶^[4]、通过离子键形成的盐态和通过配位键形成的金属螯合物^[5]。这些形态在溶解度、流动性、力学性能和吸湿性等方面存在明显的区别, 它们理化性质差异可能会对药物的制造性、稳定性、体外溶出度, 甚至口服后的药物吸收产生显著的影响^[6]。因此, 选择合适的固体形式在药物研发过程中具有关键作用。然而, 另一个问题也不容忽视, 75% API具有低水溶性, 导致API在体内较低的生物利用度, 进而影响药物治疗效果^[7]。如何巧妙地对API进行改造, 在不影响其基本化学结构的前提下, 兼得合适的固体形式同时改善API固有的水溶性难题, 在物理药剂学领域具有非常重大的研究意义与商业价值, 同时也是一个挑战。基于本课题组前期探索, 作者认为药物金属螯合物可能是突破这一挑战的有效途径。

由于金属螯合物具有独特的化学和物理性质, 已经成为药物制剂领域的重要研究方向^[8]。与常规药物固体形态相比, 金属螯合物通过金属离子与药物配体之间的桥接和配位络合形成复杂的结构, 从而显著改善药物的溶解性、吸收性和代谢性能。例如, 环丙沙星和诺氟沙星这两种抗生素的铝(Ⅲ) 螯合物的研究表明, 溶解度分别增加了97和14倍^[9], 为这些药物在临床应用中的有效性提供了重要保障。除了针对难溶性药物溶解性的改善, 金属螯合物在晶体的高效率制备、稳定性、环境友好性和原材料的可获取性展现出显著的优势, 上述优势促使钠螯合物成为提高药物制剂水平的有力工具^[10]。尽管钠螯合物在药物制剂改进方面展现出巨大的潜力, 但关于其形成的热力学和动力学机制, 以及如何精确控制螯合过程以改善药物的水溶性等方面的研究还不够深入, 相关基础研究仍未得到系统阐释。

葛根素(puerarin, PUE) 是中药野葛干燥根中提取出的主要活性成分之一, 在临床上得到了广泛的应用^{[11, 12]}。然而, 市售的葛根素原料药是其一水合物结晶(puerarin monohydrate, PUEM), 该物质的水溶性较低, 临床上常用的药物剂型主要为注射溶液剂和冻干粉针剂^{[13, 14]}, 这两种剂型在临床使用中存在一定的安全隐患。PUE注射溶液剂的处方中含有高达45%的丙二醇, 且PUE注射液剂量高达每天0.4 g、给药周期长达每疗程10~20天, 制剂中大量丙二醇容易产生溶血、过敏、肝肾损害等不良反应^[15]。因此, 企业将其升级为冻干粉针剂, 作者前期在冻干粉针剂开发过程中发现, 其在复溶时容易出现浑浊, 可能存在较高的安全风险。此外, 本课题组前期筛选获得了葛根素不同的固体形态, 包括葛根素水合物^{[3, 16]} (葛根素无水物、二水合物等) 及与不同配体制备的葛根素-糖精共无定形^[17]、葛根素-氯诺昔康共晶^[18]等。但是, 溶出速率虽有提高却仍不理想。

本研究探索性研究了碱金属钠离子与药物形成配合物的可能性, 以PUEM作为模型药物, 使用反应结晶法制备PUE-Na·7H₂O钠螯合物, 并通过单晶表征确定其晶体结构。从热力学角度研究钠螯合物的形成, 包括原料药和配体在溶剂中不断溶解、钠螯合物分子形成及钠螯合物分子的溶解-沉淀平衡; 从动力学的角度研究不同的温度、溶液浓度和搅拌转速对PUE-Na·7H₂O成核速率的影响, 综合热力学、动力学理论阐释葛根素-钠螯合物的形成机制。此外, 本研究将考察PUE-Na·7H₂O在水和不同pH值介质中的溶解度和特性溶出速率, 明确药物-钠螯合物技术对难溶性药物水溶性改善的积极价值。本研究有助于更加深入理解药物-钠螯合物的内在机制, 为优化药物-钠螯合物的结晶方法提供理论基础, 为批量制备药物提供重要的参考。

材料与方法

收起

试药葛根素一水合物(PUEM, 纯度99.9%, 浙江震元股份有限公司); 氢氧化钠、盐酸、磷酸二氢钾(分析纯, 南京化学试剂股份有限公司); 甲醇(色谱纯, 上海安谱实验科技股份有限公司)。

仪器单晶X射线衍射仪(APEX-II CCD, 德国Bruker公司); 高效液相色谱仪(LC-2010A HT, 日本Shimadzu公司); 浊度仪(LH-NTU3M, 中国连华科技有限公司); 溶出仪(708-DS, 美国Agilent公司)。

PUEM钠螯合物的制备 PUE-Na·7H₂O螯合物采用反应结晶法制备。将868 mg PUEM和80 mg NaOH精确称量, 加入至直径为20 mm的西林瓶中, 再加入1 mL纯化水, 以200 r·min^-1的搅拌速度在25 ℃下溶解, 直至出现白色糊状沉淀。随后, 将混合物过滤, 在30 ℃下真空干燥24 h。用80目筛网对样品进行筛分后, 放入装有无水氯化钙的干燥器中维持25 ℃环境, 待进一步使用。

单晶X射线衍射(single crystal X-ray diffraction, SCXRD)

PUEM钠螯合物单晶的制备 PUE-Na·7H₂O螯合物单晶使用降温结晶法制备。将434 mg PUEM和40 mg NaOH精确称量, 加入直径为20 mm的西林瓶中, 并加入2 mL纯化水, 形成混悬液。将瓶口密封后, 置于40 ℃水浴中, 启动磁力搅拌器以200 r·min^-1进行持续搅拌, 待澄清透明液体形成。每隔3 h将其降温5 ℃, 直至析出无色透明长方形柱状单晶。

SCXRD测试方法取PUE-Na·7H₂O单晶0.22 mm × 0.18 mm × 0.16 mm, 使用单晶X射线衍射仪进行单晶结构测试, 采用Cu Kα辐射λ = 1.541 78 Å的单晶衍射仪收集数据。取合适大小的PUEM (0.120 mm × 0.110 mm × 0.080 mm) 单晶置于带有Mo Kα辐射λ = 0.710 73 Å的单晶衍射仪上收集数据。

PUE体系在不同条件水溶液中的溶解度测定 采用恒温水浴锅磁力搅拌法测定PUEM和PUE-Na·7H₂O粉末在不同水溶液条件下的溶解度。37 ℃环境下, pH条件分别为: pH 1.2、2.0 HCl溶液, pH 3.8、4.5、6.8和7.4磷酸盐缓冲液(PBS) 及纯水。在纯水环境下, 温度分别为: 298、303、308、313和318 K。

将过量的PUE和PUE-Na·7H₂O粉末(粒径35~85 μm) 分别加入到西林瓶中, 然后分别加入上述不同pH的溶剂3 mL或纯水, 胶塞封口置于25 ℃条件的恒温水浴锅中磁力搅拌24 h, 停止搅拌后恒温25 ℃静置8 h, 使用0.22 µm的水相滤膜过滤, 获得的续滤液采用对应的pH溶剂稀释适当倍数后进行HPLC分析, 测定溶液中PUE的浓度, 每个实验重复3次。

参照2020版《中华人民共和国药典》中葛根素注射剂的色谱条件, 采用(Ultimate XB-C 185.6 mm × 150 mm 5 μm), 柱温为30 ℃; 以甲醇/0.1%枸橼酸(25∶75 v/v) 为流动相等度洗脱, 流速1.0 mL·min^-1, 检测波长为250 nm, 进样质量浓度为50 μg·mL^-1, 进样体积10 μL。葛根素采用外标法测定, 标准对照溶液质量浓度为50 μg·mL^-1。

PUE-Na·7H₂O螯合物热力学机制研究 基于PUE-Na·7H₂O螯合物在不同条件NaOH溶液中的溶解度, 进而对其热力学机制进行分析。在298、303、308、313和318 K环境下, 配置一系列不同浓度(0.000 1、0.000 5、0.001、0.001 25、0.001 5、0.001 75、0.002、0.008、0.016和0.1 mol·L^-1) 的NaOH溶液。将过量的PUE-Na·7H₂O加入到不同条件的溶液中, 密封后进行恒温振荡, 直至溶解平衡。恒温静置8 h之后, 取液体通过0.22 µm水相滤膜过滤, 进行适当倍数稀释后, 使用HPLC测定葛根素浓度。

PUE-Na·7H₂O螯合物成核动力学研究 通过测定饱和溶液在单位时间单位体积内形成的晶核数量, 利用浊度仪测定溶液浊度, 以此推算诱导成核时间。

温度对PUE-Na·7H₂O螯合物成核速率的影响在200 mL蒸馏水中溶解NaOH后, 加入PUEM, 设定NaOH和PUE的浓度为0.35 mol·L^-1转速为100 r·min^-1。实验在298、308和318 K的环境下进行, 使用浊度仪动态测定溶液浊度。

浓度对PUE-Na·7H₂O螯合物成核速率的影响在200 mL蒸馏水中溶解NaOH后, 加入PUEM, 设定NaOH和PUE的浓度分别为0.25、0.3和0.35 mol·L^-1, 转速为100 r·min^-1。实验在298 K环境下进行, 使用浊度仪动态测定溶液浊度。

转速对PUE-Na·7H₂O螯合物成核速率的影响在200 mL蒸馏水中溶解NaOH后, 加入PUEM, 设定NaOH和PUE的浓度为0.3 mol·L^-1。实验在298 K环境下进行, 转速设定为100、150和200 r·min^-1, 使用浊度仪动态测定溶液浊度。

钠螯合物在不同pH介质中的特性溶出速率研究

PUE体系样品制备称量250 mg PUEM和PUE-Na·7H₂O粉末(粒径35~85 µm), 使用液压机在74 MPa压片压力下将PUEM或PUE-Na·7H₂O粉末压制成表面积是1.33 cm²扁平的压实片剂, 压片持续时间是15 s。然后, 将每个完整的、表面平坦的片剂固定在蜂蜡模具中, 以确保只有顶面与溶出介质接触。

溶出条件采用溶出仪进行实验, 按照中国药典2020年版通则0931溶出度与释放度测定第二法(桨法), 取PUE压片样品分别置于纯水、pH 6.8磷酸盐缓冲液和pH 1.2 HCl中进行溶出试验, 介质体积为500 mL, 温度为37 ℃, 转速为50 r·min^-1, 分别于1、3、5、10、20、30、60、90、120 min时取样3 mL, 经0.22 μm PTFE水相滤膜过滤, 同时补充相同体积的介质。将续滤液稀释至适宜浓度, HPLC测定溶液中PUE的含量。每个样品平行测定3份。

特性溶出速率(intrinsic dissolution rate, IDR) 的计算采用Noyes-Whitney equation方程式^[19] (1) 进行IDR计算:

(1)

$ \mathrm{I}\mathrm{D}\mathrm{R}\ =\frac{V\mathrm{d}c}{\mathrm{d}t}\times \frac{1}{A} $

其中, V代表溶出介质体积, c是药物在介质中溶解的浓度, A是样品的表面积, t是时间。根据这个方程, 当采用药物的累积溶出量对时间作图时, 进行线性拟合, 方程的斜率就是IDR值。

钠螯合物溶剂化自由能计算 溶剂化吉布斯自由能与实验溶解度S有关, 如方程式(2) 所示^[5]。

(2)

$ \mathrm{\Delta }{G}_{\mathrm{s}\mathrm{o}\mathrm{l}\mathrm{v}}^{*}=\ -RT\mathrm{l}\mathrm{n}\ \left(S{V}_{\mathrm{m}}\right) $

其中, R是气体常数8.314, T是实验温度, S是溶解度, V_m是晶体的摩尔体积, 可以从方程式(3) 获得^[5]:

(3)

$ {V}_{\mathrm{m}}=\frac{{N}_{A}{V}_{\mathrm{c}\mathrm{e}\mathrm{l}\mathrm{l}}}{Z{Z}^{\text{'}}} $

其中, N_A和V_cell分别是Avogadro常数和测量的晶胞体积, Z和Z′分别是晶胞中的不对称单元数和不对称单元中的分子数。

结果与讨论

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1 SCXRD单晶X射线衍射

PUEM和PUE-Na·7H₂O的单晶结构, PUEM分子在三斜晶系P1空间群中结晶, 并在晶胞中形成2个非对称单元(Z = 2), 每个单元中都含有1个PUEM分子(Z′ = 1)。相关晶体学数据可查阅, 晶胞示意图如图 1A所示。值得注意的是, 该晶体的H₂O (18) 和H₂O (19) 被PUE分子隔开, 并不存在相邻水分子间的相互作用, 因此可以确定其为孤立型水合物^[3]。经过绝对构型Flack参数法的计算, PUE分子的手性可确定为D构型, 并发现Flack值为0.02, 接近0, 证明手性合理^[20]。该晶体结构已获英国剑桥晶体学数据中心认证, CCDC号为2052656。

PUE-Na·7H₂O分子在单斜晶系P21空间群中结晶, 并在晶胞内形成两个非对称单元(Z = 2), 每个单元包括1个PUE分子、1个Na⁺和7个水分子(Z′ = 1)。通过测定得知, PUE分子的绝对构型仍为D构型, 且Flack参数为0.03, 符合合理的手性^[21], 证明PUE^-与Na⁺的螯合并未影响到原化合物的手性。PUE-Na·7H₂O的CCDC号为1865670, 晶体结构示意图如图 1B所示。

在PUE-Na·7H₂O的不对称单元中, PUE分子的C (13)-OH位置发生了质子脱离, 形成了PUE^-离子。PUE-Na·7H₂O晶体中包含了通道水分子O (14)、O (15)、O (16), 及离子配位水分子O (10)、O (11)、O (12)、O (13)。PUE-Na·7H₂O呈现两种不同的氢键螺旋, 一种呈管状螺旋几何结构, 围绕晶轴b并环绕a轴; 另一种是围绕c轴形成的DNA状单螺旋结构。

2 PUE-Na·7H₂O螯合物形成过程的pH和Na⁺电位同步监测

PUEM在等摩尔NaOH水溶液溶解过程中, pH值和Na⁺电位的变化情况如图 2A、B所示, 将PUEM加入等摩尔NaOH水溶液, 其pH值在瞬间从13.1降低至9.3, 表明NaOH溶液中的H⁺离子浓度迅速上升。这是由于PUEM中的弱酸性H质子与溶液中的OH^-离子进行了酸碱中和反应, 这个过程是极短的, 几乎可以视为瞬间完成。同时, 观察到溶液中的Na⁺电位在瞬间从155.4 mV降低至139.3 mV, 这是因为Na⁺与溶液中的PUE^-迅速形成了络合态的PUE-Na分子, 导致溶液中游离的Na⁺数量减少。上述变化表明PUEM的脱质子反应和PUE^-与Na⁺的络合过程几乎是同步进行的, 它们一起促成了PUE-Na·7H₂O螯合物的快速形成。

3 葛根素钠螯合物在水溶液中的溶解-沉淀机制

PUE-Na·7H₂O证实是由PUE^-、Na⁺和H₂O构成的三元体系, 摩尔比为1∶1∶7。此外, 钠离子电极显示在水溶液中Na⁺与PUE^-离子存在络合作用, 络合程度在55.84%~86.99%之间。因此, 可以认为在饱和PUE-Na·7H₂O水溶液中, Na⁺与PUE^-离子存在1∶1的络合。进而可采用二元共晶水合物1∶1络合模型进行数据分析, 通过针对PUE-Na·7H₂O在298 K不同浓度NaOH水溶液中的相溶解度实验线性拟合, 对PUE-Na·7H₂O螯合物在饱和水溶液(平衡状态) 中各组分存在状态的假设, 可通过式(4) 表达:

(4)

$ \begin{array}{l}\mathrm{P}\mathrm{U}\mathrm{E}-\mathrm{N}\mathrm{a}·7{\mathrm{H}}_{2}{\mathrm{O}}_{\left(\mathrm{s}\right)}\stackrel{K_{c}}{\rightleftarrows} \mathrm{P}\mathrm{U}{\mathrm{E}}_{\left(\mathrm{l}\right)}^{-}+\mathrm{N}{\mathrm{a}}_{\left(\mathrm{l}\right)}^{+}+7{\mathrm{H}}_{2}{\mathrm{O}}_{\left(\mathrm{l}\right)}+\\ \ \ \ \ \ \ \ \ \ \mathrm{P}\mathrm{U}\mathrm{E}-\mathrm{N}{\mathrm{a}}_{\left(\mathrm{l}\right)}\end{array} $

该方程阐释了PUE-Na·7H₂O螯合物在水溶液中的溶解-沉淀机制。在PUE-Na·7H₂O螯合物的溶解过程中, 涉及到一部分游离状态的PUE^-和Na⁺及部分已形成的PUE-Na络合体。随着溶液中浓度的逐渐增加, 参与络合的PUE^-和Na⁺数量也随之增多。然而, 即便在此情况下, 系统中仍然存在未参与络合的游离PUE^-和Na⁺。这一现象对于电极测定PUE-Na·7H₂O饱和溶液中的络合程度产生了影响, 导致测定值未能达到理论的100%。实际观测到的饱和溶液中的络合程度大约为87%, 这一现象可能与PUE-Na络合体在达到一定浓度后, 超过其溶解度而开始沉淀有关。这表明即使在PUE-Na·7H₂O螯合物形成过程中, 游离的PUE^-和Na⁺也能在溶液中保持一定的存在, 反映了溶解和沉淀平衡过程的动态性和复杂性。

PUE-Na·7H₂O的沉淀能力与PUE^-和Na⁺的络合能力相关, 且均受温度影响。对此, 通过拟合相溶解度数据模型, 得出PUE-Na·7H₂O的溶解常数和络合常数分别为K_c = 6.65×10^-7, K₁₁ = 43 606.65。易溶解的有机盐和无机盐的K_c一般为1^[22]和大于1^{[23, 24]}, 而PUE-Na·7H₂O的溶解常数显著低于此, 进一步证实其非普通盐类性质, 而为螯合物。此外, 大部分具有络合作用的共晶的络合常数K₁₁一般在1~12之间^{[6, 25-27]}, 而PUE-Na·7H₂O螯合物的K₁₁则超过共晶络合常数4 300倍以上, 说明其在饱和水溶液中的络合能力强大, 远超过普通的盐类或共晶。

另一方面, 常规钠离子络合剂15-冠-5 (15C5) 在298 K水中与Na⁺络合形成的Na (15C5)⁺的络合常数为12 302.69^[28]。而PUE^-络合Na⁺形成的PUE-Na的络合常数与其在同一数量级, 这表明PUE^-具有天然高效的钠离子络合能力。

4 PUE-Na·7H₂O形成的热力学研究

4.1 温度对螯合物溶解常数和络合常数的影响

依照项3下方法, 可得方程式(5):

(5)

$ \left(X+Y\right)=\frac{1}{\sqrt[]{{K}_{c}\times {K}_{11}}}\cdot XY+(\sqrt[]{{K}_{c}\times {K}_{11}}-\frac{1}{{K}_{11}}) $

如图 3A、C、E、G所示, 通过实验测试得到PUE-Na·7H₂O螯合物在不同温度条件NaOH溶液中的溶解度。随后, 分别以X·Y为横坐标, X + Y为纵坐标进行线性拟合, PUE-Na·7H₂O在303、308、313和318 K相溶解度拟合曲线如图 3B、D、F、H所示。在303 K条件下, 通过相溶解度试验拟合的曲线为Y = 5.386 5X + 0.185 5, r = 0.999 7 (图 3B); 在308 K条件下, 通过相溶解度试验拟合的曲线为Y = 4.262 9X + 0.234 3, r = 0.999 9 (图 3D); 在313 K条件下, 通过相溶解度试验拟合的曲线为Y = 3.256 8X + 0.306 6, r = 0.999 9 (图 3F); 在318 K条件下, 通过相溶解度试验拟合的曲线为Y = 2.746 5X + 0.354 4, r = 0.996 5 (图 3H)。通过拟合曲线的r值均接近1, 验证了方程式的合理性。

在拟合方程中, 斜率为

$ \frac{1}{\sqrt[]{{K}_{c}\times {K}_{11}}} $

, 截距为

$ \sqrt[]{{K}_{c}\times {K}_{11}}-\frac{1}{{K}_{11}} $

。分别代入计算得到303、308、313、318 K条件下的K_c和K₁₁值, 随后通过相溶解度模型拟合计算得到的K_c和K₁₁值, 汇总如表 1所示。结果表明, 随着温度升高, 络合常数K₁₁的值逐渐减小, 表明络合过程变得不利, 而溶解常数K_c的值逐渐增大, 表明溶解过程变得有利。当络合作用大于溶解作用时, 螯合物分子会析出。在较高温度下, 有利于螯合物的溶解而不利于络合, 因此螯合物不易析出; 在较低温度下, 有利于络合而不利于溶解, 从而有利于螯合物分子的形成和析出。

4.2 螯合物形成过程中吉布斯自由能的计算

(6)

$ \begin{array}{l}\mathrm{P}\mathrm{U}\mathrm{E}{\mathrm{M}}_{\left(\mathrm{s}\right)}+\mathrm{N}{\mathrm{a}}_{\left(\mathrm{l}\right)}^{+}+\mathrm{O}{\mathrm{H}}_{\left(\mathrm{l}\right)}^{-}\stackrel{\mathrm{\Delta }{G}_{1}}{\to }\mathrm{P}\mathrm{U}{\mathrm{E}}_{\left(\mathrm{l}\right)}^{-}+\mathrm{N}{\mathrm{a}}_{\left(\mathrm{l}\right)}^{+}+{\mathrm{H}}_{2}{\mathrm{O}}_{\left(\mathrm{l}\right)}+\\\ \ \ \ \ \ \ \ \mathrm{P}\mathrm{U}\mathrm{E}-\mathrm{N}{\mathrm{a}}_{\left(\mathrm{l}\right)}\end{array} $

(7)

$ \begin{array}{l}\mathrm{P}\mathrm{U}{\mathrm{E}}_{\left(\mathrm{l}\right)}^{-}+\mathrm{N}{\mathrm{a}}_{\left(\mathrm{l}\right)}^{+}+7{\mathrm{H}}_{2}{\mathrm{O}}_{\left(\mathrm{l}\right)}+\mathrm{P}\mathrm{U}\mathrm{E}-\mathrm{N}{\mathrm{a}}_{\left(\mathrm{l}\right)}\stackrel{\Delta {G}_{2}}{\to }\\\ \ \ \ \ \ \ \ \mathrm{P}\mathrm{U}\mathrm{E}-\mathrm{N}\mathrm{a}\cdot 7{\mathrm{H}}_{2}{\mathrm{O}}_{\left(\mathrm{s}\right)}\end{array} $

(6) + (7) 得PUE-Na·7H₂O螯合物的形成反应方程, 如(8) 所示:

(8)

$ \mathrm{P}\mathrm{U}\mathrm{E}{\mathrm{M}}_{\left(\mathrm{s}\right)}+\mathrm{N}{\mathrm{a}}_{\left(\mathrm{l}\right)}^{+}+\mathrm{O}{\mathrm{H}}_{\left(\mathrm{l}\right)}^{-}\stackrel{\mathrm{w}\mathrm{a}\mathrm{t}\mathrm{e}\mathrm{r}}{\to }\mathrm{P}\mathrm{U}\mathrm{E}-\mathrm{N}\mathrm{a}\cdot 7{\mathrm{H}}_{2}{\mathrm{O}}_{\left(\mathrm{s}\right)} $

PUE-Na·7H₂O螯合物形成反应的吉布斯自由能:

(9)

$ \mathrm{\Delta }{G}_{\mathrm{P}\mathrm{U}\mathrm{E}-\mathrm{N}\mathrm{a}\cdot 7{\mathrm{H}}_{2}{\mathrm{O}}_{\left(\mathrm{s}\right)}}=\ \mathrm{\Delta }{G}_{1}+\mathrm{\Delta }{G}_{2} $

(10)

$ \mathrm{\Delta }{G}_{\mathrm{P}\mathrm{U}\mathrm{E}-\mathrm{N}\mathrm{a}\cdot 7{\mathrm{H}}_{2}{\mathrm{O}}_{\left(\mathrm{s}\right)}}=-RT\mathrm{l}\mathrm{n}\left(\frac{\left[\mathrm{N}{\mathrm{a}}^{+}\right]\cdot \left[\mathrm{P}\mathrm{U}{\mathrm{E}}^{-}\right]\cdot [\mathrm{P}\mathrm{U}\mathrm{E}-\mathrm{N}\mathrm{a}]}{{K}_{c}}\right) $

计算不同温度下螯合物形成反应的吉布斯自由能(ΔG), 结果如表 2所示。不同温度下反应的ΔG < 0, 表明在实验温度下反应自发地向PUE-Na·7H₂O螯合物生成的方向进行, 且当温度升高,

$ \left|\Delta G\right| $

逐渐减小, 表明反应过程中的自发性逐渐减弱, 反应越不容易进行。

4.3 螯合物形成反应的反应热与熵的计算

PUE-Na·7H₂O形成的吉布斯自由能与反应热(ΔH) 和熵(ΔS) 的关系可用于求得反应热:

(11)

$ ΔG = ΔH - TΔS$

以ΔG对T进行线性回归, 由直线的斜率和截距得到生成PUE-Na·7H₂O螯合物形成反应的焓变ΔH = -243.9 kJ·mol^-1和熵变ΔS = -0.678 2 kJ·mol^-1·K^-1 (图 4)。ΔH < 0, 表明其形成反应是放热反应, 因此, 温度升高时, 螯合物的形成反应速度减慢, 而螯合物易于溶解。ΔS < 0, 显示PUE-Na·7H₂O螯合物的形成反应是熵减反应, 温度升高使体系变得更有序。当温度升高至一定值时, ΔH = -TΔS > 0, 反应自发反应停止。

5 PUE-Na·7H₂O螯合物成核动力学研究

5.1 过饱和度对成核速率的影响

成核速率与过饱和度的关系可以表示为:

(12)

$ J=AS\ \mathrm{e}\mathrm{x}\mathrm{p}\ (-\frac{B}{\mathrm{l}{\mathrm{n}}^{2}S}) $

其中, J为成核速率, S为过饱和度, A为成核动力学参数, B为成核热力学参数。

(13)

$ \mathrm{\Delta }\mu =RT\mathrm{l}\mathrm{n}\frac{\gamma C}{{\gamma }_{eq}{C}_{eq}} $

其中, γ是活度系数, γ_eq是溶解平衡时溶液的活度系数, C是待结晶物质在过饱和条件下的浓度, C_eq是溶解平衡时的溶质浓度。狭义的过饱和度为:

(14)

$ \sigma =\ \mathrm{l}\mathrm{n}\frac{c}{{C}_{eq}}=\ \mathrm{l}\mathrm{n}\frac{c}{s} $

其中, c代表亚稳态的表观溶解度, s代表稳态的平衡溶解度。

5.1.1 体系温度对过饱和度的影响

PUE-Na·7H₂O在298、303、308、313和318 K水中的平衡溶解度分别为0.16、0.20、0.24、0.30和0.32 mol·L^-1。根据方程(14), 计算得出在同一浓度、不同温度下的PUEM和NaOH反应体系的狭义饱和溶解度(图 5A)。同一浓度下, 随着温度升高, 体系的过饱和度逐渐降低。例如, 在0.24 mol·L^-1浓度下, 298、303、308、313和318 K的狭义过饱和度分别为0.39、0.28、0.02、-0.25、-0.28。因此, 从溶液过饱和度的角度分析, 增加温度不利于螯合物生成。

5.1.2 体系浓度对过饱和度的影响

同一温度下, 对于不同浓度的PUEM和NaOH反应体系, 投料浓度越大, 反应体系中PUE-Na·7H₂O溶液的过饱和度越大。例如, 在298 K条件下, 0.24、0.30和0.35 mol·L^-1浓度的PUEM和NaOH反应体系中, PUE-Na·7H₂O的狭义过饱和度分别为0.39、0.61、0.76 (图 5A)。因此, 从溶液过饱和度的角度分析, 较大的投料浓度有利于螯合物结晶。

5.2 成核诱导时间对成核速率的影响

成核诱导时间与成核速率的关系表示为方程式(15)。

(15)

$ {t}_{\mathrm{i}\mathrm{n}\mathrm{d}}=\frac{1}{JV} $

其中, t_ind是成核诱导时间, J是单位体积的成核速率, V是体积。形成的晶核数量(N) 可表示为N = JVt, 当N = 1时, 即形成一个晶核, 此时t = t_ind。上述方程式可以用来确定成核现象发生的情况, 通过检测晶核的数量。成核诱导时间越短, 单位体积的成核速率就越快^[29]。

5.2.1 体系温度对成核速率的影响

在PUEM和NaOH反应结晶体系中, 固定结晶液的浓度(0.35 mol·L^-1) 和结晶转速(100 r·min^-1), 改变结晶液的温度, 观察PUE-Na·7H₂O螯合物晶核形成过程中结晶液的浊度变化(图 5B)。在仅改变结晶液温度的条件下, 会导致晶体的成核诱导时间明显不同。在25、35和45 ℃条件下, PUE-Na·7H₂O螯合物的成核诱导时间分别为10、27和600 min。这表明较高的结晶温度不利于晶体成核。

5.2.2 体系浓度对成核速率的影响

在PUEM和NaOH反应结晶体系中, 固定结晶液的温度(298 K) 和结晶转速(100 r·min^-1), 改变结晶液的浓度, 观察PUE-Na·7H₂O螯合物晶核形成过程中结晶液的浊度变化(图 5C)。只改变结晶液浓度, 会导致结晶的成核诱导时间不同。在结晶液浓度为0.25、0.30和0.35 mol·L^-1时, PUE-Na·7H₂O螯合物的成核诱导时间分别为82、33和10 min。这表明较高的结晶液浓度有利于晶体成核。

5.2.3 结晶转速对成核速率的影响

在PUEM和NaOH反应结晶体系中, 固定结晶液的浓度(0.3 mol·L^-1) 和温度(298 K), 改变结晶转速, 观察PUE-Na·7H₂O螯合物晶核形成过程中结晶液浊度的变化(图 5D)。不同的搅拌转速会导致晶体的诱导成核时间不同, 在100、150和200 r·min^-1转速条件下, PUE-Na·7H₂O螯合物的成核诱导时间分别对应36、22和18 min。这表明较高的转速有助于减少结晶成核时间, 利于晶体成核。

6 PUEM、NaOH及PUE-Na·7H₂O在不同温度纯水中的溶解度

PUEM、PUE-Na·7H₂O和NaOH的溶解度在298、308和318 K下进行了测定。PUEM在298、303、308、313和318 K下的平衡溶解度分别为1.91、2.05、3.10、3.59和4.86 mg·mL^-1。相应的, PUE-Na·7H₂O在这些温度下的平衡溶解度分别为68.11、82.89、98.30、125.13和133.00 mg·mL^-1, 而NaOH的溶解度对应为1 010.00、1 090.00、1 110.99、1 190.00和1 330.00 mg·mL^-1。在298、308和318 K下, PUE-Na·7H₂O的平衡溶解度相比PUEM的提高了27.37~41.38倍。

7 37 ℃下PUE钠螯合物在不同pH水溶液中的溶解度

图 6A展示了PUEM和PUE-Na·7H₂O粉末在pH 1.2 HCl~PBS 7.4介质中的溶解度。由于PUEM是一种pKa = 7.4的弱酸性药物, 随着介质pH值的增加, PUEM的溶解度也增加。在pH ≤ 4.5的酸性介质中, PUEM的溶解度 < 2 mg·mL^-1; 而在PBS 6.8和水中, 溶解度分别为3.1和3.4 mg·mL^-1; 在PBS 7.4的碱性介质中, 溶解度达到4.7 mg·mL^-1。相比酸性、中性介质, 碱性介质中的溶解度明显增大。

PUE-Na·7H₂O粉末在pH 1.2 HCl~PBS 7.4介质中的溶解度在12.8~116.5 mg·mL^-1内, 相比PUEM, 无论在酸性还是碱性介质中, 其溶解度都显著提高, 达到7.1~53.6倍。PUE-Na·7H₂O粉末显著提高的溶解度对改善PUE的口服吸收有帮助。

8 钠螯合物在不同pH介质中的特性溶出速率实验

IDR是药物的重要属性, 常被用于评估原料药在单位面积、单位时间的溶出量, 通常在制剂处方前研究中被考察^[30]。药物的IDR越大, 意味着药物在体内溶出释放速率可能更快^[31], 利于药物的口服吸收。

如图 6B~D所示, PUEM和PUE-Na·7H₂O片剂在pH 1.2 HCl、PBS 6.8和水中的IDR结果均表现增强的特性。其中, PUEM在这3种介质中表现出典型的线性溶出行为, 其IDR值分别为0.133 0、0.201 8和0.159 4 mg·cm^-2·min^-1。相较而言, PUE-Na·7H₂O片剂在pH 1.2 HCl中也表现出线性溶出特征, 其IDR值提高了2.4倍。然而, PUE-Na·7H₂O片剂在PBS 6.8和纯水中的溶出行为却呈现出双相特征, 其在30 min内快速溶解, 几乎完全溶出。此时, 该片剂的IDR值较PUEM明显提高, 增幅约为21.4到37.6倍, 具体值为4.323 4和5.7 mg·cm^-2·min^-1。为了排除NaOH对PUEM的IDR影响, 进一步进行了等摩尔比(1∶1) 的PUEM和NaOH物理混合物的IDR实验。结果显示, 该“物理混合物”的IDR值较原始PUEM提高约1.3至1.8倍, 这说明碱性NaOH对PUEM的溶解影响并不显著。此外, 溶解过程完成后, 溶液的pH偏差均低于± 0.2, 进一步证明了这一结论。

9 溶质-溶质与溶质-溶剂间相互作用的竞争对溶解度的影响

在药物晶体的溶解过程中, 溶质分子间的相互作用与溶质与溶剂分子间的相互作用存在竞争关系^[32]。溶质分子间的作用力主要源自分子内外的非共价键、离子键等, 其强度可通过升华能来量化, 即使1 mol晶体分解成气态分子或离子所需的能量。升华能的增加意味着溶质分子间的相互作用增强^[5]。而溶质与溶剂之间的作用力则体现在它们之间的络合强度上, 可通过络合的吉布斯自由能或水合能来度量^[32]。这两种作用力的竞争直接决定了晶体的溶解性, 即晶格能与水合能的相对大小。

从热力学角度考虑, 晶体溶解是一个涉及溶剂化反应的过程: 晶体首先升华, 打破晶格能的限制, 将组分释放至气相, 随后通过水合作用, 气态分子与水分子相互作用并被水包裹, 形成了一个闭合的热力学循环, 即波恩循环, 如方程式(16) 所示^{[5, 19]}:

(16)

$ \mathrm{\Delta }{G}_{\mathrm{s}\mathrm{o}\mathrm{l}\mathrm{v}}^{*}=\mathrm{\Delta }{G}_{\mathrm{h}\mathrm{y}\mathrm{d}}^{*}+\mathrm{\Delta }{G}_{\mathrm{s}\mathrm{u}\mathrm{b}}^{*} $

其中, ΔG_solv^*、ΔG_hyd^*和ΔG_sub^*分别指溶剂化吉布斯自由能、水合能和升华能。这一循环涵盖了升华、水合与溶剂化等关键步骤, 决定了晶体的溶解动力学和热力学特性。通过引入溶剂化自由能这一概念, 用以量化溶质-溶质与溶质-溶剂间相互作用竞争的强度^[33]。由于药物晶体的升华能和水合能很难直接计算得到, 但是, 其溶剂化吉布斯自由能却可以根据晶体的晶胞参数、溶解度, 通过方程式(2) 和(3) 计算得到。

通过计算, 得到了PUEM和PUE-Na·7H₂O在37 ℃下不同pH介质中的溶剂化吉布斯自由能ΔG_solv^*, 对PUEM而言, 在pH 1.2 HCl、水和PBS 6.8溶液中的ΔG_solv^*值分别为18.81、18.61和17.54 kJ·mol^-1。与PUEM相比, PUE-Na·7H₂O的ΔG_solv^*值显著减小, 在上述介质中分别减小了60%、230%和200%。从理论上讲, 溶剂化自由能较低意味着溶质更易溶解, 因为需要克服的晶格能较小, 而溶剂化带来的能量补偿更高, 因此PUE-Na·7H₂O具有更高的水溶性。

结论

收起

本研究选择水溶性较差的弱酸性药物葛根素作为模型药物, 在碱性条件下, 使其与钠离子反应结晶, 制备得到PUE-Na·7H₂O。在PUE-Na·7H₂O (CCDC No.: 1865670) 的单位晶胞中, 中心钠离子分别与药物、水分子通过六根配位键桥接形成扭曲的八面体结构, 两根配位键使药物分子与钠离子成环, 表现出金属螯合物特征。进一步研究了钠螯合物的形成机制, 结果表明其形成包括脱质子和络合两步反应, 且两者几乎同时进行。通过模型拟合饱和溶液中钠螯合物各组分的存在状态方程, 阐明了钠螯合物的溶解-沉淀机制。PUE-Na·7H₂O螯合物形成热力学和成核动力学结果说明钠螯合物的形成是一个自发的放热反应(ΔG < 0, ΔH < 0), 即较低的温度将有利于螯合物结晶。相比市售的PUEM, PUE-Na·7H₂O展现了显著提高的水溶性, 溶解度和特性溶出速率分别提高了33.5和37.6倍, 具有改善药物口服吸收的潜力。此外, 通过研究晶体结构与水溶性间的关系发现, 相比于市售PUEM, PUE-Na·7H₂O螯合物晶体具有更低的溶剂化自由能, 表明钠螯合物在热力学上更容易溶解。本研究为原料药优化和产品开发提供了有前景的策略, 也为理解钠螯合物的形成机制、晶体结构与其改善水溶性之间的关联提供了科学的指导。未来研究可拓展至更多金属螯合物的探索、螯合物的药效学与安全性评价、剂型开发、分子设计及跨学科的综合应用, 旨在为难溶性药物的改良提供更科学有效的解决方案。

作者贡献: 蒋卫负责实验、数据分析、文章构思和初稿撰写; 朱峻霄负责数据分析、背景调研和文章构思; 陈慧参与热力学部分实验辅助; 张静文参与动力学部分实验辅助与背景调研; 张建军负责项目监督与数据管理; 高缘负责项目监督与项目管理; 钱帅负责论文审阅和修订; 魏元锋负责为研究提供资金支持、论文审阅和修订。

利益冲突: 本文所有作者声明不存在利益冲突关系。

基金

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国家自然科学基金资助项目(82373824)
国家自然科学基金资助项目(82104401)
国家自然科学基金资助项目(82274217)
国家自然科学基金资助项目(82204636)
中央高校基本科研业务费重点资助项目(2632021ZD15)

参考文献

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文献

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2024年第59卷第9期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2023-1340

接收时间：2023-11-28
首发时间：2025-11-24
出版时间：2024-09-12

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收稿日期：2023-11-28
修回日期：2024-06-18

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国家自然科学基金资助项目(82373824)

国家自然科学基金资助项目(82104401)

国家自然科学基金资助项目(82274217)

国家自然科学基金资助项目(82204636)

中央高校基本科研业务费重点资助项目(2632021ZD15)

作者信息

1.浙江震元制药有限公司, 浙江绍兴 312000

2.中国药科大学中药学院, 江苏南京 211198

3.中国药科大学药学院, 江苏南京 211198

通讯作者:

^*魏元锋, Tel: 86-15251756256, E-mail: weiyuanfengyuer@yeah.net

参考文献

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/yxxb/CN/10.16438/j.0513-4870.2023-1340

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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