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Article(id=1199783261749739971, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1199783256183898355, articleNumber=null, orderNo=null, doi=10.16438/j.0513-4870.2020-1951, pmid=null, cstr=null, oa=null, hot=null, price=null, onlineType=0, articleFormat=0, articleType=null, articleTypeStr=null, receivedDate=null, receivedDateStr=null, revisedDate=null, revisedDateStr=null, acceptedDate=null, acceptedDateStr=null, onlineDate=1763980220495, onlineDateStr=2025-11-24, pubDate=1728662400000, pubDateStr=2024-10-12, doiRegisterDate=null, doiRegisterDateStr=null, onlineIssueDate=1763980220495, onlineIssueDateStr=2025-11-24, onlineJustAcceptDate=null, onlineJustAcceptDateStr=null, onlineFirstDate=null, onlineFirstDateStr=null, sourceXml=null, magXml=null, createTime=1763980220495, creator=13701087609, updateTime=1763980220495, updator=13701087609, issue=Issue{id=1199783256183898355, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, year='2024', volume='59', issue='10', pageStart='2677', pageEnd='2896', issueExtLink='null', onlineDate='null', pubDate='null', beforeIssueId=null, nextIssueId=null, price=null, status=1, issueComplete=1, articleOrder=1, issueType=-1, specialIssue=null, createTime=1763980219168, creator=13701087609, updateTime=1764225034160, updator=13701087609, preIssue=null, nextIssue=null, ext={EN=IssueExt(id=1200810084742844917, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1199783256183898355, language=EN, specialIssueTitle=, coverIllustrator=null, specialIssueEditor=, specialIssueAbout=), CN=IssueExt(id=1200810084742844918, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1199783256183898355, language=CN, specialIssueTitle=, coverIllustrator=null, specialIssueEditor=, specialIssueAbout=)}, issueFiles=null}, startPage=2894, endPage=2896, ext={EN=ArticleExt(id=1199783262131421673, articleId=1199783261749739971, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, language=EN, title=null, columnId=null, journalTitle=Acta Pharmaceutica Sinica, columnName=null, runingTitle=null, highlight=null, articleAbstract=null, correspAuthors=null, authorNote=null, correspAuthorsNote=null, copyrightStatement=Copyright ©2024 Acta Pharmaceutica Sinica. 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Compd. R1 R2 R3, R4 R5 R6 cAMP′ pEC50 cAMP/% efficacy β-Arr-2/pEC50 β-Arr-2/% efficacy
1 CH3 OH Et, Me H H 6.3 74 5.7 32
2 CH3 OH H, H H H 5.0 41 5.8 NQ
3 F OH Et, Me H H 7.4 108 NQ 236
4 F H Me, Me H H 5.8 79 5.2 NQ
5 F H Et, Et H H 6.6 96 6.2 55
6 F H (CH2)4 H H 7.1 72 6.4 27
6R F H (CH2)4 H H 7.5 79 5.1 20
6S F H (CH2)4 H H 6.3 110 5.1 165
7 F H (CH2)5 H H 6.4 104 NQ 56
8R F H (CH2)4 CH3 H 6.3 75 NQ NQ
9R F H (CH2)4 H CH3 6.0 65 NQ NQ
10R F H (CH2)4 CH3 CH3 5.5 84 NQ NQ
Morphine. 7.4 100 6.3 100
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SAR of compounds with a spirocyclic core for G protein μ opioid receptor ligand

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2 R3, R4 R5 R6 cAMP′ pEC50 cAMP/% efficacy β-Arr-2/pEC50 β-Arr-2/% efficacy
1 CH3 OH Et, Me H H 6.3 74 5.7 32
2 CH3 OH H, H H H 5.0 41 5.8 NQ
3 F OH Et, Me H H 7.4 108 NQ 236
4 F H Me, Me H H 5.8 79 5.2 NQ
5 F H Et, Et H H 6.6 96 6.2 55
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6R F H (CH2)4 H H 7.5 79 5.1 20
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7 F H (CH2)5 H H 6.4 104 NQ 56
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9R F H (CH2)4 H CH3 6.0 65 NQ NQ
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Morphine. 7.4 100 6.3 100
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Compd. R cAMP/pEC50 cAMP/% efficacy β-Arr-2/pEC50 β-Arr-2/% efficacy
6 -- 7.1 72 6.4 27
11 Ph 7.3 74 6.7 16
11R Ph 7.9 82 6.8 17
11S Ph 6.2 109 4.8 79
12R 2-Cl-Ph 8.0 30 NQ NQ
13R 3-Cl-Ph 8.6 91 7.3 59
14R 2-pyridyl 6.8 34 NQ NQ
15R 3-pyridyl 6.7 53 NQ NQ
16R 4-pyridyl 5.9 31 NQ NQ
17R 2-pyrazyl 6.2 35 NQ NQ
18R 4-pyrimidyl 6.1 84 5.7 23
19R 2-thienyl 7.8 95 6.6 15
20R 3-thienyl 7.9 89 7.2 12
21R 2-naphthyl 6.8 87 4.7 245
22R cyclopentyl 7.5 69 NQ NQ
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SAR of compounds with 4-(2-pyridyl) spirocyclic core

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22R cyclopentyl 7.5 69 NQ NQ
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Compd. X R1 R2 cAMP/pEC50 cAMP/% efficacy β-Arr-2/pEC50 β-Arr-2/% efficacy
19R S H H 7.8 95 6.6 15
23R S 3-CH3 H 8.2 75 NQ NQ
24R S 4-CH3 H 8.3 101 6.4 95
25R S 5-CH3 H 7.8 96 NQ NQ
26R O 5-CH3 H 7.3 84 6.7 13
27R S 3-CH3 5-CH3 7.6 84 6.2 18
28R S 4-CH3 5-CH3 8.3 104 6.3 197
29R O 4-CH3 5-CH3 7.5 98 6.5 48
30R S 3-OCH3 H 8.1 84 7.3 15
), ArticleFig(id=1200142929261068352, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1199783261749739971, language=CN, label=Table 3, caption=

SAR of compounds with varied heterocycles on the side chain

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Compd. μ-cAMP/pEC50 κ-cAMP/pEC50 δ-cAMP/pEC50
19R 7.8 6.0 6.1
30R 8.1 5.9 5.6
), ArticleFig(id=1200142929550475343, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1199783261749739971, language=CN, label=Table 4, caption=

Comparison of 19R and 30R for μ, κ and δ receptor activity

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. μ-cAMP/pEC50 κ-cAMP/pEC50 δ-cAMP/pEC50
19R 7.8 6.0 6.1
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新理念指导研制的镇痛药奥利赛丁
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郭宗儒
药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2024,59(10): 2894-2896
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新理念指导研制的镇痛药奥利赛丁
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郭宗儒
作者信息
  • 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050
Affiliations
出版时间: 2024-10-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2020-1951
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郭宗儒. 新理念指导研制的镇痛药奥利赛丁. 药学学报, 2024 , 59 (10) : 2894 -2896 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2020-1951
. Acta Pharmaceutica Sinica, 2024 , 59 (10) : 2894 -2896 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2020-1951
正文
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新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。
美国两位分子生物学家用化学方法发现并确定了G蛋白偶联受体家族中一类重要蛋白及其功能, 称作β-抑制蛋白(β-arrestins), 在所有GPCR系统中存在这类特异性β-arrestins, 是在激动剂激活G蛋白的同时, 还导致胞内β-arrestins蛋白的构象变化, 引发下游的级联反应, 构成对GPCR脱敏、内化、复敏等生物学功能的负性调节。这个重大发现获得了2012年诺贝尔化学奖。阿片受体也是GPCR, Trevena公司研制新型阿片类镇痛药, 将激动剂对G蛋白的活性与对β-arrestin作用剥离, 消除化合物对β-arrestin的募集作用, 以期提高镇痛活性同时, 消除传统吗啡类药物的不良反应, 本品成功地实现了强镇痛和低不良反应的目标, 是将基础研究的成果用于药物研发的可贵尝试。
(编者按)
1 引言
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吗啡是个历史悠久(1817年始) 的镇痛药, 至今仍在临床应用。以吗啡为先导物研制出众多的天然改构物(如氢化吗啡酮等) 和合成简化物(如芬太尼等), 但以阿片受体为靶标, 作用于中枢神经的镇痛药仍在不断的研发中, 这是因为阿片受体有μ、δ、κ和σ亚型的区分, 由于非选择性作用导致不良反应, 如便秘、呕吐、呼吸抑制和成瘾性等。本项目旨在研制具有特点的阿片受体激动剂。
美国科学家Lefkowitz和Kobilka经多年研究发现了一类可溶性蛋白, 称之为β-抑制蛋白(β-arrestins), 参与介导G蛋白偶联受体(GPCR) 的复杂信号通路。不同的GPCR对应相应的β-arrestins, 后者通过构象的变化, 对GPCR脱敏、内化、复敏、细胞增殖和基因转录扮演重要角色。此发现不仅是重大的基础性发现, 也为新药研究开拓了新的途径。两位学者因此获得了2012年诺贝尔化学奖。
跨膜受体GPCR与膜外激动剂结合后, 偶联了胞内的G蛋白, 引发了胞内信号通路的活化。但GPCR也同时启动了另一独特的信号通路, 即活化的GPCR与β-arrestins蛋白结合, 使G蛋白信号脱敏, 促使其内化等一系列独特而负性调节的级联反应。这种激动剂被称作偏向性激动剂(biased agonists), 如果激动剂避免了这种偏向性, 则与GPCR的结合只选择性地影响G蛋白, 而不启动β-arrestins通路, 所产生的效应有可能与传统的(泛) 激动剂不同, 选择性作用提高靶向或降低脱靶作用。阿片受体是一类GPCR, 本品就是研发影响阿片受体的β-arrestins通路的激动剂。
研究表明, 敲除了β-arrestin基因的小鼠, 吗啡的镇痛作用延长, 并降低了对吗啡的耐受性(Bohn LM, Leftkowitz RJ, Gainetdinov RR, et al. Enhanced morphine analgesia in mice lacking beta-arrestin 2. Science, 1999, 286: 2495-2498), 也减少了吗啡引起的便秘和呼吸抑制等不良反应(Raehal KM, Walker JK, Bohn LM. Morphine side effects in beta-arrestin 2 knockout mice. J Pharmacol Exp Ther, 2005, 314: 1195-1201)。本品的研制目标是, 阿片受体激动剂只唤醒胞内的G蛋白, 而不影响β-arrestins的偏向性, 希望保留和提高镇痛活性并较少不良反应, 以扩大镇痛药的治疗窗口。
2 体外活性评价
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2.1 细胞的制备
将β-arrestin-2与β-半乳糖苷酶片段的融合蛋白基因, 以及分别用阿片μ1、δ1和κ1受体基因(分别为OPRM1、OPRD1、OPRK1) 与β-半乳糖苷酶片段融合蛋白基因, 经pCMV-Pro连接的质粒转染到HEK-293细胞内, 培养细胞用于以下测定。
2.2 cAMP聚集实验
用上述的细胞评价化合物在不同浓度下对阿片μ受体的作用引起细胞内cAMP水平改变, 用cAMP-HTRF试剂盒测定, 计算cAMP达到指定浓度的50%时化合物的摩尔浓度的负对数(pEC50, 数值越大活性越强)。δ和κ受体用以评价脱靶作用, pEC50值越低越好。
2.3 β-Arrestin-2的募集实验
原理是在配体激动剂刺激下, 当β-arrestin-2转移到活化的受体上时, 受体分子融合的β-半乳糖苷酶片段与β-arrestin相互作用, 释放出有功能的β-半乳糖苷酶, 用化学发光仪测定酶活性, 作为评价受试物激活β-arrestin的指标。所有的实验都是以吗啡对受体的最大活性(100%) 的百分比来表示, 数值越小表示对β-arrestin的活化作用越低。
3 先导化合物及其优化
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3.1 初步结构变换
苗头化合物是研制者将曾经研制抗炎药物的化合物作上述镇痛活性筛选而发现的, 聚焦于为该组化合物可能在化学结构中含有阿片受体激动剂的药效团特征。化合物1对阿片受体具有亚摩尔激动活性, 也有较弱募集β-arrestin活性。以化合物1为模板, 作首轮结构变换, 优化的目标是提高对阿片受体蛋白的激动活性, 保持或降低对β-arrestin募集的低活性。代表性化合物列于表 1。
化合物2的氢化吡喃环2位去除取代基, 消除了2位手性碳, 激动MOR的活性比1降低20倍, 对阿片G蛋白的效力也弱于吗啡和化合物1。2募集β-arrestin的活性很低, 无法检出(NQ)。将1的苯环上甲基换作氟原子, 化合物3对阿片受体的活性和效率都强于1, 但募集β-arrestin作用却非凡的高(236%), 下一步是固定氟苯基, 合成了2位非手性的二甲基4和二乙基5, 同时也去除了侧链环上的酚羟基以消除潜在被葡醛酸苷化的代谢位点, 4与3相比对阿片蛋白的活性降低了40倍, 而5只降低6倍, 5对β-arrestin的募集作用显著低于化合物3, 显然是个新苗头, 进而将2, 2-二乙基关环成螺戊基6, 6的活性比5强3倍, 募集β-arrestin作用相近。拆分后的6R的募集作用更弱, 也低于吗啡, 而6S募集作用很强。螺环己烷7的作用不如6, 因而2位固定为螺环戊烷。在侧链的苄基α位引入甲基或偕二甲基(化合物8R、9R和10R) 对受体活性降低6~40倍, 因而此处不宜引入取代基。
3.2 侧链芳环的变换
以螺环为骨架作为再优化的起点。首先变换4位上的苯环, 发现用2-吡啶取代苯环的化合物激动阿片受体蛋白活性(c-AMP活性和功能) 增强, 而对β-arrestin低募集效力, 因而固定了母核为4-(2-吡啶基)-2-螺戊环, 变换侧链上的芳基, 合成的化合物列于表 2。解析构效关系如下: ①化合物11对阿片蛋白的激动活性强于6, 并降低了募集β-arrestin能力, 将11拆分为光活体, 11R显著优于11S, R构型仍为优映体, 因而以下变换侧链的结构都是R构型的化合物。②侧链上苯环用3-氯苯基替换(13R) 激动活性强于11R, 但募集β-arrestin作用也增强, 然而2-氯苯基化合物(12R) 是阿片受体的部分激动剂。③吡啶不同位置连接的化合物(14R~16R) 和2-吡嗪化合物(17R) 都是部分激动剂, 部分激动剂皆不可取。④ 4-嘧啶化合物18R活性不如11R; 2-萘基化合物21R虽有较强的激动作用, 但募集β-arrestin效力高达245%。⑤化合物19R和20R分别为2-和3-噻吩化合物, 激动阿片G蛋白的作用强于11R, 并且募集β-arrestin作用也低于11R。⑥小鼠体内实验与吗啡作比较, 19R皮下注射3 mg·kg-1, 30 min达到最大镇痛效果(MPE) 的79%, 吗啡6 mg·kg-1为69%, 19R的(热板) 镇痛作用强于吗啡, 此时吗啡组还发生显著便秘的不良反应。19R也有较好的药代动力学性质。然而对hERG蛋白有抑制作用, 家兔动脉灌注心室楔引起心脏传导异常, 因而不宜作深入研发。不过19R是个里程碑式的化合物。
3.3 2-噻吩环的变换
19R侧链的噻吩环作不同基团的取代或等排物呋喃环变换, 合成的化合物列于表 3。除了化合物24R和28R有较强的募集β-arrestin作用外(相对于吗啡的募集作用分别为95%和197%), 其余化合物对阿片G蛋白都有强效的激动活性和较低的募集β-arrestin作用。
4 候选物的确定和奥利塞定的上市
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19R和30R是两个优选的化合物, 用体外细胞法评价对阿片κ和δ蛋白的激活作用, 以判断对μ蛋白的选择性, 结果列于表 4, 提示化合物30R对μ受体蛋白选择性为κ的178倍和δ的355倍。19R的选择性逊于30R。
考察19R和30R对大鼠和小鼠的镇痛作用和引起便秘的不良反应, 二者没有显著差异, 然而30R对呼吸的抑制作用低于19R, 对hERG离子通道的抑制作用30R也低于19R, IC50分别为6.2和2.3 μmol·L-1, 对家兔动脉灌注心室楔引起心脏传导的安全性30R也优于19R (数据省略) (Chen XT, Pitis P, Liu GD, et al. Structure-activity relationships and discovery of a G protein biased μ opioid receptor ligand, [(3-methoxythiophen-2-yl)methyl]({2[(9R)‑9-(pyridin-2-yl)-6-oxaspiro-[4.5]decan-9-yl]ethyl})amine (TRV130), for the treatment of acute severe pain. J Med Chem, 2013, 56: 8019-8031)。因而确定30R为候选化合物, 研制公司Trevena将30R定名为奥利赛丁(oliceridine), 经临床前和临床研究, 表明静脉注射用于术后患者的镇痛作用可与吗啡媲美, 但与吗啡相比, 使呕吐、恶心及呼吸问题等不良反应的发生率明显降低, 于2020年经美国FDA批准上市。
2024年第59卷第10期
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doi: 10.16438/j.0513-4870.2020-1951
  • 首发时间：2025-11-24
  • 出版时间：2024-10-12
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Genus		 种数
Number of
species		 占总种数比例
Percentage of total
species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae 2 11 5.26 鹅膏菌属 Amanita 10 4.78
小菇科 Mycenaceae 2 12 5.74 丝盖伞属 Inocybe 5 2.39
多孔菌科 Polyporaceae 8 14 6.70 蜡蘑属 Laccaria 5 2.39
红菇科 Russulaceae 3 23 11.00 小皮伞属 Marasmius 6 2.87
小菇属 Mycena 11 5.26
光柄菇属 Pluteus 5 2.39
红菇属 Russula 17 8.13
栓菌属 Trametes 5 2.39
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