药学学报

AID	Number	Common NOD2 variant
BS	38	R334W, R334Q, E383K, E383G, G464W, L469F, W490L
YAOS	2	IVS8⁺¹⁵⁸, R702W
CD	85	R702W, G908R, 1007fs, R373C, A611A, L348V, A432V

AID	Number	Common NOD2 variant
BS	38	R334W, R334Q, E383K, E383G, G464W, L469F, W490L
YAOS	2	IVS8⁺¹⁵⁸, R702W
CD	85	R702W, G908R, 1007fs, R373C, A611A, L348V, A432V

NOD2介导的信号通路及其与自身炎症性疾病关系以及抑制剂研究进展

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杨熙玥 , 叶菜英 , 朱蕾 ^*

药学学报 | 综述 2023,58(4): 899-908

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药学学报 | 综述 2023, 58(4): 899-908

NOD2介导的信号通路及其与自身炎症性疾病关系以及抑制剂研究进展

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杨熙玥, 叶菜英, 朱蕾^*

作者信息

中国医学科学院基础医学研究所, 北京协和医学院基础学院药理系, 北京 100005

通讯作者:

*朱蕾, Tel: 86-10-69156402, E-mail: leizhu2004@126.com

Research progress of NOD2-mediated signaling pathways and relationship with autoinflammatory diseases and its inhibitors

Xi-yue YANG, Cai-ying YE, Lei ZHU^*

Affiliations

Department of Pharmacology, Institute of Basic Medical Sciences CAMS, School of Basic Medicine PUMC, Beijing 100005, China

出版时间: 2023-04-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2022-1303

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摘要

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核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2 (nucleotide-binding oligomerization domain containing 2, NOD2) 是一类胞浆内模式识别受体, 其被激活后通过一系列信号级联转导, 诱导炎症因子释放, 从而在固有免疫应答中发挥重要作用。NOD2信号通路异常涉及多种疾病的发生和发展, 尤其是其基因的遗传多态性与自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases, AIDs) 密切相关。因此, 靶向NOD2通路的抑制剂在炎症免疫性疾病治疗中具有巨大潜力。基于此, 本文对NOD2受体介导的信号转导通路及其调节机制, NOD2与AIDs的关系以及NOD2通路抑制剂研究的最新进展进行综述。

关键词

核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2 / 受体相互作用蛋白2 / 自身炎症性疾病 / 抑制剂 / 自噬 / 内质网应激

Abstract

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Nucleotide-binding oligomerization domain containing protein 2 (NOD2) is a member of intracellular pattern recognition receptor. After being activated, it will induce the release of inflammatory factors through a series of signal cascade transduction, thus playing an important role in the innate immune response. The abnormal NOD2 signaling pathway is involved in the occurrence and development of many diseases, especially the single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the NOD2 gene have been identified to be closely associated with autoinflammatory diseases (AIDs). Therefore, inhibitors targeting NOD2 pathway have great potential in the treatment of inflammatory immune diseases. This review presents the recent progress of NOD2 receptor-mediated signal transduction pathways and its regulation mechanisms, the relationship between NOD2 and AIDs, and the inhibitors of NOD2 pathway.

Key words

nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 / receptor-interacting protein 2 / autoinflammatory disease / inhibitor / autophagy / endoplasmic reticulum stress

引用本文

杨熙玥, 叶菜英, 朱蕾. NOD2介导的信号通路及其与自身炎症性疾病关系以及抑制剂研究进展. 药学学报, 2023 , 58 (4) : 899 -908 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2022-1303

Xi-yue YANG, Cai-ying YE, Lei ZHU. Research progress of NOD2-mediated signaling pathways and relationship with autoinflammatory diseases and its inhibitors[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2023 , 58 (4) : 899 -908 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2022-1303

正文

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核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2 (nucleotide-binding oligomerization domain containing 2, NOD2), 也称为半胱天冬酶募集结构域15 (caspase recruitment domain-containing protein 15, CARD15), 是一种细胞内模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs), 在固有免疫应答中发挥重要作用^{[1, 2]}。自2001年被发现以来^[1], NOD2单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP) 首先被报道与克罗恩病(Crohn's disease, CD) 的发生密切相关^[3-5]。随着研究的不断深入, 发现NOD2在多种炎症免疫性疾病中发挥重要作用^[6]。本文对NOD2受体介导的信号转导通路及其调节机制、NOD2与自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases, AIDs) 的关系以及抑制剂研究的最新进展进行综述。

1 NOD2受体简介

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NOD2属于NOD样受体(NOD-like receptors, NLRs) 家族, 其编码基因位于人染色体16q12上, 含有12个具有编码功能的外显子^[7]。编码的NOD2蛋白含有1 040个氨基酸, 分为3个结构域: 碳端为富含亮氨酸重复序列(leucine-rich repeat, LRR), 主要用于配体识别; 中间的核苷酸结合结构域(nucleotide-binding domain, NBD, 也称为NACHT), 含有ATP/GTP酶特异性P环(Walker A基序) 和Mg²⁺结合区(Walker B基序), 与依赖于ATP的自身寡聚化反应相关; 氨基端的半胱天冬酶募集结构域(caspase recruitment domain, CARD) 是信号传递位点, 可与效应分子通过蛋白质-蛋白质相互作用将信号往下游转导^{[8, 9]} (图 1)。

NLRs包括NLRA、NLRB、NLRC、NLRP和NLRX 5个亚家族。NOD1和NOD2是NLRC亚家族的主要代表, 二者的结构基本相同, 区别在于NOD1氨基端有一个CARD结构域, 而NOD2则含有两个CARD结构域^[2]。此外, NOD1在各种组织细胞中广泛表达, 主要识别细菌肽聚糖(peptide glycan, PGN) 中的γ-D-谷氨酰基-二氨基庚二酸(γ-D-glutamyl-meso-diaminopimelic acid, iE-DAP); NOD2主要在单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞(dendritic cells, DCs) 中表达, 识别细菌PGN中的胞壁酰二肽(muramyl dipeptide, MDP)。最新研究报道, N-乙酰氨基葡萄糖激酶(N-acetylglucosamine kinase, NAGK) 磷酸化MDP C6位的羟基产生的6-O-磷酸化-MDP是NOD2识别的关键, 在敲除NAGK的巨噬细胞中, NOD2不能识别MDP^[10]。此外, NOD2还可以识别其他类型的配体, 如病毒单链RNA (single-stranded ribonucleic acid, ssRNA)^{[6, 8, 11, 12]}, 以及像其他NLR一样, 对危险信号或损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs), 如ATP或尿酸等作出反应, 从而响应内源性应激信号^[13]。

2 NOD2受体介导的信号转导通路

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2.1 细菌入侵的信号转导通路

在无配体存在时, LRR结构域折叠到NBD结构域和CARD结构域上, 使NOD2处于“自抑制”的无活性单体形式^[14]。NOD2还通过与热休克蛋白(heat shock protein, HSP) 70或HSP90结合, 进一步稳定避免降解^[15]。当LRR结构域识别MDP后, NOD2构象改变, 通过NBD结构域和CARD结构域发生自身寡聚化, 寡聚化的NOD2通过CARD-CARD同源蛋白相互作用招募受体相互作用蛋白2 (receptor-interacting protein 2, RIP2, 又称RIPK2或RICK, 其结构包括CARD结构域、激酶结构域和中央区域), 从而形成异质性CARD复合物, RIP2持续结合在CARD复合物上形成了螺旋丝状结构的RIP2聚合体, RIP2聚合体的形成对于NOD2依赖的NF-κB活化是必需的^{[16, 17]}。随后, E3泛素连接酶使RIP2发生K63泛素化和M1泛素化, K63多聚泛素链招募转化生长因子激活激酶1 (transforming growth factor β-activated kinase 1, TAK1)、TAK结合蛋白(TAK-binding proteins, TAB) 1和TAB2/3复合体至RIP2的激酶结构域, M1多聚泛素链通过与NF-κB必需调节蛋白(NF-κB essential modulator, NEMO, 又称IKKγ) 的相互作用将IKK复合体募集至RIP2的中央区域。空间的接近促使TAK1磷酸化并活化IKKβ, NF-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB, IκB) 被IKKβ磷酸化, 继而经泛素化被蛋白酶体降解, 释放出的NF-κB二聚体由胞浆易位到细胞核, 诱导目标基因转录和表达^[18]。TAK1亦能够磷酸化MEK4、MEK6和MEK7, 继而激活p38、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK) 和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK), 它们可进一步活化AP-1转录因子^[19-21]。胱天蛋白酶募集域蛋白9 (caspase recruitment domain-containing protein 9, CARD9) 被报道通过募集到NOD2和RIP2上, 在p38和JNK活化中发挥重要作用^[22]。综上, MDP通过NOD2-RIP2-TAK1通路激活NF-κB和MAPK, 从而促进炎症反应发生(图 2)。

2.2 病毒入侵的信号转导通路

NOD2通过诱导Ⅰ型干扰素(interferon, IFN) 亦在抗病毒免疫中发挥作用。NOD2被进入细胞内的病毒ssRNA激活后转位至线粒体, 通过其CARD和NBD结构域与线粒体抗病毒信号蛋白(mitochondrial antiviral signaling protein, MAVS) 相互作用, 随后以TNF受体作用因子3 (TNF receptor associated factor 3, TRAF3) 依赖的方式激活干扰素调节因子3 (interferon regulatory factor 3, IRF3), 诱导Ⅰ型IFN产生^[11]。此外, NOD2可感知双链DNA病毒入侵, 敲除/过表达NOD2的实验证实巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV) 感染细胞后可通过NOD2通路诱导NF-κB活化及IFN-β产生, 从而限制CMV复制^[23]。MDP可通过TBK1/IRF3/7通路增强CMV诱导的IFN-β产生^[24] (图 2)。

2.3 NOD2介导的自噬

NOD2在入侵细菌的自噬反应中发挥重要作用。细菌成分侵入细胞后, NOD2识别MDP而活化, 继而将自噬相关16样蛋白1 (autophagy-related 16 like 1, ATG16L1) 募集到细菌侵入位点的细胞膜上, 触发自噬, 将胞内细菌隔离到自噬体中, 促进其后续清除。突变的NOD2则不能完成上述过程, 导致细菌自噬性清除受损^[25]。NOD2诱导的自噬通路不依赖于NF-κB通路的活化, 但是否涉及RIP2尚有争议, 有研究证实RIP2参与NOD2介导的自噬^[26], 亦有研究发现在RIP2缺失的情况下仍可发生自噬^[25]。NOD2和ATG16L1基因多态性与CD相关, 这导致CD中自噬缺陷和细菌清除降低。此外, DCs中的细菌处理及抗原提呈需要NOD2介导的自噬^[26], 上述过程在NOD2和ATG16L1突变的CD患者DCs中受阻^[27] (图 2)。

2.4 NOD2与ERS

2.4.1 NOD2诱导ERS

各种生理或病理因素可干扰内质网(endoplasmic reticulum, ER) 稳态, 导致ER应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)。ERS可通过ER膜上的蛋白激酶RNA样内质网激酶(protein kinase RNA like ER kinase, PERK)、肌醇需求酶1α (inositol-requiring enzyme-1α, IRE1α) 和活化转录因子6 (activating transcription factor 6, ATF6) 等3个跨膜受体触发未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)^[28]。研究发现, 在人单核细胞来源的巨噬细胞中, MDP激活NOD2后促使含漆酶结构域1 (laccase domain containing-1, LACC1) 定位于ER, LACC1可分别与PERK、IRE1α和ATF6相互作用并将它们活化, 从而促进UPR。而IRE1α、PERK和ATF6的活化又可促进NOD2介导的NF-κB和MAPK活化、细胞因子产生及病原体清除^[29]。

2.4.2 ERS激活NOD2

NOD2在UPR介导的炎症通路中亦发挥重要作用^[28]。活化的IRE1α可将肿瘤坏死因子受体相关因子2 (tumor necrosis factor receptor associated factor 2, TRAF2) 招募至ER膜, 通过NF-κB和JNK途径启动炎症反应^[30]。此外, IRE1α/TRAF2复合物还可直接活化NOD2, 此过程需要RIP2。病原体(流产布鲁氏菌和衣原体) 及ERS的化学诱导剂(毒胡萝卜素和二硫苏糖醇) 可通过激活上述IRE1α-TRAF2-NOD2-RIP2通路促进细胞因子IL-6的产生, 提示ERS通过不依赖PGN的方式活化NOD2, 但具体机制尚不清楚^[31]。然而, 另一项研究认为毒胡萝卜素引起的NOD2活化是通过增加胞浆Ca²⁺水平实现的, 细胞内Ca²⁺增加导致细胞培养基或血清中含有的微量PGN被内吞, 从而活化NOD2; 不影响细胞内Ca²⁺水平的ER诱导剂, 如衣霉素等, 则不能活化NOD2。因此, 该研究认为ERS本身不能直接激活NOD2, 需要通过PGN依赖的方式^[32]。但该研究并没有评价该微量PGN是否可以充分活化NOD2, 因此得出此结论尚需进一步探索。

2.5 NOD2信号通路的调控

2.5.1 NOD2的膜定位

虽然NOD2属于胞浆内受体, 但其活化与细胞膜、吞噬体膜和核内体膜的定位有关, 推测可能是将NOD2输送到这些配体进入的位点^[33]。NOD2如何定位于细胞膜尚不清楚, LRR结构域对其细胞膜定位是必需的, 该结构域的突变导致NOD2定位于胞浆。此外, NOD2的细胞膜定位可能涉及与肌动蛋白细胞骨架的相互作用^[34]。研究发现, NOD2与细胞膜上的波形蛋白共定位; 与调节细胞骨架的Rho GTPases相互作用; 还能够与肠上皮细胞基底外侧膜上的FRMPD2和Erbin结合, 它们分别是NOD2信号通路的正向和负向调节因子。最近发现NOD2的膜定位以及对PGN的免疫应答需要棕榈酰转移酶ZDHHC5介导的NOD2棕榈酰化修饰^[33]。

2.5.2 RIP2的磷酸化

RIP2是NOD2信号通路的重要成员, 激酶组分析发现了RIP2的多个磷酸化位点, 多位于暴露在外的可变形区域, 包括S168、S176、S363、Y381、S393、Y474、Y520、S527、S529、S531、S539等^[15]。其中Y474的磷酸化对NOD2信号通路转导具有重要作用, RIP2不仅具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性, 还具有酪氨酸激酶活性。MDP激活NOD2后, RIP2的Y474发生自磷酸化, 该位点磷酸化被抑制可降低下游NF-κB活性和细胞因子产生^[35]。

2.5.3 RIP2的泛素化

RIP2泛素化是下游信号传导的关键因素, TAK1、TAB1和TAB2/3复合体的募集以及NF-κB活化依赖于K209位点的泛素化^[36]。凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins, IAPs) 家族的XIAP、cIAP1和cIAP2, 以及TRAF6、Pellino3是参与RIP2 K63泛素化的E3连接酶, 线性泛素链组装复合物(linear ubiquitin chain assembly complex, LUBAC) 则介导RIP2的线性泛素化, 它们是NOD2信号的正向调节因子^[37]。尤其XIAP对NOD2信号是必需的, XIAP缺失导致RIP2泛素化被抑制、LUBAC募集受阻以及炎症信号减弱和细菌清除不足, XIAP基因突变可引起极早发型炎症性肠病^[38]。

最近亦发现负向调节NOD2-NF-κB通路的E3连接酶: ZNRF4诱导RIP2的K48泛素化, 促进其降解^[39]; 当RIP2的Y474发生磷酸化及NF-κB激活后, 痒E3泛素蛋白连接酶(itchy E3 ubiquitin ligase, ITCH) 泛素化RIP2从而抑制NF-κB活化和细胞因子产生^[40]。ITCH^-/-巨噬细胞因缺乏对NOD2信号的负反馈调节作用, 在MDP刺激后显示增加的NF-κB活性和细胞因子水平。此外, 去泛素化酶, 包括A20、OTULIN、CYLD和MYSM1, 通过介导RIP2的去泛素化负调控NOD2信号转导^[41-43]。

2.5.4 其他调控分子和机制

NOD2等细胞内固有免疫受体被激活后会组装成大的蛋白复合体, 称之为信号小体(signalsome)。近期研究发现, NOD2信号小体的组装以及下游NF-κB通路的活化受到由HRI (heme-regulated inhibitor)-eIF2α (eukaryotic initiation factor 2α)-HSPB8构成的细胞内UPR (cytosolic UPR, cUPR) 的调控^[44]。此外, TNF-α被证实是NOD2通路的正向调节因子, 包括上调MDP诱导的NOD2、RIP2、CXC趋化因子和促炎细胞因子的mRNA和蛋白表达水平, 以及MAPK和NF-κB的活化^[45]。

3 NOD2与AIDs

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NOD2信号通路异常涉及多种疾病的发生和发展, 包括2型糖尿病、炎性肠病、肿瘤、动脉粥样硬化和哮喘等。而NOD2基因的遗传多态性更是与AIDs密切相关^[46] (表 1)。AIDs是在1999年被定义的一组由于基因突变致其编码蛋白改变, 固有免疫失调, 最终导致机体出现全身或器官炎症反应的疾病, 其主要特征是反复或持续炎症^[47]。与自身免疫性疾病不同, AIDs缺乏适应性免疫系统的主要致病作用(自身反应性T细胞或自身抗体产生)^[48]。NOD2相关的AIDs包括Blau综合征(Blau syndrome, BS)、要氏综合征(Yao syndrome, YAOS) 和CD。根据遗传方式不同, BS和YAOS属于单基因AIDs, CD属于多基因AIDs。

3.1 NOD2与BS

BS是一种罕见的以非干酪样坏死性肉芽肿炎性反应为主要特点的AID, 由Blau在1985年首次报道而得名。BS一般在4岁前发病, 典型临床症状为皮炎、关节炎和葡萄膜炎三联征, 进行性加重, 可能导致严重并发症, 如关节破坏和失明等^{[49, 50]}。BS呈常染色体显性遗传, 偶以散发形式出现, 称为早发性结节病(early-onset sarcoidosis, EOS)^[51]。致病基因为NOD2, 目前已报道的突变位点均位于NBD结构域的外显子4, 包括R334W、R334Q、E383K、E383G、G464W、L469F、W490L、C495Y、H496L、M513R、M513T、R587C、T605N和N670K等^[52], 其中R334W和R334Q位点突变最常见, 在60%~80%的患者中可以检测到^[53]。上述位点突变导致BS的确切机制尚未完全阐明, 细胞转染实验结果表明BS中NOD2基因突变是功能获得性(gain-of-function) 的, 可能是由于NBD结构域涉及NOD2寡聚化, 该部位的突变导致寡聚化阈值降低, 在无MDP刺激或轻微刺激时亦可致NF-κB激活及大量促炎细胞因子释放^{[8, 54, 55]}。然而, NOD2^R314Q (对应R334Q突变) 突变转基因小鼠模型并没有出现BS患者类似的炎症性症状, 而且在腹腔注射MDP后, 小鼠骨髓来源巨噬细胞(bone marrow-derived macrophage, BMDM) 中NF-κB和MAPK通路的活化以及产生IL-6的水平均较野生型小鼠BMDM明显降低^[7]。最近在HEK293T细胞的转染实验也发现, BS相关的R314W突变使NOD2寡聚化减少, R334W和R334Q突变降低MDP诱导的NOD2-RIP2相互作用、RIP2的磷酸化和泛素化以及NF-κB活化^[56]。因此, BS中NOD2基因突变的致病机制有待进一步深入探究。

3.2 NOD2与YAOS

YAOS是一种在2011年被首次报道的全身性AID^[57], 既往称作NOD2相关AID (NOD2-associated autoinflammatory disease, NAID)。主要临床表现包括周期性发热、皮炎、关节炎、关节痛、非特异性胃肠道症状、下身浮肿及浆膜炎。相较BS, YAOS均为成年后发病, 散发病例, 女性多见, 几乎所有患者均为内含子8的IVS8⁺¹⁵⁸突变, 约20%患者同时携带IVS8⁺¹⁵⁸和R702W (位于NBD和LRR之间的区域) 单倍体突变, 其他突变位点亦有报道, 但发生率较低^{[5, 58, 59]}。由于YAOS是一种新近认识的AID, 关于NOD2基因突变在其发病中的确切作用并不十分清楚。仅有的研究发现, 在IVS8⁺¹⁵⁸NOD2突变的YAOS患者外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC) 中, NOD2转录本内含子8的剪接并未受影响, 但p38 MAPK活性和IL-6分泌水平均较健康对照(healthy control, HC) PBMC显著升高, IL-6拮抗剂托珠单抗(tocilizumab) 可显著改善患者的临床症状。然而, IVS8⁺¹⁵⁸/R702W单倍体突变的YAOS患者PBMC在MDP刺激后, p-p65和TNF-α水平较MDP刺激的HC PBMC是降低的, 提示YAOS患者的R702W突变与CD患者的R702W突变类似, 是功能缺失性(loss-of-function) 突变^[59]。此外, 鉴于IVS8⁺¹⁵⁸NOD2突变亦可出现在HC中, 推测其可能是疾病的遗传易感因素, 存在未知的致病机制。

3.3 NOD2与CD

CD是一种慢性炎性肉芽肿性胃肠道疾病, 病变呈节段性分布, 多位于回肠末端和邻近结肠, 但也可累及胃肠道各部位, 临床表现为腹痛、腹泻、体重减轻和疲劳。CD属于复杂遗传性AID^[60], 发病涉及遗传因素、环境因素、免疫因素和肠道微生物因素等。NOD2是第1个发现与CD相关的基因^[3-5], 迄今约85个NOD2 SNP与CD发病相关(https://infevers.umai-montpellier.fr/web/)。其中, 最主要的是R702W、G908R和1007fs, 在高加索人中约占82%^[61]。研究发现, 具有其中一种杂合突变的个体患CD的风险增加2~4倍, 而在携带纯合或复合杂合变异的个体中, 这种风险增加20~40倍^{[8, 61]}。然而, 这3种SNP与CD的相关性具有地域和种族差异, 在中国、日本和韩国等亚洲国家人群中未发现它们与CD发病相关^[62], P268S可能是与我国CD患者具有相关性的NOD2 SNP, 且与患者的发病年龄、病变部位及严重程度相关^[63]。

对NOD2突变与CD发病的研究有助于揭示NOD2在肠道中的作用以及深入阐明CD的病理机制。有关3种主要突变(R702W、G908R和1007fs) 与CD的关系开展了广泛研究, 目前提出了几种机制: 一方面, 因为它们位于LRR结构域内或附近, 所以被认为会影响MDP的识别, 产生功能缺失性表型, 包括减少上皮细胞中ATG16L1募集和自噬以及ROS的产生, 抑制Paneth细胞中NF-κB通路活化和抗菌肽产生等, 从而导致细菌清除受阻和黏膜屏障功能减弱; 另外, NOD2作为TLR2通路的负调控因子, 它的突变减弱了肠道巨噬细胞和DC中对TLR2的抑制作用, 导致IL-12等促炎细胞因子产生增加, TLR2介导的Th1炎症反应失调; 此外, NOD2与杯状细胞数量和黏液分泌、干细胞存活、肠道微生态等有关, 突变对上述功能的削弱亦可促进CD的发生^{[6, 8]}。

4 NOD2信号通路抑制剂研究进展

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调节固有免疫应答靶点是开发自身免疫和慢性炎症性疾病治疗药物的重要策略之一, 尤其NOD2可直接激活导致促炎细胞因子产生增加的多条炎症通路, 因此靶向NOD2通路的抑制剂在炎症免疫性疾病治疗中具有巨大潜力。

4.1 NOD2抑制剂

姜黄素和小白菊内酯可以抑制MDP诱导的NOD2受体寡聚化及随后的信号活化, 而对RIP2介导的活化通路无影响, 说明它们在NOD2受体层面发挥作用^[64]。含铬化合物[芳烃Cr(CO)₃配合物] 可以特异性减少NOD2介导的NF-κB活化和炎症反应, 而对TLR2、TLR4或TNF-α介导的NF-κB无影响, 由于此类化合物的数量有限, 尚不能充分探讨结构活性关系(structure-activity relationship, SAR)^[65]。上述研究均在细胞水平开展, 需要进一步在动物水平评价它们对NOD2相关疾病的疗效。

4.2 RIP2抑制剂

4.2.1 RIP2激酶活性的抑制剂

RIP2是NOD2信号通路的关键分子, 靶向RIP2的抑制剂是研究的重点方向^[66]。RIP2具有酪氨酸激酶活性, 因此筛选出能够抑制其酪氨酸激酶活性的小分子抑制剂, 包括吉非替尼和厄洛替尼。它们能够抑制RIP2 Y474磷酸化以及细胞因子释放, 且此影响不依赖于对EGFR的作用^[28], 吉非替尼亦改善MDP诱导的小鼠腹膜炎模型^[67]。随后的研究发现Ⅱ型抑制剂对RIP2的抑制作用明显强于吉非替尼等Ⅰ型抑制剂, 其中普纳替尼作用最强, 提示Ⅱ型抑制剂可用于治疗NOD2通路异常活化导致的相关疾病^[28]。此外, 新型化合物OD36和OD38在体外生化分析和细胞水平上均可抑制RIP2的酪氨酸激酶活性, 同时可在体内动物模型中有效减少RIP2介导的作用^[67]。p38抑制剂SB203580亦被报道可以抑制RIP2的活性并改善炎性肠病(inflammatory bowel diseases, IBD) 动物模型^{[67, 68]}。

然而上述抑制剂对RIP2的选择特异性不足, 因此合成了一种高效、选择性RIP2激酶抑制剂GSK583。在人单核细胞中, GSK583能够显著抑制MDP诱导的TNF-α产生(IC₅₀为8 nmol·L^-1), 而对TLR2、TLR4、TLR7、IL-1R和TNFR介导的细胞因子产生无影响^[69]。此外, GSK583还能改善静脉注射及腹腔注射L18-MDP的小鼠模型, 且在IBD患者肠黏膜组织的离体培养实验中, GSK583以浓度依赖性方式抑制TNF-α和IL-6的产生^[69]。然而, GSK583对hERG通道的抑制以及不理想的药代动力学特征影响其作为候选药物的开发, 仅作为研究的工具药。对GSK583进行结构优化, 消除后口袋苯并咪唑的芳香环, 并在C7位引入甲氧基后获得的新化合物与RIP2 ATP结合口袋的亲和力以及对NOD2通路的抑制作用显著增强, 同时对hERG通道的影响明显降低^[70]。

4.2.2 阻碍RIP2-XIAP相互作用的抑制剂

近年研究显示, RIP2的激酶活性对NOD2炎症通路传导不是必需的, GSK583、普纳替尼和达沙替尼等激酶抑制剂是通过阻断RIP2-XIAP相互作用来抑制NOD2信号通路的, 这也解释了激酶抑制剂对NOD2通路的抑制强度与其对激酶的抑制活性并不成正相关^{[69, 71]}。解析XIAP和RIP2结合位点的研究发现, XIAP的杆状病毒IAP重复序列(baculoviral IAP repeat, BIR) 2结构域结合在RIP2激酶结构域N-lobe的β2-β3之间的loop上, 该区域接近ATP结合口袋。当把loop上的R36和/或R41突变后, 其结合XIAP BIR2结构域的能力被明显抑制。而R36和R41形成的碱性斑块(basic patch) 位于GSK583等激酶抑制剂结合RIP2的深口袋的顶部。明确SAR后, 开发出CSLP系列化合物, 尤其CSLP37在ADPGlo测定中IC₅₀为16.3 nmol·L^-1, 且在NOD2活化的细胞和动物模型中均显示出显著的抑制作用^[71]。

4.3 IAP抑制剂

迄今已发现8个人类IAPs家族蛋白成员, 其中XIAP、cIAP1和cIAP2可泛素化RIP2, 它们均含有3个BIR结构域。拮抗XIAP、cIAP1和cIAP2可阻碍它们与RIP2的相互作用, 因此是抑制NOD2通路的另一个策略。IAPs能够阻断细胞凋亡, 其抑制剂作为抗肿瘤药物被充分研究, 如LCL161、AT-406、birinapant、APG-1387、ASTX660和UC-112等, 部分已进入以肿瘤为适应症的临床试验阶段。但这些药物均是泛IAP抑制剂, 通过与XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域结合或者同时与XIAP的BIR2和BIR3结构域结合, 从而抑制其活性。然而与cIAP1和cIAP2的BIR3结构域结合会促使它们的降解, 并引起因降解导致的非经典NF-κB通路激活, 产生促炎作用^{[72, 73]}。此外, 鉴于XIAP对NOD2信号转导的必需性, 以及XIAP以BIR2结构域与RIP2结合, BIR2选择性XIAP抑制剂是阻断NOD2信号通路的研究重点。Andrew课题组^{[74, 75]}报道了一类新型的苯并西平类和苯并二氮杂䓬类BIR2选择性IAP抑制剂。Goncharov等^[38]在此基础上发现, BIR2选择性XIAP抑制剂XB2m49、XB2m54、XB2d89可以拮抗XIAP和RIP2的相互作用, 并在细胞水平抑制MDP或L18-MDP诱导的RIP2泛素化, NF-κB、JNK和p38活化以及促炎细胞因子的产生, 而且对细胞活力、cIAP1稳定性及非经典NF-κB通路无影响。此外, 它们在NOD2活化的动物模型中亦发挥显著疗效。提示了BIR2选择性XIAP抑制剂在NOD2相关炎症性疾病中的治疗潜能。

5 问题与展望

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NOD2感知细菌PGN和细胞应激信号, 激活多条炎症免疫通路, 是抵抗感染性、炎症性疾病和维持机体健康的重要固有免疫受体。NOD2基因突变与BS、YAOS和CD等3种AIDs密切相关; 而NOD2的不恰当激活导致促炎细胞因子增多, 参与多种疾病的发生发展。虽然近年对NOD2的研究取得进展, 揭示了一些调节NOD2信号通路的机制和分子, 但仍留有很多关键问题尚未解决, 包括配体识别的具体过程、与其他炎症通路的相互作用、信号通路调控的确切机制、突变或功能失调后促进疾病发生的机制、如何安全抑制NOD2而不影响机体对病原微生物的防御功能等。上述问题的解决有利于获得更新的研究思路和开发更有效的治疗炎症免疫性疾病的方法。

作者贡献: 杨熙玥负责文章资料收集与撰写; 叶菜英负责文章修改; 朱蕾负责选题、思路提出与文章修改。

利益冲突: 所有作者不存在利益冲突。

基金

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中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2021-I2M-1-005)
中央高水平医院临床科研业务费(2022-PUMCH-C-025)

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

排序方式：

[1]

Ogura Y, Inohara N, Benito A, et al. NOD2, a NOD1/Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kappaB[J]. J Biol Chem, 2001, 276: 4812-4818.

https://doi.org/10.1074/jbc.M008072200

[2]

Correa RG, Milutinovic S, Reed JC. Roles of NOD1 (NLRC1) and NOD2 (NLRC2) in innate immunity and inflammatory diseases[J]. Biosci Rep, 2012, 32: 597-608.

https://doi.org/10.1042/BSR20120055

[3]

Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease[J]. Nature, 2001, 411: 603-606.

https://doi.org/10.1038/35079114

[4]

Hampe J, Cuthbert A, Croucher PJ, et al. Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn's disease in German and British populations[J]. Lancet, 2001, 357: 1925-1928.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(00)05063-7

[5]

Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease[J]. Nature, 2001, 411: 599-603.

https://doi.org/10.1038/35079107

[6]

Caruso R, Warner N, Inohara N, et al. NOD1 and NOD2: signaling, host defense, and inflammatory disease[J]. Immunity, 2014, 41: 898-908.

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.12.010

[7]

Dugan J, Griffiths E, Snow P, et al. Blau syndrome-associated NOD2 mutation alters expression of full-length NOD2 and limits responses to muramyl dipeptide in knock-in mice[J]. J Immunol, 2015, 194: 349-357.

https://doi.org/10.4049/jimmunol.1402330

[8]

Trindade BC, Chen GY. NOD1 and NOD2 in inflammatory and infectious diseases[J]. Immunol Rev, 2020, 297: 139-161.

https://doi.org/10.1111/imr.12902

[9]

Yao Q. Nucleotide-binding oligomerization domain containing 2: structure, function, and diseases[J]. Semin Arthritis Rheum, 2013, 43: 125-130.

https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2012.12.005

[10]

Stafford CA, Gassauer AM, De Oliveira Mann CC, et al. Phosphorylation of muramyl peptides by NAGK is required for NOD2 activation[J]. Nature, 2022, 609: 590-596.

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05125-x

[11]

Sabbah A, Chang TH, Harnack R, et al. Activation of innate immune antiviral responses by NOD2[J]. Nat Immunol, 2009, 10: 1073-1080.

https://doi.org/10.1038/ni.1782

[12]

Pashenkov MV, Dagil YA, Pinegin BV. NOD1 and NOD2: molecular targets in prevention and treatment of infectious diseases[J]. Int Immunopharmacol, 2018, 54: 385-400.

https://doi.org/10.1016/j.intimp.2017.11.036

[13]

De Bruyn M, Vermeire S. NOD2 and bacterial recognition as therapeutic targets for Crohn's disease[J]. Expert Opin Ther Targets, 2017, 21: 1123-1139.

https://doi.org/10.1080/14728222.2017.1397627

[14]

Mo J, Boyle JP, Howard CB, et al. Pathogen sensing by nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 (NOD2) is mediated by direct binding to muramyl dipeptide and ATP[J]. J Biol Chem, 2012, 287: 23057-23067.

https://doi.org/10.1074/jbc.M112.344283

[15]

Boyle JP, Parkhouse R, Monie TP. Insights into the molecular basis of the NOD2 signalling pathway[J]. Open Biol, 2014, 4: 140178.

https://doi.org/10.1098/rsob.140178

[16]

Pellegrini E, Desfosses A, Wallmann A, et al. RIP2 filament formation is required for NOD2 dependent NF-κB signalling[J]. Nat Commun, 2018, 9: 4043.

https://doi.org/10.1038/s41467-018-06451-3

[17]

Gong Q, Long Z, Zhong FL, et al. Structural basis of RIP2 activation and signaling[J]. Nat Commun, 2018, 9: 4993.

https://doi.org/10.1038/s41467-018-07447-9

[18]

Mcdonald C, Chen FF, Ollendorff V, et al. A role for Erbin in the regulation of NOD2-dependent NF-kappaB signaling[J]. J Biol Chem, 2005, 280: 40301-40309.

https://doi.org/10.1074/jbc.M508538200

[19]

Sun Y, Liu WZ, Liu T, et al. Signaling pathway of MAPK/ERK in cell proliferation, differentiation, migration, senescence and apoptosis[J]. J Recept Signal Transduct Res, 2015, 35: 600-604.

https://doi.org/10.3109/10799893.2015.1030412

[20]

Windheim M, Lang C, Peggie M, et al. Molecular mechanisms involved in the regulation of cytokine production by muramyl dipeptide[J]. Biochem J, 2007, 404: 179-190.

https://doi.org/10.1042/BJ20061704

[21]

Wang S, Li H, Chen R, et al. TAK1 confers antibacterial protection through mediating the activation of MAPK and NF-kappaB pathways in shrimp[J]. Fish Shellfish Immunol, 2022, 123: 248-256.

https://doi.org/10.1016/j.fsi.2022.03.008

[22]

Hsu YM, Zhang Y, You Y, et al. The adaptor protein CARD9 is required for innate immune responses to intracellular pathogens[J]. Nat Immunol, 2007, 8: 198-205.

https://doi.org/10.1038/ni1426

[23]

Kapoor A, Forman M, Arav-Boger R. Activation of nucleotide oligomerization domain 2 (NOD2) by human cytomegalovirus initiates innate immune responses and restricts virus replication[J]. PLoS One, 2014, 9: e92704.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0092704

[24]

Kapoor A, Fan YH, Arav-Boger R. Bacterial muramyl dipeptide (MDP) restricts human cytomegalovirus replication via an IFN-beta-dependent pathway[J]. Sci Rep, 2016, 6: 20295.

https://doi.org/10.1038/srep20295

[25]

Travassos LH, Carneiro LA, Ramjeet M, et al. NOD1 and NOD2 direct autophagy by recruiting ATG16L1 to the plasma membrane at the site of bacterial entry[J]. Nat Immunol, 2010, 11: 55-62.

https://doi.org/10.1038/ni.1823

[26]

Cooney R, Baker J, Brain O, et al. NOD2 stimulation induces autophagy in dendritic cells influencing bacterial handling and antigen presentation[J]. Nat Med, 2010, 16: 90-97.

https://doi.org/10.1038/nm.2069

[27]

Negroni A, Colantoni E, Vitali R, et al. NOD2 induces autophagy to control AIEC bacteria infectiveness in intestinal epithelial cells[J]. Inflamm Res, 2016, 65: 803-813.

https://doi.org/10.1007/s00011-016-0964-8

[28]

Kuss-Duerkop SK, Keestra-Gounder AM. NOD1 and NOD2 activation by diverse stimuli: a possible role for sensing pathogen-induced endoplasmic reticulum stress[J]. Infect Immun, 2020, 88: e00898.

[29]

Huang C, Hedl M, Ranjan K, et al. LACC1 required for NOD2-induced, ER stress-mediated innate immune outcomes in human macrophages and LACC1 risk variants modulate these outcomes[J]. Cell Rep, 2019, 29: 4525-4539.

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.11.105

[30]

Choi JA, Song CH. Insights into the role of endoplasmic reticulum stress in infectious diseases[J]. Front Immunol, 2019, 10: 3147.

[31]

Keestra-Gounder AM, Byndloss MX, Seyffert N, et al. NOD1 and NOD2 signalling links ER stress with inflammation[J]. Nature, 2016, 532: 394-397.

https://doi.org/10.1038/nature17631

[32]

Molinaro R, Mukherjee T, Flick R, et al. Trace levels of peptidoglycan in serum underlie the NOD-dependent cytokine response to endoplasmic reticulum stress[J]. J Biol Chem, 2019, 294: 9007-9015.

https://doi.org/10.1074/jbc.RA119.007997

[33]

Lu Y, Zheng Y, Coyaud E, et al. Palmitoylation of NOD1 and NOD2 is required for bacterial sensing[J]. Science, 2019, 366: 460-467.

https://doi.org/10.1126/science.aau6391

[34]

Legrand-Poels S, Kustermans G, Bex F, et al. Modulation of NOD2-dependent NF-kappaB signaling by the actin cytoskeleton[J]. J Cell Sci, 2007, 120: 1299-1310.

https://doi.org/10.1242/jcs.03424

[35]

Tigno-Aranjuez JT, Asara JM, Abbott DW. Inhibition of RIP2's tyrosine kinase activity limits NOD2-driven cytokine responses[J]. Genes Dev, 2010, 24: 2666-2677.

https://doi.org/10.1101/gad.1964410

[36]

Hasegawa M, Fujimoto Y, Lucas PC, et al. A critical role of RICK/RIP2 polyubiquitination in NOD-induced NF-kappaB activation[J]. EMBO J, 2008, 27: 373-383.

https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7601962

[37]

Krieg A, Correa RG, Garrison JB, et al. XIAP mediates NOD signaling via interaction with RIP2[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106: 14524-14529.

https://doi.org/10.1073/pnas.0907131106

[38]

Goncharov T, Hedayati S, Mulvihill MM, et al. Disruption of XIAP-RIP2 association blocks NOD2-mediated inflammatory signaling[J]. Mol Cell, 2018, 69: 551-565.

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.01.016

[39]

Bist P, Cheong WS, Ng A, et al. E3 ubiquitin ligase ZNRF4 negatively regulates NOD2 signalling and induces tolerance to MDP[J]. Nat Commun, 2017, 8: 15865.

https://doi.org/10.1038/ncomms15865

[40]

Tao M, Scacheri PC, Marinis JM, et al. ITCH K63-ubiquitinates the NOD2 binding protein, RIP2, to influence inflammatory signaling pathways[J]. Curr Biol, 2009, 19: 1255-1263.

https://doi.org/10.1016/j.cub.2009.06.038

[41]

Panda S, Gekara NO. The deubiquitinase MYSM1 dampens NOD2-mediated inflammation and tissue damage by inactivating the RIP2 complex[J]. Nat Commun, 2018, 9: 4654.

https://doi.org/10.1038/s41467-018-07016-0

[42]

Draber P, Kupka S, Reichert M, et al. LUBAC-recruited CYLD and A20 regulate gene activation and cell death by exerting opposing effects on linear ubiquitin in signaling complexes[J]. Cell Rep, 2015, 13: 2258-2272.

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.11.009

[43]

Fiil BK, Damgaard RB, Wagner SA, et al. OTULIN restricts Met1-linked ubiquitination to control innate immune signaling[J]. Mol Cell, 2013, 50: 818-830.

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2013.06.004

[44]

Abdel-Nour M, Carneiro LaM, Downey J, et al. The heme-regulated inhibitor is a cytosolic sensor of protein misfolding that controls innate immune signaling[J]. Science, 2019, 365: eaaw4144.

https://doi.org/10.1126/science.aaw4144

[45]

Chen X, Xiao Z, Xie X, et al. TNF-alpha-induced NOD2 and RIP2 contribute to the up-regulation of cytokines induced by MDP in monocytic THP-1 cells[J]. J Cell Biochem, 2018, 119: 5072-5081.

https://doi.org/10.1002/jcb.26227

[46]

Chen X, Zhou Z, Zhang Y, et al. NOD2/CARD15 gene polymorphisms and sarcoidosis susceptibility: review and meta-analysis[J]. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis, 2018, 35: 115-122.

[47]

Kanazawa N. Designation of autoinflammatory skin manifestations with specific genetic backgrounds[J]. Front Immunol, 2020, 11: 475.

https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00475

[48]

Manthiram K, Zhou Q, Aksentijevich I, et al. The monogenic autoinflammatory diseases define new pathways in human innate immunity and inflammation[J]. Nat Immunol, 2017, 18: 832-842.

https://doi.org/10.1038/ni.3777

[49]

Poline J, Bourrat E, Meinzer U. Camptodactlyly in pediatric practice: Blau syndrome[J]. J Pediatr, 2020, 221: 257-259.

https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2020.01.057

[50]

Song HX, Ye CY, Zhu L. Establishment of cell models for Blau syndrome[J]. Basic Clin Med (基础医学与临床), 2022, 42: 406-410.

[51]

Kambe N, Satoh T, Nakano M, et al. Early-onset sarcoidosis/Blau syndrome[J]. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi, 2011, 34: 378-381.

https://doi.org/10.2177/jsci.34.378

[52]

Zhong Z, Ding J, Su G, et al. Genetic and clinical features of Blau syndrome among Chinese patients with uveitis[J]. Ophthalmology, 2022, 129: 821-828.

https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2022.03.014

[53]

Li C, Zhang J, Li S, et al. Gene mutations and clinical phenotypes in Chinese children with Blau syndrome[J]. Sci China Life Sci, 2017, 60: 758-762.

[54]

Chamaillard M, Philpott D, Girardin SE, et al. Gene-environment interaction modulated by allelic heterogeneity in inflammatory diseases[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100: 3455-3460.

https://doi.org/10.1073/pnas.0530276100

[55]

Kanazawa N, Okafuji I, Kambe N, et al. Early-onset sarcoidosis and CARD15 mutations with constitutive nuclear factor-kappaB activation: common genetic etiology with Blau syndrome[J]. Blood, 2005, 105: 1195-1197.

[56]

Mao L, Dhar A, Meng G, et al. Blau syndrome NOD2 mutations result in loss of NOD2 cross-regulatory function[J]. Front Immunol, 2022, 13: 988862.

https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.988862

[57]

Yao Q, Zhou L, Cusumano P, et al. A new category of autoinflammatory disease associated with NOD2 gene mutations[J]. Arthritis Res Ther, 2011, 13: R148.

https://doi.org/10.1186/ar3462

[58]

Yao Q, Shen B. A systematic analysis of treatment and outcomes of NOD2-associated autoinflammatory disease[J]. Am J Med, 2017, 130: 36513-36518.

https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2016.09.028

[59]

Mcdonald C, Shen M, Johnson EE, et al. Alterations in nucleotide-binding oligomerization domain-2 expression, pathway activation, and cytokine production in Yao syndrome[J]. Autoimmunity, 2018, 51: 53-61.

https://doi.org/10.1080/08916934.2018.1442442

[60]

Lauro ML, Burch JM, Grimes CL. The effect of NOD2 on the microbiota in Crohn's disease[J]. Curr Opin Biotechnol, 2016, 40: 97-102.

https://doi.org/10.1016/j.copbio.2016.02.028

[61]

Hugot JP, Zaccaria I, Cavanaugh J, et al. Prevalence of CARD15/NOD2 mutations in Caucasian healthy people[J]. Am J Gastroenterol, 2007, 102: 1259-1267.

https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2007.01149.x

[62]

Leong RW, Armuzzi A, Ahmad T, et al. NOD2/CARD15 gene polymorphisms and Crohn's disease in the Chinese population[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 17: 1465-1470.

https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2003.01607.x

[63]

Lv C, Yang X, Zhang Y, et al. Confirmation of three inflammatory bowel disease susceptibility loci in a Chinese cohort[J]. Int J Colorectal Dis, 2012, 27: 1465-1472.

https://doi.org/10.1007/s00384-012-1450-6

[64]

Huang S, Zhao L, Kim K, et al. Inhibition of NOD2 signaling and target gene expression by curcumin[J]. Mol Pharmacol, 2008, 74: 274-281.

https://doi.org/10.1124/mol.108.046169

[65]

Bielig H, Velder J, Saiai A, et al. Anti-inflammatory arene-chromium complexes acting as specific inhibitors of NOD2 signalling[J]. ChemMedChem, 2010, 5: 2065-2071.

https://doi.org/10.1002/cmdc.201000320

[66]

Steinle H, Ellwanger K, Kufer TA. Assaying RIPK2 activation by complex formation[J]. Methods Mol Biol, 2022, 2523: 133-150.

[67]

Tigno-Aranjuez JT, Benderitter P, Rombouts F, et al. In vivo inhibition of RIPK2 kinase alleviates inflammatory disease[J]. J Biol Chem, 2014, 289: 29651-29664.

https://doi.org/10.1074/jbc.M114.591388

[68]

Hollenbach E, Vieth M, Roessner A, et al. Inhibition of RICK/nuclear factor-kappaB and p38 signaling attenuates the inflammatory response in a murine model of Crohn disease[J]. J Biol Chem, 2005, 280: 14981-14988.

https://doi.org/10.1074/jbc.M500966200

[69]

Haile PA, Votta BJ, Marquis RW, et al. The identification and pharmacological characterization of 6-(tert-butylsulfonyl)-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-yl)quinolin-4-amine (GSK583), a highly potent and selective inhibitor of RIP2 kinase[J]. J Med Chem, 2016, 59: 4867-4880.

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00211

[70]

Haile PA, Casillas LN, Bury MJ, et al. Identification of quinoline-based RIP2 kinase inhibitors with an improved therapeutic index to the hERG ion channel[J]. ACS Med Chem Lett, 2018, 9: 1039-1044.

https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.8b00344

[71]

Hrdinka M, Schlicher L, Dai B, et al. Small molecule inhibitors reveal an indispensable scaffolding role of RIPK2 in NOD2 signaling[J]. EMBO J, 2018, 37: e99372.

[72]

Hanifeh M, Ataei F. XIAP as a multifaceted molecule in cellular signaling[J]. Apoptosis, 2022, 27: 441-453.

https://doi.org/10.1007/s10495-022-01734-z

[73]

Cong H, Xu L, Wu Y, et al. Inhibitor of apoptosis protein (IAP) antagonists in anticancer agent discovery: current status and perspectives[J]. J Med Chem, 2019, 62: 5750-5772.

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b01668

[74]

Donnell AF, Michoud C, Rupert KC, et al. Benzazepinones and benzoxazepinones as antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) selective for the second baculovirus IAP repeat (BIR2) domain[J]. J Med Chem, 2013, 56: 7772-7787.

https://doi.org/10.1021/jm400731m

[75]

Kester RF, Donnell AF, Lou Y, et al. Optimization of benzodiazepinones as selective inhibitors of the X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) second baculovirus IAP repeat (BIR2) domain[J]. J Med Chem, 2013, 56: 7788-7803.

https://doi.org/10.1021/jm400732v

2023年第58卷第4期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2022-1303

接收时间：2022-11-30
首发时间：2025-11-21
出版时间：2023-04-12

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收稿日期：2022-11-30
修回日期：2022-12-20

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中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2021-I2M-1-005)

中央高水平医院临床科研业务费(2022-PUMCH-C-025)

作者信息

中国医学科学院基础医学研究所, 北京协和医学院基础学院药理系, 北京 100005

通讯作者:

*朱蕾, Tel: 86-10-69156402, E-mail: leizhu2004@126.com

参考文献

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/yxxb/CN/10.16438/j.0513-4870.2022-1303

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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