药学学报

No.	δ_H	δ_C		No.	δ_H	δ_C
1		34.3		2′	3.34 dd (9.1, 7.7)	83.5
2a	1.77 td (12.6, 2.8)	36.5	3′	3.51 t (9.1)	78.1
2b	1.23 ddd (12.6, 7.0, 2.1)		4′	3.26 m	71.6
3a	1.84 m	24.5	5′	3.27 m	77.4
3b	1.70 m		6′a	3.83 dd (11.9, 2.1)	62.8
4	4.14 t (4.2)	77.3	6′b	3.62 dd (11.9, 6.3)
5		154.2	1′′	4.41 d (7.0)	106.4
6		143.6	2′′	3.17 dd (9.1, 7.0)	76.1
7	10.09 s	195.4	3′′	3.23 m	77.9
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9	1.09 s	26.8	5′′a	3.77 dd (11.9, 5.6)	67.3
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1		34.3		2′	3.34 dd (9.1, 7.7)	83.5
2a	1.77 td (12.6, 2.8)	36.5	3′	3.51 t (9.1)	78.1
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No.	2			4	5
1a	3.56 dd (11.0, 5.0)	62.5	3.66 dd (11.4, 6.0)	64.0		174.8	3.66 d (11.5)	64.3
1b	3.50 dd (11.0, 4.0)		3.64 dd (11.4, 4.2)				3.58 d (11.5)
3a	1.21 d (6.0)	23.2	3.61 ddd (9.6, 7.8, 1.8)	61.3	4.30 ddd (11.5, 6.5, 3.5)	69.2	3.85 ddd (10.5, 8.5, 4.0)	69.7
3b			3.64 ddd (9.6, 4.8, 1.8)		4.19 ddd (11.5, 8.5, 3.0)		3.69 ddd (10.5, 8.5, 6.0)
4a	3.92 dq (9.0, 6.0)	65.8	1.77 m	38.2	1.89 m	29.5	2.13 m	36.1
4b			1.48 m		1.51 m		1.58 m
5	1.89 m	55.4	1.90 m	35.2	2.65 m	35.7	2.62 quint (2.0)	45.4
6a	4.25 t (4.0)	74.5	1.75 m	38.7	2.01 m	29.9	2.08 m	30.2
6b			1.71 m		1.43 m		1.23 m
7a	1.86 m	44.3	3.82 ddd (9.6, 6.6, 6.6)	79.2	1.76 m	41.7	1.64 ddd (14.5, 11.5, 8.0)	40.9
7b	1.26 ddd (13.5, 9.5, 4.5)				1.70 m		1.53 ddd (14.5, 8.0, 2.0)
8	2.23 m	35.9	1.61 m	45.0		82.1		96.4
9	1.65 dq (9.0, 4.5)	50.2	1.31 m	53.4	2.87 d (11.0)	55.3		83.9
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DP4+ (atom)	(5R, 8R, 9S)-5	(5R, 8R, 9R)-5
DP4+ (H data)	26.68%	73.32%
DP4+ (C data)	0.00%	100.00%
DP4+ (all data)	0.01%	100.00%

DP4+ (atom)	(5R, 8R, 9S)-5	(5R, 8R, 9R)-5
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鹿茸草水提取物中的单萜和己烯醇苷

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刘琛 ¹ , 徐成博 ¹ , 朱承根 ¹ , 雷小强 ¹ , 穆滨 ²^,^* , 石建功 ¹^,^* , 郭庆兰 ¹^,^*

药学学报 | 研究论文 2023,58(12): 3701-3709

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药学学报 | 研究论文 2023, 58(12): 3701-3709

鹿茸草水提取物中的单萜和己烯醇苷

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刘琛¹, 徐成博¹, 朱承根¹, 雷小强¹, 穆滨²^,^*, 石建功¹^,^*, 郭庆兰¹^,^*

作者信息

1.中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 天然药物活性物质与功能国家重点实验室, 北京 100050

2.哈尔滨市康隆药业有限责任公司, 黑龙江哈尔滨 150025

通讯作者:

*穆滨, Tel: 86-451-56890533, Fax: 86-451-56890524, E-mail: klnon@126.com;

石建功, Tel: 86-10-63025166, Fax: 86-10-63017757, E-mail: shijg@imm.ac.cn;

郭庆兰, Tel: 86-10-83154789, Fax: 86-10-63017757, E-mail: guonina@imm.ac.cn

Monoterpenes and hexenol glycosides from an aqueous extract of Monochasma savatieri

Chen LIU¹, Cheng-bo XU¹, Cheng-gen ZHU¹, Xiao-qiang LEI¹, Bin MU²^,^*, Jian-gong SHI¹^,^*, Qing-lan GUO¹^,^*

Affiliations

1. State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

2. Harbin Kanglong Pharmaceutical Co., Ltd., Harbin 150025, China

出版时间: 2023-12-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2023-0987

文章导航

摘要

收起

通过大孔吸附树脂、MCI树脂、HW-40C凝胶树脂和Sephadex LH-20凝胶柱色谱, 以及制备薄层、反相HPLC和Flash等色谱分离技术相结合, 从玄参科鹿茸草水煎煮提取物中分离得到12个化合物, 包括5个新单萜和7个已知化合物。借助波谱数据解析、酶水解以及电子圆二色谱(ECD) 和NMR计算, 综合分析鉴定了它们的结构; 其中新化合物分别命名为鹿茸草苷Ⅰ (1) 和鹿茸草醇A~D (2~5)。已知化合物6~12均为首次从鹿茸草属植物中分离得到。

关键词

玄参科 / 鹿茸草 / 水提取物 / 鹿茸草苷 / 鹿茸草醇

Abstract

收起

Twelve compounds, including 5 new monoterpenes and 7 known derivatives, were isolated from a water decoction of Monochasma savatieri by column chromatography over macroporous adsorbent resin, MCI resin, Sephadex LH-20, and HW-40C, combined with preparative TLC, reversed phase HPLC, and flash column chromatographic techniques. Their structures were elucidated by comprehensive analysis of spectroscopic data, along with enzymatic hydrolysis as well as electronic circular dichroism (ECD) and NMR calculations, the new structures named monochaside Ⅰ (1) and monochairidols A-D (2-5), respectively. The known compounds 6-12 were obtained from the Monochasma plants for the first time.

Key words

Scrophulariaceae / Monochasma savatieri / aqueous extract / monochaside Ⅰ / monochairidol

引用本文

刘琛, 徐成博, 朱承根, 雷小强, 穆滨, 石建功, 郭庆兰. 鹿茸草水提取物中的单萜和己烯醇苷. 药学学报, 2023 , 58 (12) : 3701 -3709 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2023-0987

Chen LIU, Cheng-bo XU, Cheng-gen ZHU, Xiao-qiang LEI, Bin MU, Jian-gong SHI, Qing-lan GUO. Monoterpenes and hexenol glycosides from an aqueous extract of Monochasma savatieri[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2023 , 58 (12) : 3701 -3709 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2023-0987

正文

收起

鹿茸草为玄参科(Scrophulariaceae) 鹿茸草属(Monochasma) 植物棉毛鹿茸草(Monochasma savatieri Franch.) 的干燥全草, 具有清热解毒、凉血止血、祛湿止痛等功效^[1]。以鹿茸草为主要成分之一的中成药“炎宁糖浆”, 临床用于上呼吸道感染、扁桃体炎、尿路感染、急性菌痢和肠炎等疾病的治疗^[2-4]。然而, 到目前为止关于鹿茸草化学成分的研究较少, 仅从丙酮、水或乙醇提取物中分离获得并报道了苯乙醇苷、环烯醚萜苷、黄酮和有机酸等结构类型的化合物30余个^[5-8]。因此, 作为对临床药效作用确切、功效成分不明的中草药化学成分及其药理活性多样性系统研究的内容之一^[9-14], 结合鹿茸草及其制剂临床上以水煎煮应用的实际情况^[15], 作者重点围绕微量成分, 开展了鹿茸草水提物化学成分的系统分离鉴定研究, 以期获得结构类型多样的化学成分, 为阐明鹿茸草水提物化学成分的多样性特点和进一步深入研究奠定基础。前期作者课题组发现鹿茸草水提取物经进一步分离获得的组分具有不同程度地抑制TNF-α分泌或抑制乳腺癌细胞和肺癌细胞增殖的作用^[16], 并报道了包含6个新结构的11个单萜苷类化合物^[17], 本文继续报道从中得到的12个成分(1~12, 图 1) 的分离纯化和结构鉴定。其中, 化合物1~5为新化合物, 6~12为首次从鹿茸草属植物中分离得到。

结果和讨论

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化合物1为无色胶状物, [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ +15.9 (c 0.13, MeOH)。红外光谱显示其分子结构中存在羟基(3 381 cm^-1) 和羰基(1 674 cm^-1)。根据(+)-HR-ESI-MS m/z 485.199 9 [M+Na]⁺ (C₂₁H₃₄O₁₁Na计算值, 485.199 3) 和NMR谱数据(表 1), 确定其分子组成为C₂₁H₃₄O₁₁, 不饱和度为5。化合物1的¹H NMR谱显示其结构中除含有一个β-吡喃葡萄糖基和一个β-吡喃木糖基外, 还存在1个醛基[δ_H 10.09 (1H, s, H-7)]、3个甲基[δ_H 1.14 (3H, s, H-8)、1.09 (3H, s, H-9) 和2.17 (3H, s, H-10)]、两个亚甲基[δ_H 1.77 (1H, td, J = 12.6, 2.8 Hz, H-2a)、1.23 (1H, ddd, J = 12.6, 7.0, 2.1 Hz, H-2b)、1.84 (1H, m, H-3a) 和1.70 (1H, m, H-3b)], 以及1个连氧次甲基[δ_H 4.14 (1H, t, J = 4.2 Hz, H-4)]。化合物1的¹³C NMR谱显示与以上结构单元对应的碳信号, 以及1个季碳[δ_C 34.3 (C-1)] 和1个四取代双键[δ_C 154.2 (C-5) 和143.6 (C-6)] 的碳信号。由此推断化合物1为一个单环单萜的二糖苷, 并进一步通过2D NMR对其结构进行了确定。根据¹H-¹H COSY谱交叉峰H₂-2/H₂-3/H-4 (图 2), 以及HMBC谱交叉峰H₃-8和H₃-9/C-1、C-2和C-6, H₃-10/C-4、C-5和C-6, H-7/C-1和C-5, 结合它们的化学位移, 确定1的苷元结构为1, 1,5-三甲基-4-羟基环己-5-烯-7-醛。另外, HMBC交叉峰H-1′/C-4证明β-吡喃葡萄糖氧基连接在C-4上; HMBC交叉峰H-1ʺ/C-2ʹ证明β-吡喃木糖氧基取代在β-吡喃葡萄糖氧基的2ʹ-位。因此, 化合物1的平面结构得以确定。进一步, 经蜗牛酶水解后, 从水解物中分离得到糖混合物, 与D-葡萄糖和D-木糖对照品共薄层色谱, 结合衍生化后GC分析, 确证水解物中的糖分别为D-葡萄糖和D-木糖。另外, 化合物1的实测CD谱与预设为4R构型的计算ECD谱曲线能够很好吻合(图 3), 据此指定了苷元的构型。因此, 化合物1的结构得到确定, 命名为鹿茸草苷Ⅰ (monochaside Ⅰ)。

化合物2为无色胶状物, [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ -23.0 (c 0.29, MeOH)。红外光谱显示其分子结构中存在羟基(3 351 cm^-1)。根据(+)-HR-ESI-MS m/z 197.115 1 [M+Na]⁺ (C₉H₁₈O₃Na计算值, 197.114 8) 和NMR谱数据(表 2), 确定其分子组成为C₉H₁₈O₃。化合物2的¹H NMR谱显示其结构中含有1个连氧亚甲基δ_H 3.56 (1H, dd, J = 11.0, 5.0 Hz, H-1a) 和3.50 (1H, dd, J = 11.0, 4.0 Hz, H-1b), 两个连氧次甲基δ_H 3.92 (1H, dq, J = 9.0, 6.0 Hz, H-4) 和δ_H 4.25 (1H, t, J = 4.0 Hz, H-6), 两个叔甲基δ_H 1.21 (3H, d, J = 6.0 Hz, H-3) 和1.01 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-10), 3个脂肪族次甲基δ_H 1.89 (1H, m, H-5)、2.23 (1H, m, H-8) 和1.65 (1H, dq, J = 9.0, 4.5 Hz, H-9), 以及1个脂肪族亚甲基δ_H 1.86 (1H, m, H-7a) 和1.26 (1H, ddd, J = 13.5, 9.5, 4.5 Hz, H-7b)。¹³C NMR和DEPT谱显示与上述结构单元对应的9个碳信号。根据以上数据, 推断2为1个三羟基取代的单环单萜类化合物。通过2D NMR数据分析对其结构进行了确定。根据¹H-¹H COSY交叉峰H₂-1/H-9/H-5/H-6/H₂-7/H-8/H₃-10和H₃-3/H-4/H-5, 以及HMBC交叉峰H₃-10/C-7、C-8和C-9 (图 2), 结合它们的化学位移, 确定了2的平面结构。在2的NOESY谱中, 可观察到H₂-1与H-4、H-6和H-8之间的交叉峰, 表明这些质子朝向环戊烷环的同一侧(图 4)。由此确定环上取代基的相对构型如图 1所示。由于2的结构中含有多个羟基, 在尝试用Mosher's法确定绝对构型的实验中, 未能成功。因此, 化合物2的结构得到初步确定, 取名为鹿茸草醇A (monochairidol A)。

化合物3为无色胶状物, [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ +6.7 (c 0.10, MeOH)。红外光谱显示其分子结构中存在羟基(3 325 cm^-1)。根据(+)-HR-ESI-MS m/z 197.114 8 [M+Na]⁺ (C₉H₁₈O₃Na计算值, 197.114 8) 和NMR谱数据(表 2), 确定其分子组成为C₉H₁₈O₃, 不饱和度为1。化合物3的NMR谱数据与2的相似。比较3和2的核磁共振谱数据(表 2), 推断3是2的同分异构体。根据3的¹H-¹H COSY谱中交叉峰H₂-1/H-9/H-8/H-7/H₂-6/H-5/H-9、H₂-3/H₂-4/H-5和H-8/H₃-10, 及HMBC谱相关峰H₂-1/C-7、C-5和C-9, H₃-10/C-7、C-8和C-9 (图 2), 结合它们的化学位移, 确定了其平面结构。在3的NOESY谱中, H₂-1与H-5和H-8以及H-7与H₃-10之间的交叉峰, 表明H₂-1、H-5和H-8取向环系的一侧, 而H-7和H-9取向另一侧(图 4)。化合物3的实测CD谱与计算ECD谱曲线能够较好地吻合(图 5), 据此指定了其绝对构型。因此, 化合物3的结构得以初步确定, 并命名为鹿茸草醇B (monochairidol B)。

化合物4为无色胶状物, [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ +5.51 (c 3.37, MeOH)。该化合物的IR显示羟基(3 392 cm^-1) 和酯羰基(1 721 cm^-1) 的特征吸收带。根据正离子模式HR-ESI-MS给出的准分子离子m/z 171.101 6 [M+H]⁺ (C₉H₁₅O₃, 计算值171.101 6) 和NMR谱数据(表 2), 确定其分子组成为C₉H₁₄O₃, 不饱和度为3。化合物4的 ¹H NMR (甲醇-d₆) 显示其结构中含有1个甲基δ_H 1.24 (3H, s, H₃-10), 4个亚甲基δ_H 4.30 (1H, ddd, J = 11.5, 6.5, 3.5 Hz, H-3a)、4.19 (1H, ddd, J = 11.5, 8.5, 3.0 Hz, H-3b)、1.89 (1H, m, H-4a)、1.51 (1H, m, H-4b)、2.01 (1H, m, H-6a)、1.43 (1H, m, H-6b)、1.76 (1H, m, H-7a) 和1.70 (1H, m, H-7b), 以及2个次甲基δ_H 2.65 (1H, m, H-5) 和2.87 (1H, d, J = 11.0 Hz, H-9)。在化合物4的 ¹³C NMR和DEPT谱中, 可检测到9个碳共振信号, 对应于以上单元及两个季碳δ_C 82.1 (C-8) 和174.8 (C-1)。根据以上波谱数据, 推测4为一个环烯醚萜内酯, 并通过2D NMR实验对其结构进行了进一步确定。根据¹H-¹H COSY谱中的交叉峰H₂-3/H₂-4/H-5/H-9和H-5/H₂-6/H₂-7, 以及HMBC谱中H₂-3和H-9与C-1以及CH₃-10与C-7、C-8和C-9的异核远程相关信号(图 2), 结合它们的化学位移, 确定了4的平面结构。利用4的NOESY谱中H-5和H-9均与H₃-10的交叉峰(图 4), 推断H-5、H-9和10-CH₃取向环的同侧。根据实测CD与计算ECD谱的一致性(图 6), 确定了其绝对构型。因此, 化合物4的结构得以确定, 并命名为鹿茸草醇C (monochairidol C)。

化合物5为无色胶状物, [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ +7.66 (c 0.22, MeOH), 根据(+)-HR-ESI-MS和NMR数据(表 2), 确定其分子组成为C₉H₁₆O₃, 较4多两个氢原子, 少1个不饱和度。比较5与4的NMR数据, 发现4结构中的1个连氧亚甲基和1个连氧季碳分别取代了5的酯羰基(C-1) 和次甲基(CH-9)。由此推断5是4的羰基还原且羟基化的衍生物, 并得到5的2D NMR实验数据分析的进一步证实。尤其是, 在5的HMBC谱中, H₂-3与C-8的远程相关信号(图 2) 及化学位移, 证明C-3与C-8之间通过共享一个氧原子形成氧桥环结构。在1D NOE谱中, 照射H₃-10或H-5, H-1a和H-1b有增益; 照射H-1b, H-5和H₃-10有增益。同时, 在ROESY差谱中, H-1b与H-3a之间的交叉峰(图 4), 证明它们在空间上相互接近。由此确定5的相对构型, 并得到计算NMR和DP4+概率分析^{[18, 19]}(表 3) 的支持。化合物5的CD谱中无明显Cotton效应峰, 在尝试用Mosher's法确定C-9绝对构型中, 未能成功。根据5与4的生源联系, 推断它们的母核具有相同的绝对构型。因此, 化合物5的结构得到初步确定, 命名为鹿茸草醇D (monochairidol D)。

借助[α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $、HR-ESI-MS、1D和2D NMR谱等数据分析, 并与文献报道化合物的数据比较, 已知化合物的结构分别鉴定为(2E, 6S)-2,6-二甲基-2,7-辛二烯-1,6-二醇^[20] (6)、(2Z, 6S)-2,6-二甲基-2,7-辛二烯-1,6-二醇^[21] (7)、(Z)-3-己烯基β-D-吡喃葡萄糖苷^[22] (8)、(E)-2-己烯基β-D-吡喃葡萄糖苷^[22] (9)、3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧甲基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮^[23] (10)、鸡屎藤苷酸^[24] (paederosidic acid, 11) 和獐芽菜苷^[25] (sweroside, 12)。

本文报道的12个化合物均为首次从鹿茸草属植物中分离得到, 尤其化合物1~5为新化合物。这些成分的发现进一步补充了鹿茸草及同属植物化学成分的多样性。由于它们在鹿茸草水提取物中以微量形式存在, 分离得到的样品量有限, 因此未能进行活性评价。相关工作有待通过后续分离富集或合成获得足够样品后进一步探究。

实验部分

收起

AUTOPOL V型旋光测定仪(美国Rudolph公司), Thermo Nicolet IS50 FT-IR显微镜红外光谱仪(美国Thermo Fisher Scientific公司), JASCO V-650型紫外光谱仪、JASCO J-815型CD测定仪(日本JASCO公司), Bruker 700型核磁共振仪(美国Bruker公司)、SYS-600及Inova-500核磁共振仪(美国Varian公司, 以溶剂峰信号或甲醇定标为参照), Q Exactive Focus型质谱仪(美国Thermo Fisher Scientific公司), Agilent HP1100型高效液相色谱仪(美国Agilent公司)。Sephadex LH-20 (瑞典Amersham Pharmacia公司), Toyopearl HW-40C凝胶树脂(日本TOSOH公司), C18 AQ和PFP反相色谱柱(日本大曹株式会社), 柱色谱硅胶(200~300目) 及薄层色谱用硅胶GF₂₅₄ (青岛海洋化工厂生产)。色谱甲醇和色谱乙腈(美国Honeywell公司), 其他试剂若无特别说明, 均购自北京化工厂, 级别为分析纯或色谱纯。

鹿茸草(全草) 由哈尔滨市康隆药业有限责任公司提供, 标本现存于哈尔滨市康隆药业有限责任公司。

1 提取与分离

干燥的鹿茸草Monochasma savatieri全草(50 kg) 粉碎, 以水为溶剂, 煮沸后继续煎煮30 min (3×300 L), 将水提取物减压浓缩, 然后经HP-20大孔树脂柱色谱分离, 依次用水、50%乙醇和95%乙醇洗脱, 得到相应的流分A~C。减压浓缩后, 50%乙醇洗脱部分(1 700 g) 经MCI柱色谱分离, 依次用水、30%乙醇、50%乙醇、95%乙醇和丙酮洗脱, 得到B1~B5。B2 (550 g) 用Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离, 以乙醇和水为流动相, 梯度洗脱, 薄层色谱检测, 合并成分相同流分并回收溶剂后得到B2-1~B2-19, 其中B2-6 (52.6 g) 经Sephadex LH-20凝胶柱色谱进行分离, 乙醇-水(0∶1~1∶0) 梯度洗脱, 合并相同组分, 得到亚组分B2-6a~B2-6p。B2-6i (4.71 g) 用Toyopearl HW-40C凝胶柱色谱(水) 分离, 得到B2-6i-1~B2-6i-10。在Toyopearl HW-40C凝胶柱色谱, 以水为洗脱溶剂分离B2-6i-4 (2.03 g) 得到B2-6i-4-1~B2-6i-4-7, 其中B2-6i-4-2 (330 mg) 及B2-6i-4-3 (320 mg) 分别经Flash柱色谱(乙酸乙酯-乙醇-水1∶0∶0~0∶0∶1) 分离, 得到组分B2-6i-4-2-1~B2-6i-4-2-13及B2-6i-4-3-1~B2-6i-4-3-10, 将B2-6i-4-2-7~B2-6i-4-2-11及B2-6i-4-3-4~B2-6i-4-3-8合并为B2-6i-4-2-7 (232 mg)。B2-6i-4-3-1 (22 mg) 经反相半制备型HPLC (PFP柱, 45%甲醇, 2.0 mL·min^-1) 纯化, 得到化合物6 (t_R = 28.6 min, 0.8 mg) 和7 (t_R = 35.5 min, 0.8 mg)。用制备薄层色谱(二氯甲烷-甲醇5∶1) 分离B2-6i-4-2-7 (232 mg) 得到B2-6i-4-2-7A~B2-6i-4-2-7H。其中, B2-6i-4-2-7C (39 mg) 经反相半制备型HPLC (PFP柱, 40%甲醇, 2.0 mL·min^-1) 分离并纯化, 得到化合物3 (t_R = 11.7 min, 1.0 mg); B2-6i-4-2-7D (27 mg) 经反相半制备型HPLC (C18 AQ柱, 30%甲醇, 2.0 mL·min^-1) 分离并纯化, 得到化合物8 (t_R = 22.5 min, 1.2 mg) 和9 (t_R = 41.3 min, 1.0 mg); B2-6i-4-2-7E (36 mg) 经反相半制备型HPLC (PFP柱, 35%甲醇, 2.0 mL·min^-1) 分离纯化, 得到化合物10 (t_R = 32.7 min, 0.8 mg)。B2-6i-4-4 (1.20 g)、B2-6i-5 (820 mg) 和B2-6i-6 (1.12 g) 分别经Flash柱色谱(乙酸乙酯-乙醇-水1∶0∶0-0∶0∶1) 分离, 得到B2-6i-4-4-1~B2-6i-4-4-29、B2-6i-5-1~B2-6i-5-28和B2-6i-6-1~B2-6i-6-15。亚组分B2-6i-4-4-16、B2-6i-5-17和B2-6i-6-15合并为B2-6i-6-15 (332 mg), 并经Flash柱色谱分离, 二氯甲烷-甲醇(5∶1) 洗脱, 得到B2-6i-6-15A~B2-6i-6-15D。其中B2-6i-6-15D (280 mg) 通过制备薄层色谱(乙酸乙酯-乙醇-水12∶2∶1) 分离得到B2-6i-6-15D-1~B2-6i-6-15D-6。B2-6i-6-15D-3 (41 mg) 经反相半制备HPLC (C18 AQ柱, 45%甲醇, 2.0 mL·min^-1) 分离, 得到化合物11 (t_R = 23.9 min, 0.7 mg) 和12 (t_R = 12.7 min, 8.3 mg)。将B2-6i-4-4-5~9和B2-6i-5-5~8合并为B2-6i-5-5 (203 mg), 经反相半制备HPLC (PFP柱, 30%甲醇, 2.0 mL·min^-1) 分离, 得到化合物4 (t_R = 17.2 min, 33.7 mg) 和5 (t_R = 18.6 min, 2.2 mg)。将B2-6i-4-4-10、B2-6i-4-4-11、B2-6i-5-9和B2-6i-5-10合并为B2-6i-5-9 (80 mg), 经反相半制备HPLC (PFP柱, 28%甲醇, 2.0 mL·min^-1) 分离, 得到化合物2 (t_R = 31.3 min, 2.9 mg); 将B2-6i-4-4-24和B2-6i-5-26合并为B2-6i-5-26 (10.7 mg), 经反相半制备HPLC (PFP柱, 30%甲醇, 2.0 mL·min^-1) 分离, 得到化合物1 (t_R = 28.2 min, 1.3 mg)。

2 结构鉴定

化合物1: 无色胶状固体; [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ +15.9 (c 0.13, CH₃OH); UV (CH₃OH) λ_max (log ε) 202 (3.84), 246 (3.69) nm; CD (MeOH): 244 (Δε +5.62), 345 (Δε -0.49) nm; IR ν_max 3 381, 2 927, 2 867, 1 674, 1 612, 1 457, 1 411, 1 377, 1 360, 1 346, 1 305, 1 247, 1 197, 1 170, 1 077, 1 048, 895, 824 cm^-1; ¹H NMR (CD₃OD, 700 MHz)、¹³C NMR (CD₃OD, 175 MHz) 数据见表 1; (+)-HR-ESI-MS m/z 485.199 9 [M+Na]⁺ (C₂₁H₃₄O₁₁Na计算值, 485.199 3)。

化合物2: 无色黏稠油状物; 无色胶状固体; [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ -23.0 (c 0.29, CH₃OH); IR ν_max 3 351, 2 951, 2 924, 2 867, 2 854, 1 679, 1 602, 1 375, 1 205, 1 158, 1 138, 1 068, 1 021, 948 cm^-1; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz)、¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz) 数据见表 2; (+)-HR-ESI-MS m/z 197.115 1 [M+Na]⁺ (C₉H₁₈O₃Na计算值, 197.114 8)。

化合物3: 无色胶状固体; [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ +6.7 (c 0.10, CH₃OH); IR ν_max 3 325, 2 952, 2 924, 2 872, 2 852, 1 672, 1 565, 1 454, 1 404, 1 377, 1 260, 1 079, 1 050, 800 cm^-1; ¹H NMR (D₂O, 600 MHz)、¹³C NMR (D₂O, 150 MHz) 数据见表 2; (+)-HR-ESI-MS m/z 197.114 8 [M+Na]⁺ (C₉H₁₈O₃Na计算值, 197.114 8)。

化合物4: 无色胶状固体; [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ +5.5 (c 3.37, CH₃OH); UV (CH₃OH) λ_max (log ε) 202 (2.47), 217 (2.35) nm; CD (MeOH): 217 (Δε -0.15), 245 (Δε -0.06) nm; IR ν_max 3 392, 2 956, 2 871, 1 721, 1 480, 1 438, 1 399, 1 377, 1 362, 1 329, 1 306, 1 263, 1 228, 1 203, 1 177, 1 138, 1 082, 1 060, 1 030, 1 012, 979, 953, 936, 887, 867, 843, 797 cm^-1; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz)、¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz) 数据见表 2; (+)-HR-ESI-MS m/z 171.101 6 [M+H]⁺ (C₉H₁₅O₃计算值, 171.101 6)。

化合物5: 无色胶状固体; [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ +7.7 (c 0.22, CH₃OH); IR ν_max 3 383, 2 957, 2 870, 1 714, 1 456, 1 373, 1 222, 1 181, 1 137, 1 078, 1 034, 931 cm^-1; ¹H NMR (CD₃OD, 500 MHz)、¹³C NMR (CD₃OD, 125 MHz) 数据见表 2; (+)-HR-ESI-MS m/z 173.117 5 [M+H]⁺ (C₉H₁₇O₃计算值, 173.117 2)。

化合物6: 无色胶状固体; [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ +10.6 (c 0.08, MeOH); IR ν_max 3 347, 2 963, 2 924, 2 854, 1 455, 1 412, 1 372, 1 260, 1 115, 1 083, 1 013, 919, 802 cm^-1; ¹H NMR (D₂O, 600 MHz) δ 3.97 (2H, s, H₂-1), 1.65 (3H, s, CH₃-2), 5.46 (1H, t, J = 7.8 Hz, H-3), 2.07 (2H, m, H₂-4), 1.61 (2H, m, H₂-5), 1.30 (3H, s, CH₃-6), 5.98 (1H, ddd, J = 17.4, 11.4, 1.8 Hz, H-7), 5.20 (1H, dd, J = 17.4, 1.8 Hz, H-8a), 5.12 (1H, d, J = 11.4, 1.8 Hz, H-8b); ¹³C NMR (D₂O, 150 MHz) δ 68.3 (C-1), 135.0 (C-2), 13.5 (2-CH₃), 127.5 (C-3), 22.6 (C-4), 41.6 (C-5), 74.4 (C-6), 26.6 (6-CH₃), 144.7 (C-7), 112.6 (C-8); (+)-HR-ESI-MS m/z 193.119 9 [M+Na]⁺ (C₁₀H₁₈O₂Na计算值, 193.119 9)。以上NMR数据与文献^[20]报道的(2E, 6S)-2,6-二甲基-2,7-辛二烯-1,6-二醇[(2E, 6S)-2,6-dimethyl-2,7-octadiene-1,6-diol] 在CDCl₃中的数据一致, 差别可归属于溶剂效应。化合物6的结构和NMR数据归属得到2D NMR实验谱图分析的确证。

化合物7: 无色胶状固体; [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ +10.8 (c 0.08, MeOH); IR ν_max 3 348, 2 968, 2 926, 2 873, 2 857, 1 453, 1 411, 1 373, 1 111, 1 000, 920 cm^-1; ¹H NMR (D₂O, 600 MHz) δ 4.11 (2H, s, H₂-1), 1.75 (3H, s, CH₃-2), 5.42 (1H, t, J = 7.8 Hz, H-3), 2.08 (2H, m, H₂-4), 1.59 (2H, m, H₂-5), 1.29 (3H, s, CH₃-6), 5.97 (1H, ddd, J = 17.4, 11.4, 1.8 Hz, H-7), 5.20 (1H, dd, J = 17.4, 1.8 Hz, H-8a), 5.12 (1H, dd, J = 11.4, 1.8 Hz, H-8b); ¹³C NMR (D₂O, 150 MHz) δ 60.7 (C-1), 134.4 (C-2), 21.2 (2-CH₃), 129.5 (C-3), 22.6 (C-4), 42.1 (C-5), 74.4 (C-6), 26.6 (6-CH₃), 144.7 (C-7), 112.6 (C-8); (+)-HR-ESI-MS m/z 193.119 9 [M+Na]⁺ (C₁₀H₁₈O₂Na计算值, 193.119 9)。以上NMR数据与文献^[21]报道的(6Z)-9-羟基芳樟醇在CD₃Cl中的数据一致, 差别可归属于溶剂效应。文献^[21]中既未给出(6Z)-9-羟基芳樟醇的[α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $数据, 也未明确其绝对构型。根据化合物7与6的[α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $数据的一致性, 确定它们均具有S构型。化合物7的结构和NMR数据归属得到2D NMR实验谱图分析的确证。

化合物8: 无色胶状固体, [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ -25.9 (c 0.08, CH₃OH); ¹H NMR (D₂O, 500 MHz) δ 3.90 (1H, m, H-1a), 3.67 (1H, m, H-1b), 2.38 (2H, q, J = 7.0 Hz, H₂-2), 5.40 (1H, m, H-3), 5.56 (1H, m, H-4), 2.04 (2H, m, H₂-5), 0.92 (3H, t, J = 8.0 Hz, H₃-6), 4.44 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-1′), 3.23 (1H, dd, J = 9.0, 8.0 Hz, H-2′), 3.45 (1H, dd, J = 9.5, 9.0 Hz, H-3′), 3.35 (1H, t, J = 9.5 Hz, H-4′), 3.43 (1H, ddd, J = 10.5, 6.0, 2.5 Hz, H-5′), 3.89 (1H, dd, J = 12.5, 2.5 Hz, H-6′a), 3.69 (1H, dd, J = 12.5, 6.0 Hz, H-6′b); ¹³C NMR (D₂O, 125 MHz) δ 70.7 (C-1), 27.7 (C-2), 125.4 (C-3), 135.7 (C-4), 20.9 (C-5), 14.2 (C-6), 102.8 (C-1′), 73.8 (C-2′), 76.4 (C-3′), 70.3 (C-4′), 76.6 (C-5′), 61.4 (C-6′); (+)-HR-ESI-MS m/z 285.130 3 [M+Na]⁺ (C₁₂H₂₂O₆Na计算值, 285.130 9)。以上NMR数据与文献^[22]报道(Z)-3-己烯基β-D-吡喃葡萄糖苷[(Z)-3-hexenyl β-D-glucopyranoside] 在CD₃OD中的数据一致, 差别可归属于溶剂效应。化合物8的结构和NMR数据归属得到2D NMR实验谱图分析的确证。

化合物9: 无色胶状固体, [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ -17.2 (c 0.10, CH₃OH); IR ν_max 3 358, 2 958, 2 927, 2 873, 1 679, 1 457, 1 433, 1 377, 1 204, 1 102, 1 075, 1 043, 983 cm^-1; ¹H NMR (D₂O, 600 MHz) δ 4.32 (1H, dd, J = 11.4, 6.0 Hz, H-1a), 4.18 (1H, dd, J = 11.4, 7.2 Hz, H-1b), 5.62 (1H, ddd, J = 15.6, 7.2, 6.0 Hz, H-2), 5.87 (1H, dt, J = 15.6, 7.2 Hz, H-3), 2.05 (2H, q, J = 7.2 Hz, H₂-4), 1.40 (2H, m, H₂-5), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz, H₃-6), 4.49 (1H, d, J = 7.8 Hz, H-1′), 3.26 (1H, t, J = 7.8 Hz, H-2′), 3.46 (1H, dd, J = 9.6, 9.0 Hz, H-3′), 3.38 (1H, dd, J = 9.6, 9.0 Hz, H-4′), 3.42 (1H, m, H-5′), 3.91 (1H, dd, J = 12.0, 2.4 Hz, H-6′a), 3.71 (1H, dd, J = 12.0, 6.0 Hz, H-6′b); ¹³C NMR (D₂O, 150 MHz) δ 71.2 (C-1), 125.1 (C-2), 138.4 (C-3), 34.4 (C-4), 22.2 (C-5), 13.6 (C-6), 101.3 (C-1′), 73.8 (C-2′), 76.5 (C-3′), 70.3 (C-4′), 76.5 (C-5′), 61.4 (C-6′); (+)-HR-ESI-MS m/z 285.130 4 [M+Na]⁺ (C₁₂H₂₂O₆Na计算值, 285.130 9)。以上NMR数据与文献^[22]报道的(E)-2-己烯基β-D-吡喃葡萄糖苷[(E)-2-hexenyl β-D-glucopyranoside] 在CD₃OD中的数据一致, 差别可归属于溶剂效应。化合物9的结构和NMR数据归属得到2D NMR实验谱图分析的确证。

化合物10: 无色胶状固体, [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ -16.7 (c 0.12, CH₃OH); UV (CH₃OH) λ_max (log ε) 196 (3.34), 245 (3.97) nm; IR ν_max 3 384, 2 959, 2 925, 2 873, 1 660, 1 417, 1 350, 1 334, 1 151, 1 103, 1 078, 1 042 cm^-1; ¹H NMR (D₂O, 500 MHz) δ 1.84 (2H, t, J = 7.0 Hz, H₂-2), 2.54 (2H, t, J = 7.0 Hz, H₂-3), 4.69 (1H, d, J = 11.0 Hz, H-7a), 4.37 (1H, d, J = 11.0 Hz, H-7b), 1.17 (3H, s, H₃-8), 1.16 (3H, s, H₃-9), 1.79 (3H, s, H₃-10), 4.47 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-1′), 3.24 (1H, dd, J = 8.5, 8.0 Hz, H-2′), 3.44 (1H, dd, J = 9.5, 8.5 Hz, H-3′), 3.37 (1H, dd, J = 9.5, 9.0 Hz, H-4′), 3.43 (1H, m, H-5′), 3.91 (1H, dd, J = 12.5, 2.0 Hz, H-6′a), 3.72 (1H, dd, J = 12.5, 5.5 Hz, H-6′b); ¹³C NMR (D₂O, 150 MHz) δ 35.9 (C-1), 36.8 (C-2), 34.5 (C-3), 205.7 (C-4), 135.2 (C-5), 160.9 (C-6), 66.6 (C-7), 26.1 (C-8), 26.0 (C-9), 12.0 (C-10), 102.5 (C-1′), 73.8 (C-2′), 76.6 (C-3′), 70.3 (C-4′), 76.7 (C-5′), 61.4 (C-6′); (+)-HR-ESI-MS m/z 353.156 6 [M+Na]⁺ (C₁₆H₂₆O₇Na计算值, 353.157 1)。以上NMR数据与文献^[23]报道的3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧甲基)-2,4,4-三甲基-2-环己烯-1-酮在CD₃OD中的数据一致, 差别可归属于溶剂效应。化合物10的结构和NMR数据归属得到2D NMR实验谱图分析的确证。

化合物11: 白色粉末, [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ +15.3 (c 0.07, CH₃OH); IR ν_max 3 364, 2 931, 1 695, 1 635, 1 417, 1 354, 1 159, 1 098, 1 077, 1 047, 970 cm^-1; ¹H NMR (CD₃OD, 600 MHz) 和¹³C NMR (CD₃OD, 150 MHz) 数据与文献^[24]报道鸡屎藤苷酸在CD₃OD中的数据一致, 差别在实验误差内, 不重复列示; (-)-HR-ESI-MS m/z 463.091 8 [M-H]^- (C₁₈H₂₃O₁₂S计算值, 463.091 6)。化合物11的结构得到2D NMR实验谱图分析的确证。

化合物12: 淡黄色胶状固体; [α]$ {}_{\mathrm{D}}^{20} $ -185.3 (c 0.83, CH₃OH); CD (MeOH): 242 (Δε -9.14) nm; ¹H NMR (D₂O, 600 MHz) 和¹³C NMR (D₂O, 150 MHz) 数据与文献^[25]报道的獐芽菜苷(sweroside) 在D₂O中的数据一致, 差别在实验误差内, 不重复列示; (-)-HR-ESI-MS: m/z 403.124 6 [M+HCOO]^- (C₁₇H₂₃O₁₁计算值, 403.124 6)。化合物12的结构得到2D NMR实验谱图分析的确证。

3 化合物1的水解

化合物1取约1 mg与2 mol·L^-1三氟乙酸水溶液(1.0 mL) 在90 ℃下加热水解3 h。蒸干溶剂后将反应物溶解在1 mL水中, 用等体积乙酸乙酯萃取3次, 浓缩水层得到化合物1的糖部分。将酸水解得到的糖分别通过硅胶薄层色谱与标准糖(葡萄糖、木糖) 共薄层进行对比, 展开剂为正丙醇-水-氨水(60∶30∶2.4), 结果显示1的糖R_f值与葡萄糖和木糖对照品一致, 确定其两个糖分别为葡萄糖和木糖。进一步, 将水解得到的糖、D-和L-葡萄糖对照品、D-和L-木糖的对照品(各1 mg) 分别溶解在无水吡啶(0.6 mL) 中, 加入2.0 mg L-半胱氨酸甲酯盐酸盐, 加热到60 ℃持续1 h。将反应混合物蒸干溶剂并干燥, 然后加入0.5 mL N-三甲基硅咪唑, 并加热至60 ℃持续1 h。将反应混合物加入2 mL水中, 并用正己烷萃取3次, 合并萃取液浓缩, 得到糖的噻唑三甲基硅醚化衍生物, 取1 mL正己烷溶解, 进行气相色谱分析。分析条件: FID检测器温度300 ℃, 起始温度200 ℃, 以10 ℃·min^-1的速率程序升温至280 ℃, 并且维持35 min; 载气: N₂。分析结果显示化合物1的糖衍生物的保留时间分别与D-葡萄糖和D-木糖一致, 由此确定均D-构型。

4 ECD、UV和NMR谱计算

应用Gaussian 16软件的GMMX模块, 在MMFF94分子力场中采用蒙特卡洛方式对化合物的构象进行搜索, 得到相对能量小于3.0的优势构象。应用Gaussian 16^[26]程序、密度泛函算法和CPCM模型(conductor-like polarizable continuum model) 模拟溶剂效应, 在B3LYP/6-31+G(d, p) 水平上, 对搜索获得的构象进一步优化得到优化构象及其玻尔兹曼分布。在B3LYP/6-311++G(d, p) 水平上, 计算Gibbs自由能在3.0 kcal·mol^-1以内的优化构象的各激发态能量、振子强度和转子强度。根据优化构象的玻尔兹曼分布概率, 通过加权平均化, 拟合得到理论计算的ECD和UV谱图[(σ = 0.30 eV)]。在mPW1PW91/6‐311+G(d, p) 水平上, 采用GIAO算法(Gauge‐Independent Atomic Orbital)^{[18, 19]}和CPCM模型模拟溶剂效应, 计算Gibbs自由能在3.0 kcal·mol^-1以内的优化构象和TMS的¹H和¹³C NMR。根据优化构象的玻尔兹曼分布概率, 通过加权平均化, 拟合得到理论计算的¹H和¹³C NMR数据。最后, 计算得到的¹H和 ¹³C NMR数据再经DP4+概率分析, 与实验测得数据比较, 进行确证。

作者贡献: 石建功负责实验设计、数据分析, 以及文稿修改及定稿; 郭庆兰负责实验指导、计算化学、数据分析及文稿撰写和修改; 刘琛负责实验实施; 朱承根、徐成博和雷小强辅助开展实验; 穆滨负责药材的收集及鉴定。

利益冲突: 作者声明无利益冲突。

基金

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国家自然科学基金资助项目(82293681)
国家自然科学基金资助项目(82293685 (82293680))
中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2021-I2M-1-028)

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2023年第58卷第12期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2023-0987

接收时间：2023-08-23
首发时间：2025-11-21
出版时间：2023-12-12

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收稿日期：2023-08-23
修回日期：2023-09-12

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国家自然科学基金资助项目(82293685 (82293680))

中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2021-I2M-1-028)

作者信息

1.中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 天然药物活性物质与功能国家重点实验室, 北京 100050

2.哈尔滨市康隆药业有限责任公司, 黑龙江哈尔滨 150025

通讯作者:

*穆滨, Tel: 86-451-56890533, Fax: 86-451-56890524, E-mail: klnon@126.com;

石建功, Tel: 86-10-63025166, Fax: 86-10-63017757, E-mail: shijg@imm.ac.cn;

郭庆兰, Tel: 86-10-83154789, Fax: 86-10-63017757, E-mail: guonina@imm.ac.cn

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

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3a	1.84 m	24.5	5′	3.27 m	77.4
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4	4.14 t (4.2)	77.3	6′b	3.62 dd (11.9, 6.3)
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No.

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34.3

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3.34 dd (9.1, 7.7)

83.5

1.77 td (12.6, 2.8)

36.5

3′

3.51 t (9.1)

78.1

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