药学学报

组蛋白去甲基化酶LSD1抑制剂临床研究进展

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史宇婷 , 杨欣语 , 余斌 ^* , 宋宜辉 ^*

药学学报 | 专题报道Ⅰ：药物发现的新靶标、新策略与抗病毒药物研究 2022,57(10): 2949-2959

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药学学报 | 专题报道Ⅰ：药物发现的新靶标、新策略与抗病毒药物研究 2022, 57(10): 2949-2959

组蛋白去甲基化酶LSD1抑制剂临床研究进展

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史宇婷, 杨欣语, 余斌^*, 宋宜辉^*

作者信息

郑州大学药学院, 河南郑州 450001

通讯作者:

*余斌, Tel: 86-371-67781908, E-mail: yubin@zzu.edu.cn;

宋宜辉, E-mail: songyihui@zzu.edu.cn

Advances on clinical research of histone demethylase LSD1 inhibitors

Yu-ting SHI, Xin-yu YANG, Bin YU^*, Yi-hui SONG^*

Affiliations

School of Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, China

出版时间: 2022-10-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2022-0688

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摘要

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赖氨酸特异性去甲基化酶1 (lysine-specific demethylase 1, LSD1) 在细胞干性、分化、细胞运动、代谢控制和上皮-间充质转化等过程中发挥着重要作用, 与肿瘤的增殖、侵袭转移和不良预后等过程密切相关, 同时也是其他疾病如神经退行性疾病和病毒感染等的潜在治疗靶标。自2013年开始, 不可逆抑制剂tranylcypromine、ORY-1001、ORY-2001、GSK-2879552、IMG-7289、INCB059872、TAK-418、LH-1802及可逆抑制剂CC-90011和SP-2577先后获批开展临床试验。本综述全面阐述了LSD1候选药物的临床研究现状, 并对LSD1靶向药物研发的前景、存在的机遇与挑战进行了概述, 旨在为相关药物研发提供参考。

关键词

表观遗传 / 组蛋白去甲基化酶 / 赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂 / 临床试验 / 药物研发

Abstract

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Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) plays vital roles in cell stemness, differentiation, cell motility, metabolic control and epithelial-mesenchymal transition, which is closely associated with tumorigenesis processes including cell proliferation, invasive, metastasis and poor prognosis. Besides, LSD1 also contributes to the occurrence of other diseases such as neurodegenerative diseases and viral infections. Since 2013, the irreversible inhibitors including tranylcypromine, ORY-1001, ORY-2001, GSK-2879552, IMG-7289, INCB059872, TAK-418, LH-1802 and reversible inhibitors including CC-90011 and SP-2577 have been approved for clinical assessment. This review comprehensively summarizes the clinical research of LSD1 drug candidates and briefly discusses the prospects, opportunities and challenges of LSD1-targeted drug discovery, aiming to provide a landscape for the related drug development.

Key words

epigenetics / histone demethylase / lysine-specific demethylase 1 inhibitor / clinical trial / drug discovery

引用本文

史宇婷, 杨欣语, 余斌, 宋宜辉. 组蛋白去甲基化酶LSD1抑制剂临床研究进展. 药学学报, 2022 , 57 (10) : 2949 -2959 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2022-0688

Yu-ting SHI, Xin-yu YANG, Bin YU, Yi-hui SONG. Advances on clinical research of histone demethylase LSD1 inhibitors[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2022 , 57 (10) : 2949 -2959 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2022-0688

正文

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赖氨酸特异性去甲基化酶1 (lysine-specific demethylase 1, LSD1) 是首个被发现的组蛋白去甲基化酶, 属于FAD依赖性单胺氧化酶家族(FAD-dependent monoamine oxidases, FAO) 的一员^{[1, 2]}。自2004年LSD1被发现以来, 目前已对LSD1的结构、生物学功能和小分子抑制剂等方面进行了深入研究(图 1A)。LSD1由852个氨基酸组成, 由N端SWIRM (Swi3p/Rsc8p/Moira) 结构域、中心突出的Tower结构域和C端的胺基氧化酶(amine oxidase-like, AOL) 结构域3部分组成^[3] (图 1B)。SWIRM结构域通过与一些伴侣蛋白如核小体重塑及去乙酰化酶复合体(nucleosome remodeling and deacetylase, NuRD) 发生相互作用, 维持蛋白结构的稳定性。酶催化活性中心AOL包含两个亚结构域即黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide, FAD) 结合域和底物结合域, 两者构成的敞开空腔为去甲基化酶反应的发生提供了空间^[4]。LSD1的Tower结构域与伴侣蛋白如REST辅助抑制因子(RE1-silencing transcription factor corepressor, CoREST)、组蛋白去乙酰化酶1/2 (histone deacetylase 1/2, HDAC1/2)、SNAIL等形成的相互作用界面是LSD1发挥去甲基化酶功能所必需的^[5-10]。LSD1可通过转录共激活或抑制而调节组蛋白3赖氨酸4和9 (histone H3 lysine 4/9, H3K4/9) 的甲基化^[3]。LSD1具有不同的底物特异性, 催化活性受相互作用伴侣蛋白的影响^[11] (图 1C)。通过与辅因子CoREST和HDAC1/2形成转录阻遏复合物, LSD1可特异性去甲基化组蛋白H3K4me1/2上的单双甲基从而抑制转录。LSD1也可通过调控H3K9的去甲基化调节染色质状态, 促进前列腺素受体等介导的转录激活^[11]。此外, LSD1也可以通过调节非组蛋白底物如p53、DNA甲基转移酶1 (DNA methyltransferase 1, DNMT1)、信号转导和转录激活因子3 (signal transducers and activators of transcription 3, STAT3) 和E2F转录因子1 (E2F transcription factor 1, E2F1) 的功能而抑制基因表达^[12-16]。近几年, LSD1通过去甲基化非依赖性途径调控转录因子锌指蛋白217 (zinc finger protein 217, ZNF217) 和抑癌因子含F框及WD重复域蛋白7 (F-box and WD repeat domain-containing 7, FBXW7) 的稳定性, 其非催化功能也逐渐受到研究者的广泛关注^[17]。

临床研究表明: LSD1在不同类型的癌症如前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、神经母细胞瘤和急性髓细胞性白血病中高表达, 促进肿瘤的增殖、侵袭和转移, 与肿瘤的不良预后密切相关, 是各种癌症的潜在治疗靶标^[18-21]。此外, LSD1抑制剂也是研究LSD1与抑癌基因p53在细胞周期中功能的有效工具^[22]。开发高效、低毒且高选择性的LSD1抑制剂一直是表观遗传领域的研究热点^[23]。LSD1小分子抑制剂按照作用机制可分为两大类: 不可逆抑制剂和可逆抑制剂^{[24, 25]}。目前报道的LSD1不可逆抑制剂可分为3大类: 苯环丙胺类、炔丙基胺类和苯乙肼类。这些不可逆抑制剂均可通过与LSD1中的辅因子FAD形成共价加合物而不可逆地抑制LSD1的去甲基化酶活性^[26]。自2013年以来, 7种苯环丙胺类LSD1不可逆抑制剂tranylcypromine、ORY-1001、ORY-2001、GSK-2879552、IMG-7289、INCB059872和TAK-418已获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA) 批准开展针对多种癌症如急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)、小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS) 等或神经退行性疾病的临床试验(图 2)^[23]。柳红课题组开发的LSD1不可逆抑制剂LH-1802亦获批开展临床研究^[27]。此外, 以CC-90011和SP-2577为代表的LSD1可逆抑制剂亦进入临床评估阶段。尽管LSD1抑制剂的单用或联用在体外均呈现良好的抗肿瘤效果, 但针对GSK-2879552、INCB059872和TAK-418的多项临床试验却因为安全性、脱靶效应等原因而被迫中止, 使得LSD1小分子抑制剂的开发面临新的挑战^{[28, 29]}。因此, 本文针对LSD1小分子抑制剂的临床研究现状进行了系统总结, 以期为靶向LSD1药物的临床应用提供参考。

1 不可逆抑制剂

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1.1 Tranylcypromine

Tranylcypromine (TCP), 也被称为trans-2-phenylcyclopropylamine, 对FAO超家族的单胺氧化酶A (MAO-A, K_i = 102 μmol·L^-1) 和B (MAO-B, K_i = 16 μmol·L^-1) 呈现出一定的抑制活性, 可通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的分解而提高大脑中神经递质的水平。作为抗抑郁症药物, TCP于1961年被FDA批准用于治疗深度抑郁症。此外, TCP也通过靶向MAOs的同源物LSD1 (K_i = 271 μmol·L^-1; IC₅₀ = 4.5 μmol·L^-1) 抑制癌细胞的增殖和侵袭, 从而发挥抗肿瘤作用^[30]。TCP对FAO超家族的选择性较差, 是一种非特异性的LSD1抑制剂。由于其对MAO-A的抑制, 单独使用TCP易与食物中的酪胺产生相互作用, 引发低血压、嗜睡等不良反应^[24]。目前共有3项针对TCP的临床试验, 用于评估其单用或联用对AML或MDS患者的治疗效果^{[23, 30]} (图 3)。

分化诱导剂全反式维甲酸(all-trans-retinoic acid, ATRA) 是治疗急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL) 的传统药物, 但单用ATRA对非APL型AML患者无效。药理学研究表明: 抑制LSD1可以增强ATRA对AML治疗的敏感性^[31]。2014年9月, 马丁路德·哈勒维腾贝格大学发起了一项ATRA与TCP联合用药的I/II期临床研究。在该研究中, TCP以片剂形式按剂量为每天10 mg口服给药, ATRA以软胶囊剂型按45 mg·m^-2的剂量从第7天开始口服给药, 给药周期为1年, 旨在探讨分析TCP与视黄酸受体抑制剂ATRA联合用药对复发或难治性AML患者的可行性、安全性、有效性^[31] (NCT02261779; EudraCT 2012-002154-23)。2015年5月, Michael Luebbert博士与弗莱堡大学附属医院联合启动了一项研究TCP对非M3型AML或MDS患者对ATRA致敏性的临床I/II期研究(NCT02717884)。其I期试验的目的是研究4个剂量水平的TCP (20、40、60和80 mg) 与胞嘧啶核苷类似物阿糖胞苷(cytarabine, Ara-C) (第1~10天服用, 剂量为40 mg·m^-2) 和ATRA (第10~28天服用, 剂量为45 mg·m^-2) 联合用药的最大耐受剂量, 以确定II期试验研究的使用剂量; II期试验旨在评估TCP在推荐剂量下对AML或MDS患者的疗效。2020年7月1日, 迈阿密大学赞助完成了一项评估TCP与ATRA联合治疗复发或难治性AML和MDS患者的安全性和耐受性的临床I期研究(NCT02273102)。结果显示: LSD1抑制可使AML细胞对ATRA敏感, 并可能恢复MDS和AML患者对ATRA的药物敏感性。两药联用的耐用性良好, 具有可接受的安全性, 最常见的不良反应是口干、发热性中性粒细胞减少、肌酐增加等。

1.2 ORY-1001

ORY-1001 (Iadademstat、RG6016和RO7051790) 由生物制药公司Oryzon Genomics研发, 被FDA授予“孤儿药”称号。ORY-1001是一种高效、高选择性的共价LSD1抑制剂(IC₅₀ = 18 nmol·L^-1), 可诱导KDM1A靶基因上H3K4me2的积累, 降低白血病细胞的增殖和克隆形成能力, 诱导原始细胞的分化。单用ORY-1001不仅可重新激活SCLC中的Notch通路, 还可减少白血病细胞在体内外的增殖, 诱导白血病原始细胞髓系的分化并降低AML中的白血病干细胞活性^{[23, 32]}。ORY-1001与Ara-C联用具有协同作用, 可减少AML异种移植模型的生长, 显著延长小鼠生存期^[33]。目前正在开展针对AML和实体瘤患者的临床研究^{[23, 33]} (图 4)。

2013年8月, 欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA) 批准了Oryzon Genomics公司提交的ORY-1001临床试验申请, 其中一项针对ORY-1001在复发或难治性AML中安全性、药效学和药物代谢动力学I期研究已于2016年顺利完成(EudraCT 2013-002447-29)。ORY-1001在28天的周期内以每日一次的频率口服给药。结果表明: ORY-1001在推荐剂量下耐受性良好, 表现出良好的安全性, 可促进64% AML患者中原始细胞的分化^{[34, 35]}。一项评估ORY-1001联合化疗药物铂-依托泊苷对复发性进展期小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、剂量发现和疗效的II期研究目前正在进行中(EudraCT 2018-000469-35)。结果表明: ORY-1001与铂-依托泊苷联合给药将产生较好的临床效益, 无进展生存期可长达15个月。另一项针对ORY-1001的IIa期临床试验在西班牙进行, 旨在评估ORY-1001与DNA甲基化抑制剂阿扎胞苷(azacitidine) 联用对成人AML患者的安全性、耐受性和疗效(EudraCT 2018-000482-36)。该临床试验的周期为28天, 每周第1至5天接受ORY-1001治疗, 推荐剂量为140 µg·m^-2·d^-1。结果显示, 联合用药使AML患者的缓解率达到了73%, 最常见的不良反应是血小板减少症。2017年10月24日, 罗氏完成了一项经FDA批准的针对ORY-1001在SCLC患者中的安全性和有效性的I期临床研究, 每三周以口服方式服用1 000、1 300、1 900 μg ORY-1001, 旨在根据ORY-1001安全性、耐受性、PK和药效学特征确定最大耐受剂量(NCT02913443)。

1.3 ORY-2001

ORY-2001 (vafidemstat) 是由Oryzon Genomics开发的另一款LSD1/MAO-B双靶点抑制剂(IC₅₀ = 1.6 nmol·L^-1), 具有良好的口服性和血脑屏障渗透性。相比于染色质调节剂和其他FAD依赖的单胺氧化酶, ORY-2001对LSD1及其同源蛋白MAO-B显示出高选择性。ORY-2001在健康人群和阿尔茨海默症患者的首次临床试验中也呈现良好的耐受性^[36]。此外, ORY-2001也可有效预防小鼠认知障碍, 对于亨廷顿病呈现出潜在的治疗效果^{[37, 38]}。目前已开展了以下3项针对ORY-2001在不同神经系统适应症中的临床研究^[23] (图 5)。

一项名为“basket”的IIa期临床试验已于2019年10月22日完成(EudraCT 2018-002140-88)。在该研究中, 患者每天口服ORY-2001胶囊, 每7天为一个周期, 持续给药5天, 停药2天, 旨在研究ORY-2001在边缘型人格障碍(BPD)、自闭症谱系障碍(ASD) 和成人注意力缺陷多动障碍(ADHD) 受试者的耐受性和有效性。一项双盲、随机的IIa期临床试验用于评估ORY-2001在轻度至中度阿尔茨海默病患者中的安全性、耐受性和初步疗效, 患者分别服用0.6、1.2 mg ORY-2001胶囊或者安慰剂对照, 该研究已于2020年11月12日完成(NCT03867253; EudraCT 2017-004893-32)。2019年6月5日, Oryzon Genomics SA开展了一项为期13周的单中心、非盲IIa期临床研究, 旨在评估ORY-2001在中度至重度阿尔茨海默症人群中的安全性、耐受性和有效性(EudraCT 2019-001436-54)。2020年4月24日, 一项旨在研究ORY-2001与标准护理疗法相结合对急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 的重症COVID-19患者的耐受性和有效性的II期研究正式启动(EudraCT 2020-001618-39)。2021年3月26日, 一项名为“PORTICO”的双盲、随机、安慰剂对照的IIb期试验正式启动, 参与者分别服用胶囊形式的1.2 mg ORY-2001和安慰剂对照, 旨在评估ORY-2001在边缘型人格障碍中的有效性和安全性(NCT04932291; EudraCT 2021-000350-26)。此外, ORY-2001首次开展了针对多发性硬化症(multiple sclerosis, MS) 的IIa期临床试验, 以评估其对复发缓解型或继发进展型MS的治疗效果(EudraCT 2017-002838-23)。

1.4 GSK2879552

由GlaxoSmithKline开发的选择性不可逆抑制剂GSK2879552具有良好的PK特性, 可以诱导LSD1靶基因表达(IC₅₀ = 24 nmol·L^-1), 在一系列肿瘤细胞尤其是SCLC和AML中显示出较高的生长抑制效力^[39]。在一些AML细胞系中, GSK2879552显示出有效的抗增殖作用, 可抑制AML原始细胞的集落形成^{[40, 41]}。此外, GSK2879552与ATRA在AML细胞增殖、分化标志物和细胞毒性方面呈现出协同促进作用^[42]。此外, 具有DNA低甲基化的SCLC细胞系也对GSK2879552具有敏感性^[23]。但由于GSK2879552具有潜在毒副作用、疾病控制较差且不良反应发生率高, 因而其风险收益概况不佳, 三项评估GSK2879552在复发或难治性SCLC (NCT02034123)、AML (NCT02177812) 和MDS (NCT02929498; EudraCT 2016-002294-35) 患者中安全性、药动学和药效学的临床试验已分别于2017至2018年期间先后被终止^[23] (图 6)。

1.5 INCB059872

在2016年美国癌症研究协会的年会上, Lee等^[43]首次报道称INCB059872是一种新型LSD1抑制剂(IC₅₀ = 18 nmol·L^-1), 通过与FAD形成共价加合物而使LSD1选择性失活, 进而抑制SCLC的细胞增殖(EC₅₀: 47~377 nmol·L^-1)。INCB059872可显著抑制人AML异种移植模型的肿瘤生长, 但其对大体积肿瘤细胞的细胞增殖和活力的影响有限^[23]。目前, Incyte Corporation公司在美国和欧洲共开展了6项针对INCB059872在不同癌症患者中的临床试验^[23] (图 7)。

自2016年5月5日起, 一项非盲、剂量递增/剂量扩增型、I/II期临床研究启动, 用于评估INCB059872在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性和疗效(NCT02712905)。该研究分为4个部分: ①单一治疗剂量递增确定INCB059872的推荐剂量; ②剂量扩增进一步确定所选单药剂量在AML、MDS、SCLC、骨髓纤维化、尤文氏肉瘤和低分化神经内分泌肿瘤等不同类型肿瘤中的安全性、耐受性、疗效、PK和PD; ③确定INCB059872联合核苷代谢抑制剂azacitadine和ATRA治疗AML, 以及联合程序性死亡受体1 (programmed death 1, PD-1) 抗体纳武单抗(nivolumab) 推荐剂量; ④进一步确定组合剂量的安全性、耐受性、疗效、PK和PD。随后, 一项评估INCB059872在晚期恶性肿瘤患者中安全性的剂量递增/扩增型的I/II期临床研究(EudraCT 2017-001710-28) 已终止。另一项评估INCB059872在镰状细胞病受试者中安全性、药动学的I期临床研究也于2018年10月3日终止(NCT03132324)。2018年6月27日, 一项评估INCB059872对复发或难治性尤文肉瘤患者安全性、耐受性和有效性的Ⅰb期临床研究分别在美国和欧洲启动, 但均已终止(NCT03514407; EudraCT 2018-000062-11)。此外, 一项评估INCB059872与PD-1抗体派姆单抗(pembrolizumab)、吲哚胺2, 3-双加氧酶1 (indoleamine 2, 3-dioxygenase 1, IDO-1) 抑制剂INCB024360 (epacadostat)、含溴结构域和额外终端域蛋白(bromodomain and extra-terminal, BET) 抑制剂INCB057643联合治疗晚期或转移性实体瘤患者的安全性和耐受性的I/II期临床研究已于2020年3月2日终止(NCT02959437)。

1.6 IMG-7289

IMG-7289 (bomedemstat) 是由Imago BioSciences研发的选择性LSD1抑制剂(IC₅₀ = 10 nmol·L^-1), 可通过增强H3K4和H3K9甲基化而改变基因的表达。此外, IMG-7289可干扰炎性细胞因子的产生, 抑制肿瘤干细胞的自我更新和增殖。在多种骨髓纤维化(myelofibrosis, MF) 和髓系恶性肿瘤模型中, 单独使用IMG-7289或与其他抗肿瘤药物联用均显现出显著的疾病改善效果^[44]。自2018年以来, IMG-7289已开展多项针对MF、髓系恶性肿瘤和SCLC等的临床研究^[23] (图 8)。

2018年12月12日, Imago BioSciences公司完成了一项评估IMG-7289单用或与ATRA联用治疗AML和MDS患者的安全性、稳态药代动力学和药效学的I期临床试验(NCT02842827)。2020年4月9日, 一项由德克萨斯大学健康科学中心支持的II期临床试验启动。该研究旨在评估IMG-7289口服给药对原发性血小板增多症(essential thrombocythemia, ET) 患者的治疗效果(NCT04081220)。2020年9月20日, 由Imago BioSciences公司发起了一项评估IMG-7289在原发性血小板增多症患者中的安全性、有效性和药效学的IIb期多中心临床研究, 在初始治疗期中, ET患者每天口服IMG-7289/次, 连续服用169天。符合条件的患者可继续接受IMG-7289治疗。2020年10月2日, Terrence J. Bradley博士与Imago BioSciences合作发起了一项评估IMG-7289用于标准治疗失败的ET或真性红细胞增多症(polycythemia vera, PV) 患者疗效的II期临床研究, 患者以胶囊剂型口服给药, 服药频率为每天0.6 mg·kg^-1 (NCT04262141)。2021年12月16日, Imago BioSciences公司发起了一项评估IMG-7289针对骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms, MPNs) 患者的安全性和有效性的II期临床研究, 目前正在招募受试者(NCT05223920; EudraCT 2021-002452-37)。所有患者在前期的169天将每天口服IMG-7289胶囊, 临床获益的患者再继续进行后期治疗。2022年3月8日, 一项评估IMG-7289在MF患者中的安全性、药代动力学和药效学的IIb期研究已分别在美国和澳大利亚等地顺利完成(NCT03136185; EudraCT 2018-003811-23)。在该研究中, 患者单次起始剂量0.25 mg·kg^-1, 全程进行个体化剂量滴定。LSD1抑制可增强肿瘤免疫原性并增加T细胞浸润, 与PD-1阻断在控制肿瘤生长方面具有有效的协同作用^[45]。2022年4月11日, 华盛顿大学发起一项IMG-7289联合免疫治疗药物PD-L1抑制剂阿特珠单抗(atezolizumab) 治疗小细胞肺癌患者的I/II期临床研究(NCT05191797), 目前也正处于招募中。参与该研究的患者将在第1天接受atezolizumab静脉注射, 第1~21天每日口服IMG-7289一次, 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下, 每21天重复一次周期。

1.7 TAK-418

由日本Takeda公司研发的LSD1小分子抑制剂TAK-418 (LSD1 IC₅₀ = 2.9 nmol·L^-1) 最初被作为中枢神经系统疾病, 如自闭症、歌舞伎综合征等的潜在治疗药物而开发^[46]。TAK-418通过与FAD区域结合形成加合物而不可逆地抑制LSD1的活性, 但不影响LSD1与GFI1B (growth factor independent 1B) 之间的相互作用^[47]。此外, TAK-418可迅速穿过血脑屏障, 且耐受性良好^[48], 除抑制LSD1酶活性, 还可能通过表观遗传调控稳定异常基因表达, 为神经发育障碍提供潜在的治疗策略^[47]。

2018年5月12日, 一项旨在评估TAK-418在健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学的随机、双盲、安慰剂对照、口服单剂量递增的I期试验已经完成(NCT03228433)。本试验分为单次上升剂量研究(120~160 mg) 和多次上升剂量研究(20~160 mg, 每日一次, 持续10天)。结果显示: TAK-418具有良好的耐受性和近乎线性的药代动力学特征, 平均半衰期(t_½) 为4.35~5.36 h, 常见的不良反应是上呼吸道感染和恶心^[47]。另一项评估TAK-418在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的I期试验由于毒性等原因于2018年12月终止(NCT03501069)。2020年3月19日, 一项使用[¹⁸F]MNI-1054正电子发射断层扫描成像评估健康受试者单次口服TAK-418后, 脑中LSD1酶的含量及其含量与TAK-418剂量和血浆暴露关系的I期临床研究也已提前终止(NCT04202497)^[46] (图 9)。

1.8 LH-1802

柳红和李佳课题组报道了一系列新型苯环丙胺类LSD1抑制剂^[27], 其中候选药物LH-1802具有优异的LSD1抑制活性、选择性、良好的成药性和安全性。2021年11月05日, LH-1802获批临床试验许可。目前, 已与相关公司达成合作协议, 开展LH-1802用于治疗复发或难治性AML和MDS的临床I期研究。

2 可逆抑制剂

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与不可逆抑制剂相比, LSD1可逆抑制剂通过靶向底物H3结合口袋抑制LSD1的去甲基化酶活性^[49]。鉴于可逆抑制剂在安全性方面的优势, LSD1可逆抑制剂受到广泛关注, 目前已有两种可逆LSD1抑制剂CC-90011和SP-2577进入临床评估阶段(图 2)^[25]。

2.1 CC-90011

CC-90011是第一个进入临床评估阶段的可逆LSD1抑制剂(IC₅₀ = 0.25 nmol·L^-1)。2020年, Kanouni等^[50]首次报道CC-90011在AML和SCLC模型中均呈现较好的抗肿瘤作用。2021年10月14日, 由Celgene Corporation支持的一项Ⅰ/II期研究正式启动, 旨在评估CC-90011与BCL-2抑制剂维奈托克(venetoclax) 和胞嘧啶核苷类似物DNMT抑制剂阿扎胞苷(azacitidine) 联合治疗AML受试者的安全性、耐受性和初步疗效, 该试验已于2022年3月9日完成(NCT04748848)。维奈托克和阿扎胞苷联用是治疗老年AML患者的传统方法。CC-90011与这两种药物联用可抑制与AML发病机制相关的异常LSD1活性, 增加对维奈托克和阿扎胞苷的敏感性, 并产生较标准疗法更高、更持久的治疗反应。一项评估CC-90011与广谱抗菌药物利福平(rifampicin) 或伊曲康唑(itraconazole) 用于复发或难治性实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和有效性的Ⅰ期临床试验也正在进行中(NCT02875223)。结果显示: CC-90011表现出良好的耐受性, 推荐的II期剂量为每次60 mg, 最大耐受剂量为每次80 mg, 服药频率均为每周一次。在第1天和第22天, 血浆中CC-90011的平均t_1/2分别约为66和61 h。2019年3月12日, 一项Ib期研究正式启动, 用于评估CC-90011与化疗药顺铂(cisplatin) 和依托泊苷(etoposide) 联用对SCLC患者的安全性、耐受性和初步疗效(NCT03850067)。结果显示: CC-90011具有良好的靶向体外活性和药代动力学特性, 其在体内研究的有效剂量为5 mg·kg^-1。2020年7月14日, Celgene Corporation发起了一项II期临床研究, CC-90011以40 mg的剂量每周口服一次, 共连续28天, Nivolumab以480 mg·m^-2的剂量每4周静脉注射一次, 旨在评估CC-90011与nivolumab联用对SCLC或鳞状非小细胞肺癌(squamous non-small cell lung cancer, SQ-NSCLC) 受试者的安全性和有效性(NCT04350463; EudraCT 2019-004194-95)。2021年7月28日, 一项非盲的正电子发射断层扫描成像I期临床研究正式启动, 患者每周口服60 mg CC-90011一次, 共持续4周。从第2周期开始, 所有参与者将每天口服100 mg阿比特龙(abiraterone) 及每12 h口服5 mg泼尼松(prednisone)。该研究旨在评估CC-90011单药或与雄激素生物合成酶抑制剂阿比特龙及抗炎或免疫抑制剂泼尼松联用, 对雄激素受体表达的变化(NCT04628988) (图 10)。

2.2 SP-2577

Salarius Pharmaceuticals公司开发的SP-2577 (seclidemstat) 已进行Ⅰ/II期临床试验(图 11)。SP-2577对LSD1具有较好的抑制活性(K_i = 31 nmol·L^-1, IC₅₀ = 13 nmol·L^-1) 和选择性(对MAO-A/B没有抑制作用)^[51]。此外, SP-2577对细胞色素P450 (cytochrome P450, CYP450) 和hERG (human ether-a-go-go-related gene) 亦具有较弱的抑制活性^[24]。

SP-2577针对晚期实体瘤患者中的非盲、非随机剂量的Ⅰ期临床研究已于2021年4月13日完成(NCT03895684)。SP-2577以口服片剂的形式每日2次给予晚期实体瘤患者, 给药周期为28天。2018年6月4日, SP-2577单用或与化疗药拓扑替康(topotecan) 和环磷酰胺(cyclophosphamide) 联用治疗复发性或难治性尤文氏肉瘤和选择性肉瘤的Ⅰ期临床试验正式启动(NCT03600649)。在单药治疗中, 参与者每日口服两次900 mg SP-2577; 在三药联用治疗中, 参与者需在21天周期的第1~5天每天服用250 mg·m^-2环磷酰胺和0.75 mg·m^-2拓扑替康。此外, 一项评估SP-2577与PD-1抗体派姆单抗(pembrolizumab) 联用治疗晚期或复发性小细胞卵巢癌的Ⅰ期试验已终止(NCT04611139)。2021年7月7日, 由MD Anderson Cancer Center发起的SP-2577联合azacitidine治疗骨髓增生异常综合征和慢性粒单核细胞白血病的I/II期临床研究正式启动(NCT04734990)。患者首先通过静脉或皮下注射SP-2577 (300~1 500 mg), 没有疾病进展或不可接受毒性的合格患者将继续接受SP-2577与阿扎胞苷的联合治疗, 每28天重复一次, 直到确定II期推荐剂量或最大耐受剂量。

3 结论与展望

收起

LSD1是癌症、神经退行性疾病和病毒感染等多种疾病治疗的重要靶标, 临床研究表明苯环丙胺类不可逆LSD1小分子抑制剂对上述疾病表现出治疗潜力, 但这些抑制剂的安全性等问题对相关疾病的治疗提出了新的挑战。LSD1不可逆抑制剂通过与FAD共价结合而不同程度地抑制高度保守的FAO超家族, 增加了脱靶效应和潜在毒性。苯环丙胺类衍生物也可作用于药物代谢酶CYP450而引起不必要的药物-药物相互作用, 造成潜在毒性。相对来讲, 可逆抑制剂具有更高的安全性。因此, 开发高活性、高选择性和成药性好的LSD1可逆抑制剂是当前研究的重要方向, 其中CC-90011和SP-2577已进入临床开发阶段。但仍需要更深入的临床研究。LSD1在肿瘤等多种疾病中的调控机制复杂, 其中LSD1的非酶活功能在疾病的发生发展过程中亦发挥着重要的生物学功能, 单独调控LSD1的去甲基酶活性或难以达到理想的临床治疗效果。因此, 通过蛋白降解策略开发LSD1降解剂或设计干扰LSD1与其复合物(如FBXW7、GFI1和ZNF217等) 的蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂或可实现LSD1非酶活功能的有效调控, 具有良好的临床应用前景。最后, 除LSD1抑制剂单用外, 药物联用亦是重要的研究方向, 相关临床试验也正在开展。

作者贡献: 史宇婷负责文献检索和初稿撰写; 杨欣语参与修改; 宋宜辉和余斌负责思路设计、文章修改和审核。

利益冲突: 所有作者均声明不存在利益冲突。

基金

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国家自然科学基金资助项目(31900875)
国家自然科学基金资助项目(81973177)
河南省自然科学基金优秀青年基金项目(222300420069)
河南省高校科技创新人才支持计划(21HASTIT045)

参考文献

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文献

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2022年第57卷第10期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2022-0688

接收时间：2022-06-02
首发时间：2025-12-24
出版时间：2022-10-12

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收稿日期：2022-06-02
修回日期：2022-07-04

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作者信息

郑州大学药学院, 河南郑州 450001

通讯作者:

*余斌, Tel: 86-371-67781908, E-mail: yubin@zzu.edu.cn;

宋宜辉, E-mail: songyihui@zzu.edu.cn

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鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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