药学学报

No.	-CDOCKER_ENERGY		No.	-CDOCKER_ENERGY
1	54.541 9		12	45.812 9
2	51.720 4	13	45.249 4
3	50.619 2	14	43.144 2
4	50.003 8	15	42.332 2
5	49.479 3	16	42.177 8
6	47.983 2	17	42.150 5
7	47.103 7	18	42.068 5
8	47.098 9	19	41.899
9	47.098 2	20	41.349 7
10	46.916	21	41.029 9
11	46.841 8	22	40.888 2

No.	-CDOCKER_ENERGY		No.	-CDOCKER_ENERGY
1	54.541 9		12	45.812 9
2	51.720 4	13	45.249 4
3	50.619 2	14	43.144 2
4	50.003 8	15	42.332 2
5	49.479 3	16	42.177 8
6	47.983 2	17	42.150 5
7	47.103 7	18	42.068 5
8	47.098 9	19	41.899
9	47.098 2	20	41.349 7
10	46.916	21	41.029 9
11	46.841 8	22	40.888 2

No.	HCoV-229E		HCoV-OC43
1	> 200	46.22	> 4.33		> 200	46.22	> 4.33
2	> 200	> 200	—	> 200	> 200	—
3	4.28	> 2.47	—	0.48	> 0.27	—
4	22.22	> 7.41	—	46.22	12.83	3.60
5	4.28	> 2.47	—	10.68	> 2.47	—
6	1.43	> 0.82	—	1.43	> 0.82	—
7	> 200	> 200	—	> 200	> 66.67	—
8	0.48	> 0.27	—	0.043	> 0.025	—
9	155.21	> 22.22	—	35.94	> 7.41	—
10	> 200	> 66.67	—	4.28	> 2.47	—
11	46.22	7.41	6.27	200	> 66.67	—
12	57.74	7.7	7.49	46.22	22.22	2.08
13	138.67	> 66.67	—	115.43	46.22	2.50
14	> 200	138.67	> 1.44	> 200	115.47	> 1.73
15	115.47	38.49	3.0	96.15	15.41	6.24
16	12.83	5.14	2.50	4.28	> 2.47	—
17	12.83	> 7.41	—	5.14	> 0.82	—
18	32.05	> 7.41	—	3.99	> 0.82	—
19	> 200	> 200	—	> 200	> 66.67	—
20	> 200	> 200	—	> 200	> 200	—
21	5.14	> 2.47	—	4.28	> 2.47	—
22	> 200	> 66.67	—	> 200	> 66.67	—
RBV	57.74	7.7	7.49	69.34	25.87	2.68

No.	HCoV-229E		HCoV-OC43
1	> 200	46.22	> 4.33		> 200	46.22	> 4.33
2	> 200	> 200	—	> 200	> 200	—
3	4.28	> 2.47	—	0.48	> 0.27	—
4	22.22	> 7.41	—	46.22	12.83	3.60
5	4.28	> 2.47	—	10.68	> 2.47	—
6	1.43	> 0.82	—	1.43	> 0.82	—
7	> 200	> 200	—	> 200	> 66.67	—
8	0.48	> 0.27	—	0.043	> 0.025	—
9	155.21	> 22.22	—	35.94	> 7.41	—
10	> 200	> 66.67	—	4.28	> 2.47	—
11	46.22	7.41	6.27	200	> 66.67	—
12	57.74	7.7	7.49	46.22	22.22	2.08
13	138.67	> 66.67	—	115.43	46.22	2.50
14	> 200	138.67	> 1.44	> 200	115.47	> 1.73
15	115.47	38.49	3.0	96.15	15.41	6.24
16	12.83	5.14	2.50	4.28	> 2.47	—
17	12.83	> 7.41	—	5.14	> 0.82	—
18	32.05	> 7.41	—	3.99	> 0.82	—
19	> 200	> 200	—	> 200	> 66.67	—
20	> 200	> 200	—	> 200	> 200	—
21	5.14	> 2.47	—	4.28	> 2.47	—
22	> 200	> 66.67	—	> 200	> 66.67	—
RBV	57.74	7.7	7.49	69.34	25.87	2.68

Compd.	-CDOCKER_ENERGY		-CDOCKER_INTERACTION_ENERGY
4	50.003 8	37.081 9		50.465 9	40.340 7
11	46.841 8	39.661 5	61.439 9	50.701 4
12	45.812 9	32.238 4	55.543 2	42.992 2
13	45.249 4	32.764	54.881 2	35.646 5
15	42.332 2	31.459 5	54.898 3	45.759 9
16	42.177 8	31.124 1	47.386	33.216 2

Compd.	-CDOCKER_ENERGY		-CDOCKER_INTERACTION_ENERGY
4	50.003 8	37.081 9		50.465 9	40.340 7
11	46.841 8	39.661 5	61.439 9	50.701 4
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13	45.249 4	32.764	54.881 2	35.646 5
15	42.332 2	31.459 5	54.898 3	45.759 9
16	42.177 8	31.124 1	47.386	33.216 2

以次黄嘌呤脱氢酶为靶点的抗病毒化合物的虚拟筛选及活性研究

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寇世博 , 高荣梅 , 易红 , 孙连奇 , 李玉环 , 李卓荣 ^*

药学学报 | 专题报道Ⅰ：药物发现的新靶标、新策略与抗病毒药物研究 2022,57(10): 3011-3018

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药学学报 | 专题报道Ⅰ：药物发现的新靶标、新策略与抗病毒药物研究 2022, 57(10): 3011-3018

以次黄嘌呤脱氢酶为靶点的抗病毒化合物的虚拟筛选及活性研究

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寇世博, 高荣梅, 易红, 孙连奇, 李玉环, 李卓荣^*

作者信息

中国医学科学院、北京协和医学院, 医药生物技术研究所, 北京 100050

通讯作者:

*李卓荣, Tel: 86-10-63027185, E-mail: lizhuorong@imb.pumc.edu.cn

Virtual screening and activity study of antiviral compounds targeting inosine 5′-monophosphate dehydrogenase

Shi-bo KOU, Rong-mei GAO, Hong YI, Lian-qi SUN, Yu-huan LI, Zhuo-rong LI^*

Affiliations

Institute of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

出版时间: 2022-10-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2022-0644

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摘要

收起

次黄嘌呤脱氢酶(inosine 5′-monophosphate dehydrogenase, IMPDH) 是催化生物体内核苷酸从头合成途径限速步骤的关键酶。近年来, 它已成为抗病毒、抗癌、抗菌、抗寄生虫等多种疾病的治疗靶标。研究表明, IMPDH抑制剂可以通过耗竭宿主细胞内病毒复制所需原料鸟苷酸(GMP), 有效抑制病毒在宿主细胞的增殖, 具有广谱抗病毒特性。为了寻找和发现新型抗冠状病毒药物, 本研究基于IMPDH蛋白结构, 利用分子对接与ROC计算进行虚拟筛选, 从70 000个天然小分子库中筛选出22个潜在的IMPDH抑制剂。以利巴韦林为阳性对照药, 采用Huh7细胞、H460细胞模型, 对筛选出来的22个目标化合物的抗冠状病毒HCoV-229E和HCoV-OC43活性进行验证, 其中化合物11、12、15、16对HCoV-229E毒株有抑制活性; 化合物4、12、13、15对HCoV-OC43毒株具有不同程度的抑制活性。化合物12和15对两种实验病毒株都有明显的抑制活性, 药效与利巴韦林相当, 可以作为IMPDH抑制剂先导化合物进行深入研究。

关键词

次黄嘌呤脱氢酶 / 抑制剂 / 分子对接 / 冠状病毒 / 活性筛选

Abstract

收起

Inosine 5′-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is a key enzyme catalyzing the rate-limiting step of de novo nucleotide synthesis in vivo. In recent years, it has become a therapeutic target for anti-virus, anti-bacterial, anti-cancer, anti-parasitic and other diseases. IMPDH inhibitors have been shown to inhibit viral prolife-ration in host cells by depleting guanosine 5′-monophosphate (GMP), the raw material required for viral replication in host cells, with broad-spectrum antiviral properties. In order to find novel anti-coronavirus drugs, this study screened 22 potential IMPDH inhibitors from 70 000 natural small molecule libraries based on IMPDH protein structure using molecular docking and ROC calculation for virtual screening. With ribavirin as the positive control drug, Huh7 cell and H460 cell models were used to verify the anti-coronavirus HCoV-229E and HCoV-OC43 activities of 22 selected target compounds. Among them, compounds 11, 12, 15 and 16 showed inhibitory activity against coronavirus HCoV-229E. The compounds 4, 12, 13 and 15 showed inhibitory activities against coronavirus HCoV-OC43. 12 and 15 showed significant inhibitory activity against both two coronaviruses, and their efficacy was similar to ribavirin at the same dose, which can be further studied as a lead compound for IMPDH inhibitors.

Key words

inosine 5′-monophosphate dehydrogenase / inhibitor / molecular docking / coronavirus / activity screening

引用本文

寇世博, 高荣梅, 易红, 孙连奇, 李玉环, 李卓荣. 以次黄嘌呤脱氢酶为靶点的抗病毒化合物的虚拟筛选及活性研究. 药学学报, 2022 , 57 (10) : 3011 -3018 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2022-0644

Shi-bo KOU, Rong-mei GAO, Hong YI, Lian-qi SUN, Yu-huan LI, Zhuo-rong LI. Virtual screening and activity study of antiviral compounds targeting inosine 5′-monophosphate dehydrogenase[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2022 , 57 (10) : 3011 -3018 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2022-0644

正文

收起

自2019年暴发新型冠状病毒肺炎疫情以来, 新冠病毒SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) 感染已影响全球200多个国家和地区。根据世界卫生组织2022年5月9日统计, 全球累计新冠病毒感染病例超过5.1亿例, 累计死亡病例超过625万例, 此次新冠大流行给全球公共卫生系统带来了巨大挑战^[1]。新冠病毒SARS-CoV-2感染引起急性呼吸道传染病和肺部炎症等, 患者以发热、干咳、乏力等为主要表现, 少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等上呼吸道和消化道症状^[2]。重症病例多在1周后出现呼吸困难, 严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等^[3]。SARS-CoV-2属于β属的冠状病毒, 是一种单链包膜RNA病毒, 具有攻击身体不同部位的能力, 特别是肺部、心脏、大脑和肾脏等重要器官, 使这种高度传染性的多器官感染成为严重的全球危机^[4]。为了保障易感人群及患者的生命安全, 除了开发疫苗阻断疫情传播链外, 寻找安全、有效的抗冠状病毒特效药物迫在眉睫。

次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH) 是嘌呤核苷酸从头合成途径中的一个关键酶, 在细胞嘌呤核苷酸水平调控中有着至关重要的作用^{[5, 6]}。在生物体内, 核苷酸的合成途径有两种: 从头合成途径和补救合成途径。补救合成途径是通过回收核酸分解产生的核苷和碱基, 在磷酸核糖转移酶和核苷酸酶的作用下合成核苷酸^{[7, 8]}; 而从头合成途径利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO₂等简单物质一步步反应装配合成嘌呤核苷酸, 是生物体内的主要合成途径(图 1)^[9]。次黄嘌呤IMPDH催化次黄嘌呤核苷酸(inosine 5′-monophosphate, IMP) 转化为黄嘌呤核苷酸(xanthosine 5′-phosphate, XMP), XMP最终转化为鸟苷酸(guanosine 5′-monophosphate, GMP), 这是嘌呤核苷酸从头合成的限速步骤^[10]。病毒在宿主细胞内的增殖依赖于宿主细胞提供复制原料, 而病毒复制的重要原料之一GMP的从头合成途径依赖宿主细胞内的IMPDH, 抑制IMPDH可以消耗宿主细胞内的GMP, 从而抑制病毒复制^{[11, 12]}。因此, IMPDH抑制剂大部分具有广谱抗病毒活性, 面对易发生突变的冠状病毒, 研究开发IMPDH抑制剂不失为一种具有重要意义的方法。有文献^{[13, 14]}表明利巴韦林等部分IMPDH抑制剂对人类冠状病毒具有抑制活性。所以将IMPDH作为靶点, 进行分子对接虚拟药物筛选, 有希望筛选出对冠状病毒有活性的新结构骨架抗病毒化合物。

分子对接(molecular docking) 是一种将科学计算与物理化学结合在一起, 基于“诱导契合”原理, 深入地了解蛋白质与配体的相互作用, 以及与蛋白质活性位点的结合方式的科学方法, 在药物虚拟筛选方面有着广泛的应用^[15]。本研究基于IMPDH靶点, 利用Discovery Studio (DS) 软件进行药物虚拟筛选, 对IMPDH靶点-化合物相互作用进行预测, 并对筛选出来的化合物进行体外抗病毒活性验证, 为进一步研究提供参考。

材料与方法

收起

配体分子库 从国家人口与健康科学数据共享平台药学数据中心中国天然产物化学成分库(http://pharmdata.ncmi.cn/cnpc/) 中收集, 共70 000个化合物。

靶蛋白对接处理 通过对以IMPDH为靶点的抗病毒作用机制进行文献调研, 选择人源IMPDH Ⅱ型蛋白, 在PDB蛋白质晶体结构数据库(https://www.rcsb.org/) 搜索并下载靶蛋白晶体结构。为了保证分子对接的可靠性, 选择分辨率较高且具有配体复合物的蛋白晶体结构。利用DS软件去除PDB蛋白晶体结构中的水分子, 根据原始配体分子定义分子对接的活性位点。设置合适的对接参数之后, 将晶体结构中的配体分子抽离出来并重新对接至预先定义好的活性位点。将对接后配体构象与原晶体构象进行对比, 并进行均方根差值(root-mean-square deviation, RMSD) 计算, 若RMSD值小于2.5, 则认为所选择的蛋白晶体结构是可靠的。将靶蛋白晶体结构导入DS, 对其进行去除水分子、补充非完整的氢原子和氨基酸残基等预处理, 并根据靶蛋白复合物中配体小分子的坐标定义分子对接的活性位点, 为筛选活性小分子做准备。

虚拟筛选及结果选择 首先对分子进行“里宾斯基类药五规则”初步筛选, 去掉不符合类药性的化合物, 缩小筛选范围。然后利用DS软件中的Libdock模块进行分子对接, 采用快速热区匹配算法。对接完成后根据Libdock打分结果进行排序。选取排序前5 000的化合物进行进一步对接筛选。使用DS软件中的CDOCKER模块进行分子对接, 通过高温动力学随机旋转产生随机配体构象, 然后使用基于格点的模拟退火算法对随机构象进行优化, 最后在蛋白为刚性的情况下对随机构象进行能量最小化, 依据CHARMm能量将对接构象进行排序。使用已知活性配体分子和非活性配体分子形成诱饵集经过上述步骤与IMPDH蛋白晶体进行对接, 利用ROC计算确定所选打分函数的可靠性。

化合物来源 进行抗病毒活性实验的化合物均购自上海陶术生物科技有限责任公司。

细胞和病毒 人肝癌细胞Huh7由本所彭宗根研究员提供; 人大细胞肺癌细胞H460由本所王真研究员提供; HCoV-229E病毒购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection, ATCC); HCoV-OC43病毒由地坛医院赵学森副教授提供。Huh7及H460细胞使用DMEM培养基。所有细胞每隔2~3天进行传代。

体外抗毒性活性测试 以利巴韦林(RBV) 为阳性对照药。将化合物样品用DMSO配成浓度为200 μmol·L^-1母液, 再用培养液作3倍稀释, 各8个稀释度。Huh7细胞或H460细胞接种96孔培养板, 置5% CO₂、37 ℃培养。24 h后以约100TCID₅₀ (TCID₅₀: 50% tissue culture infectious dose) 的病毒感染长满单层的细胞, 同时加入含有不同稀释度样品及初始浓度为100 μg·mL^-1阳性对照药的维持液, 同时设细胞对照孔和病毒对照孔, 5% CO₂、37 ℃培养。待病毒对照组细胞病变程度(CPE) 达4+时观察各组CPE, 用Reed-Muench法分别计算样品对细胞的半数有毒浓度(TC₅₀) 和对病毒的半数抑制浓度(IC₅₀)。

结果

收起

1 分子对接

1.1 靶蛋白选取结果及活性位点确定

根据文献调研、PDB及PubMed等数据库搜索, 选择人源IMPDH Ⅱ型蛋白质晶体结构5个, 分别为: 1JR1、1NF7、1NFB、1B3O、6I0O等。对比其分辨率及所含配体小分子, 选择1JR1蛋白晶体结构进行对接。

IMPDH催化核苷酸从头合成的机制为底物IMP、NAD随机结合至IMPDH, 生成中间复合物E-XMP*和NADH, 随后释放NADH, 并将E-XMP*解离成XMP释放^[16]。因此, IMPDH有两个活性位点, IMP位点和NAD位点, 由于与IMP位点相结合的活性药物大部分为核苷类似物, 故根据所选小分子库分子结构特点选择NAD位点作为对接活性位点。将1JR1导入DS软件, 以1JR1中MOA配体小分子作为活性位点中心坐标设置活性位点腔体, 活性位点半径设为9 Å, 进行下一步对接。

1.2 方法学的建立验证及分子对接结果

通过将IMPDH Ⅱ复合物中的小分子MOA按照分子对接流程, 再次对接到IMPDH Ⅱ蛋白NAD结合位点, 并与晶体结构叠合比较, 计算RMSD, 结果表明, 其重原子RMSD = 0.443 9, 对接分子与晶体结构几乎完全重合(图 2), 证明了所选蛋白晶体构象及对接方法的可靠性。

通过国家人口与健康科学数据共享平台药学数据中心中国天然产物化学成分库, 收集整理化合物70 000个, 经过“里宾斯基五规则”筛选, 得到59 030个分子。这些分子经过Libdock对接, 根据打分情况进行排序初筛, 选出5 000个分子。

接下来将这些分子进行CDOCKER对接。评估对接结果的打分函数有-CDOCKER_ENERGY、PLP1、PLP2、-CDOCKER_INTERACTION_ENERGY等。为选择能够准确区分出活性配体分子和非活性配体分子的打分函数, 在进行CDOCKER筛选之前先计算ROC曲线, 对所有打分函数进行评估。分析ROC曲线下的面积评估打分函数, -CDOCKER_ENERGY打分函数对于活性分子和非活性分子具有较好的区分效果。ROC曲线及评估结果见图 3。且-CDOCKER_ENERGY打分函数可以指示配体与靶点蛋白间的结合能力, 其值越高, 提示结合能力越强。所以基于-CDOCKER_ENERGY打分函数对化合物进行排序筛选具有合理性。将通过Libdock筛选出来的5 000个化合物进行CDOCKER分子对接后, 综合分析-CDOCKER_ENERGY打分函数的排序情况选出了22个潜在活性分子, 其打分情况及结构如表 1所示。

2 目标化合物活性及机制验证

2.1 病毒抑制活性测试结果

抗病毒活性筛选实验以利巴韦林为阳性对照药, 选取HCoV-229E感染的Huh7细胞和HCoV-OC43感染的H460细胞模型对筛选出来的22个目标化合物进行细胞毒性实验及抗病毒活性实验, 结果见表 2。抗病毒实验结果表明, 化合物11、12、15、16对冠状病毒HCoV-229E具有较强的抑制活性, 其IC₅₀值分别为7.41、7.7、38.49和5.14 μmol·L^-1, SI (selectivity index) 值分别为6.27、7.49、3.0、2.50, 其中11、12和16的抗病毒活性与阳性对照药利巴韦林相当。而化合物4、12、13、15对冠状病毒HCoV-OC43具有较强的抑制活性, 其IC₅₀值分别为12.83、22.22、46.22和15.41 μmol·L^-1, SI值分别为3.60、2.08、2.50、6.24, 其中12和15的活性优于或与阳性对照药利巴韦林相当。

2.2 目标化合物作用机制分析

人类与哺乳动物细胞的IMPDH蛋白分为Ⅰ、Ⅱ两种亚型。IMPDH Ⅰ和IMPDH Ⅱ都由514个氨基酸组成, 其中85%序列同源。但两种亚型的生物学功能存在一定差异, 在细胞内, Ⅰ型显示构成性表达, 几乎不受细胞状态的影响; 而Ⅱ型显示诱导性表达, 当病毒感染细胞后, 由于其复制需要借助宿主细胞提供的GTP, 因此会显示IMPDH Ⅱ的高表达^[16]。为验证活性化合物对于IMPDH Ⅱ型抑制的选择性, 本研究使用DS软件将有活性的6个化合物与IMPDH Ⅰ (PDB: 7RFI) 和IMPDH Ⅱ (PDB: 1JR1) 蛋白晶体分别进行反对接, 比较打分情况(表 3)。分析对接情况显示, 化合物与IMPDH Ⅱ具有更好的结合作用。

化合物12和15与IMPDH Ⅱ蛋白晶体对接模式如图 4。分子对接结果表明, 化合物12可以与氨基酸MET414、ASP274、SER276形成氢键, 与CYS331产生疏水作用力; 化合物15主要与氨基酸MET414、GLY415、SER276、ASN303、GLY324形成氢键, 与ASP274形成卤键, 与CYS331产生疏水作用力。

讨论

收起

IMPDH抑制剂通过抑制宿主细胞内的次黄嘌呤脱氢酶, 耗竭为病毒复制提供的原料GMP, 从而抑制病毒增殖, 这种治疗策略主要作用于宿主细胞, 而不是病毒本身。因此, 在面对极易发生突变的冠状病毒感染时, 寻找结构新颖的IMPDH抑制剂先导化合物就具有重要的价值。

计算机辅助药物设计技术是快速经济发现药物先导化合物的重要手段, 通过虚拟筛选, 可以实现从大量化合物中快速选出可能的药物先导化合物, 避免了药物研究盲目性, 大大缩短了药物研发周期^[17]。本研究从分子角度和细胞水平出发, 以IMPDH为靶点, 利用分子对接技术从70 000个小分子库中初步筛选出22个潜在的IMPDH抑制剂。体外抗病毒活性实验结果显示, 有6个化合物对冠状病毒具有抑制活性, 其中11、12、15、16对冠状病毒HCoV-229E具有不同程度的抑制活性, 其IC₅₀值分别为7.41、7.7、38.49和5.14 μmol·L^-1, SI值分别为6.27、7.49、3.0、2.50。4、12、13、15对冠状病毒HCoV-OC43具有不同程度的抑制活性, 其IC₅₀值分别为12.83、22.22、46.22和15.41 μmol·L^-1, SI值分别为3.60、2.08、2.50、6.24。化合物12和15对两种冠状病毒毒株均有抑制活性, 并且分别对两种冠状病毒的SI值相当于甚至优于利巴韦林的SI值。分子对接结果表明, 化合物12可以与氨基酸MET414、ASP274、SER276形成氢键, 与CYS331产生疏水作用力; 化合物15主要与氨基酸MET414、GLY415、SER276、ASN303、GLY324形成氢键, 与ASP274形成卤键, 与CYS331产生疏水作用力, 推测IMPDH中影响冠状病毒活性的关键氨基酸是MET414、SER276及CYS331。后续研究中, 可参考影响病毒活性的关键氨基酸进行结构改造, 以提高化合物对IMPDH Ⅱ型蛋白的选择性, 进一步降低细胞毒性。另外, 还可以研究与其他机制抗病毒药物的联合使用, 以减小剂量和降低毒性。

综上所述, 本研究基于IMPDH蛋白结构, 通过计算机虚拟筛选及抗病毒活性验证, 筛选出6个对冠状病毒有抑制作用的新型抗病毒活性结构, 其中化合物12和15体外抗病毒活性与利巴韦林相当, 其作为IMPDH抑制剂类抗病毒先导化合物值得继续进行深入研究。

作者贡献: 寇世博进行了论文模型构建、虚拟筛选和对接分析工作及论文撰写; 高荣梅进行了化合物的抗病毒评价实验; 易红负责计算机虚拟筛选技术指导; 孙连奇负责对虚拟筛选结果分析指导; 李玉环负责抗病毒实验方案设计与指导; 李卓荣负责选题及研究方案设计与指导论文撰写。

利益冲突: 所有作者声明不存在利益冲突。

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2022年第57卷第10期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2022-0644

接收时间：2022-05-25
首发时间：2025-12-24
出版时间：2022-10-12

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收稿日期：2022-05-25
修回日期：2022-06-13

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中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2021-I2M-1-030)

作者信息

中国医学科学院、北京协和医学院, 医药生物技术研究所, 北京 100050

通讯作者:

*李卓荣, Tel: 86-10-63027185, E-mail: lizhuorong@imb.pumc.edu.cn

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

No.	-CDOCKER_ENERGY		No.	-CDOCKER_ENERGY
1	54.541 9		12	45.812 9
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6	47.983 2	17	42.150 5
7	47.103 7	18	42.068 5
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9	47.098 2	20	41.349 7
10	46.916	21	41.029 9
11	46.841 8	22	40.888 2

No.

-CDOCKER_ENERGY

Structure

No.

-CDOCKER_ENERGY

Structure

54.541 9

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43.144 2

50.003 8

42.332 2

49.479 3

42.177 8

47.983 2

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47.103 7

42.068 5

47.098 9

41.899

47.098 2

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46.916

41.029 9

46.841 8

40.888 2

No.	HCoV-229E		HCoV-OC43
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2	> 200	> 200	—	> 200	> 200	—
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20	> 200	> 200	—	> 200	> 200	—
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22	> 200	> 66.67	—	> 200	> 66.67	—
RBV	57.74	7.7	7.49	69.34	25.87	2.68

No.

HCoV-229E

HCoV-OC43

TC₅₀/μmol·L^-1

IC₅₀/μmol·L^-1

TC₅₀/μmol·L^-1

IC₅₀/μmol·L^-1

> 200

46.22

> 4.33

> 200

46.22

> 4.33

> 200

—

> 200

—

4.28

> 2.47

—

0.48

> 0.27

—

22.22

> 7.41

—

46.22

12.83

3.60

4.28

> 2.47

—

10.68

> 2.47

—

1.43

> 0.82

—

1.43

> 0.82

—

> 200

—

> 200

> 66.67

—

0.48

> 0.27

—

0.043

> 0.025

—

155.21

> 22.22

—

35.94

> 7.41

—

> 200

> 66.67

—

4.28

> 2.47

—

46.22

7.41

6.27

200

> 66.67

—

57.74

7.7

7.49

46.22

22.22

2.08

138.67

> 66.67

—

115.43

46.22

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> 200

138.67

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115.47

38.49

3.0

96.15

15.41

6.24

12.83

5.14

2.50

4.28

> 2.47

—

12.83

> 7.41

—

5.14

> 0.82

—

32.05

> 7.41

—

3.99

> 0.82

—

> 200

—

> 200

> 66.67

—

> 200

—

> 200

—

5.14

> 2.47

—

4.28

> 2.47

—

> 200

> 66.67

—

> 200

> 66.67

—

RBV

57.74

7.7

7.49

69.34

25.87

2.68

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15	42.332 2	31.459 5	54.898 3	45.759 9
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Compd.

-CDOCKER_ENERGY

-CDOCKER_INTERACTION_ENERGY

1JR1

7RFI

1JR1

7RFI

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32.764

54.881 2

35.646 5

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31.459 5

54.898 3

45.759 9

42.177 8

31.124 1

47.386

33.216 2