药学学报

Name	Target	IC₅₀ to cell proliferation/μmol·L^-1	EC₅₀ (transduction inhibition)/μmol·L^-1	SI = IC₅₀/EC₅₀
Romidepsin	HDAC1-3	17.5 ± 6.4	0.09 ± 0.05	194.4
Panobinostat	HDACs	0.05 ± 0.05	2.8 ± 1.0	0.02
Compound 27 (Givinostat hydrochloride monohydrate)	HDAC1, HDAC3	0.28 ± 0.2	6.8 ± 4.1	0.04
Compound 28 (CAY10603)	HDAC6	0.6 ± 0.5	13.5 ± 9.4	0.04
Compound 29 (Sirtinol)	ySir2	34.5 ± 3.5	82.9 ± 61.1	0.4

Name	Target	IC₅₀ to cell proliferation/μmol·L^-1	EC₅₀ (transduction inhibition)/μmol·L^-1	SI = IC₅₀/EC₅₀
Romidepsin	HDAC1-3	17.5 ± 6.4	0.09 ± 0.05	194.4
Panobinostat	HDACs	0.05 ± 0.05	2.8 ± 1.0	0.02
Compound 27 (Givinostat hydrochloride monohydrate)	HDAC1, HDAC3	0.28 ± 0.2	6.8 ± 4.1	0.04
Compound 28 (CAY10603)	HDAC6	0.6 ± 0.5	13.5 ± 9.4	0.04
Compound 29 (Sirtinol)	ySir2	34.5 ± 3.5	82.9 ± 61.1	0.4

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在抗病毒药物研究中的进展

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许丽 , 毛念栋 , 张航 , 何兴瑞 ^* , 叶向阳 ^* , 谢恬 ^*

药学学报 | 综述 2022,57(4): 917-930

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药学学报 | 综述 2022, 57(4): 917-930

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在抗病毒药物研究中的进展

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许丽, 毛念栋, 张航, 何兴瑞^*, 叶向阳^*, 谢恬^*

作者信息

杭州师范大学药学院, 浙江省榄香烯类抗癌中药重点实验室, 浙产中药材资源开发与应用浙江省工程实验室, 浙江省浙八味等浙产中药材综合利用开发2011协同创新中心, 浙江杭州 311121

通讯作者:

*何兴瑞, Tel: 86-571-28860236, E-mail: hexingrui163@163.com;

叶向阳, Tel: 86-571-28860236, E-mail: xyye@hznu.edu.cn;

谢恬, Tel: 86-571-28860236, E-mail: xbs@hznu.edu.cn

Research progress of histone deacetylases inhibitors in antiviral drugs discovery

Li XU, Nian-dong MAO, Hang ZHANG, Xing-rui HE^*, Xiang-yang YE^*, Tian XIE^*

Affiliations

School of Pharmacy, Key Laboratory of Elemene Class Anti-Cancer Chinese Medicines; Engineering Laboratory of Development and Application of Traditional Chinese Medicines; Collaborative Innovation Center of Traditional Chinese Medicines of Zhejiang Province, Hangzhou Normal University, Hangzhou 311121, China

出版时间: 2022-04-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2021-1594

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摘要

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组蛋白去乙酰化酶(HDACs) 是一类关键的表观遗传修饰酶。目前, 已经有5个小分子HDACs抑制剂获批上市, 主要应用于抗肿瘤领域。近年来, 有关HDACs抑制剂在抗病毒方面的研究越来越多。本文从药物化学的视角, 按艾滋病毒(HIV-1)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、EB病毒(EBV) 和其他病毒等分类归纳, 系统总结了近年来HDACs抑制剂在辅助抗病毒领域的进展。本综述旨在帮助药学工作者了解掌握HDACs抑制剂在抗病毒方面的最新成果, 展望HDACs抑制剂在抗病毒领域应用的挑战和前景。

关键词

组蛋白去乙酰化酶抑制剂 / HIV-1 / SARS-CoV-2 / EBV

Abstract

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Histone deacetylases (HDACs) are a class of key enzymes that regulate epigenetics. There are 5 small-molecule HDACs inhibitors having been approved for anti-cancer therapy on the market. In recent years, there have been more and more studies on the antiviral aspects of HDACs inhibitors. This article classifies viruses into human immunodeficiency virus 1 (HIV-1), new coronavirus (SARS-CoV-2), Epstein-Barr virus (EBV) and other viruses, systematically summarizes the recent advances of antiviral effects of the HDACs inhibitors from the perspective of medicinal chemistry. This review aims to provide the researchers the convenience of accessing the latest advances of the antiviral effects of HDACs inhibitors, and to analyze the challenges and prospects of this field in future drug discovery.

Key words

histone deacetylases inhibitor / HIV-1 / SARS-CoV-2 / EBV

引用本文

许丽, 毛念栋, 张航, 何兴瑞, 叶向阳, 谢恬. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂在抗病毒药物研究中的进展. 药学学报, 2022 , 57 (4) : 917 -930 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2021-1594

Li XU, Nian-dong MAO, Hang ZHANG, Xing-rui HE, Xiang-yang YE, Tian XIE. Research progress of histone deacetylases inhibitors in antiviral drugs discovery[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2022 , 57 (4) : 917 -930 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2021-1594

正文

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组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferases, HATs) 和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs) 是两种表观遗传修饰酶, 两者分别通过调节组蛋白的乙酰化和去乙酰化水平, 影响染色质结构的形态, 进而控制DNA的转录^[1]。在癌细胞中, HDACs的过度表达导致乙酰化作用增强, 促使组蛋白带正电荷, 进而增加DNA与组蛋白之间的引力, 使松弛的核小体变得紧密, 影响特定基因表达, 如抑癌基因, 因此HDACs抑制剂通过提高染色质特定区域的组蛋白乙酰化, 调控细胞凋亡及分化。靶向HDACs用于癌症治疗已在临床上获得验证, 且有小分子抑制剂获批上市^[2]。HDACs分为4个不同的类型: Ⅰ型(HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8)、Ⅱ型(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10)、Ⅳ型(HDAC11) 及Ⅲ型Sirtuins (SirT1-7)^[3], 其中Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型属于金属Zn²⁺依赖酶, Ⅲ型属于NAD⁺依赖酶。除直接影响基因表达外, 高剂量的HDACs抑制剂, 可实现对调节性T细胞(regulatory T cells, Treg) 的抑制, 降低调节性T细胞对肿瘤的保护作用, 有助于清除肿瘤细胞^{[4, 5]}。

截至目前已有5种药物被FDA批准用于治疗各种类型的淋巴瘤, 分别是: vorinostat (SAHA, 1)、romidepsin (FK-228, 2)、belinostat (PXD-101, 3)、tucidinostat (HBI-8000, 4) 和panobinostat (LBH-589, 5)。它们都属于泛HDACs (pan-HDACs) 抑制剂^{[6, 7]} (图 1), 对HDACs的各个亚型缺乏选择性。

过去10年有关HDACs的研究性文章和临床数据大量出现, 充分表明HDACs仍然是一个热门并备受关注的研究靶点^[8]。截至今天, https://www.medchemexpress.cn/网站上关于HDACs的激动剂或阻断剂共有137个, 另外关于HDACs与其他靶点的双靶点抑制剂用于抗肿瘤也有报道^[9], 比如化合物6 [JAK (Janus kinase)] (图 2)^[10]是一种有效的JAK2/HDACs双重抑制剂, 对一些血液肿瘤细胞株有抗增殖和促凋亡作用, 其对JAK2和HDACs的IC₅₀值分别为4和2 nmol·L^-1。含有HDACs药效团的双靶点抑制剂是近年来国际上药物研究与开发的热点, 备受关注^{[11, 12]}。

近期研究发现, 病毒病原体与HDAC具有关键的相互作用, 尤其是在维持病毒的潜伏以及致癌病毒诱导肿瘤发生的过程中。HDAC似乎参与了维持病毒的潜伏期以保护病毒免受免疫反应的清除, 因此促使病毒在细胞库中长期存在; 而在病毒诱导肿瘤发生的过程中, 由病毒介导的失调的HDAC会使被感染细胞的抑癌基因被抑制, 从而使这些细胞更容易发生肿瘤^[13]。随着2019年新型冠状病毒引起的全球性肺炎疾病的大流行, 关于抗病毒药物的研发和老药新用的例子越来越多, 涉及HDACs抑制剂在临床上的抗冠状病毒的研究也有不少报道。因此, 本文对近年来HDACs抑制剂在抗病毒方面的最新进展进行综述, 希望对抗病毒适应症的拓展有所帮助。

1 HDACs抑制剂在抗HIV-1病毒中的应用

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艾滋病病毒(human immunodeficiency virus, HIV) 是一种RNA病毒, 分为一型和二型两种; 一型较二型而言, 传播范围更广, 致病性更强。一型在全世界范围内比较常见, 二型多见于非洲。据世界卫生组织官方文件报道, 迄今为止大约有3 500万人死于艾滋病。现阶段艾滋病仍然无法治愈, 感染后HIV-1病毒会整合到受感染的细胞基因组中^[14]。HIV-1感染会导致两种不同的情况: 生产性感染和潜伏感染。生产性感染最常发生, 感染的细胞释放子代病毒后死亡; 在罕见的潜伏感染期间, HIV-1基因在病毒整合后不表达, 这些完全具有复制能力的HIV-1可以在细胞中休眠数年, 然后被重新激活^{[15, 16]}。因此强制重新激活潜伏期的病毒已成为治疗慢性感染HIV-1患者的有希望的策略。

1996年由何大一^[17]首次提出的高效抗逆转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy, HAART) 是目前治疗HIV-1最常用的策略, 又称“鸡尾酒疗法”。该疗法是将目前国际上治疗艾滋病的6大类药物(包括复合制剂): 核苷逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs) 和非核苷逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(protease inhibitors, PIs)、整合酶抑制剂(integrase strand transfer inhibitors, INSTIs)、膜融合酶抑制剂(fusion inhibitor, FIs) 和趋化因子受体5抑制剂(C-C chemokine receptor type 5 inhibitors, CCR5) 等的两种或者3种联合应用去抑制HIV-1的复制, 能够在一定程度上减少单一药物带来的不良反应^[18-21]。尽管鸡尾酒疗法能够抑制病毒复制, 但HIV-1会潜伏在不同细胞和组织区室中, 其中中枢记忆CD4⁺ T细胞被认为是最重要的HIV-1细胞储存库。这些病毒库是从受感染患者身上根除HIV-1的主要障碍, 中断HAART的治疗会迅速导致储存库中的病毒被激活, 因此该疗法无法应对HIV-1持续感染性问题^[22]。故找到一种可靠的方法激活潜伏的HIV-1原病毒库, 使其暴露, 从而被HARRT中的药物杀死至关重要。

1.1 HDACs抑制剂具有激活潜伏HIV-1原病毒的作用

目前治疗HIV-1的策略之一是“休克和杀死”^[23]。利用一些有药理作用的潜伏逆转剂(latency reversing agent, LRA) 逆转HIV-1潜伏期, 并在潜伏感染的CD4⁺ T细胞中启动病毒蛋白质生产。结合HARRT疗法, 会使这些细胞受到免疫介导的机制或者是细胞病变效应从而被杀死。迄今为止, 用不同的感染HIV-1的潜伏细胞模型已经发现了87种不同的LRA, 包括蛋白激酶C (protein kinase C, PKC) 激动剂、HDACs抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂(histone methylase inhibitors, HMTi)、DNA甲基转移酶抑制剂(DNA methyltransferase inhibitor, DNMTi)、溴结构域蛋白(bromodomain, BRD) 和溴结构域末端外结构域蛋白(bromodomain and extra-terminal protein inhibitors, BETi) 以及特异性的乙醛脱氢酶1型抗体(ALDH1) 抑制剂如双硫仑(disulfiram)^[24]。从这些药物的临床试验结果来看, 最有希望的LRA是HDACs抑制剂^[25]。HDACs抑制剂和HAART联合使用, 通过改变组蛋白的乙酰化状态, 影响病毒RNA的转录, 重新激活病毒表达, 调整机体免疫状态, 提高抗病毒药物的疗效, 从而达到持续性病毒感染疾病治愈的目的^[26]。

2014年, Mejia等^[27]以感染HIV-1并处于潜伏期的记忆T细胞为模型进行潜伏激活剂的筛选, 发现热休克蛋白90 (heat shock protein 90, HSP90) 抑制剂7 (radicicol, 图 2) 具有一定的重新激活潜伏HIV-1病毒的效力(EC₅₀ = 9.1 μmol·L^-1), 但是HDACs抑制剂8 (psammaplin A, EC₅₀ = 0.2 μmol·L^-1, 图 2)、9 (apicidin, EC₅₀ = 0.3 μmol·L^-1, 图 2)、2 (romidepsin, EC₅₀ = 0.003 μmol·L^-1) 和1 (SAHA, EC₅₀ = 0.6 μmol·L^-1) 显示出更强的激活潜伏HIV-1的效力。2020年, Hashemi等^[25]利用虚拟筛选技术(virtual screening, VS), 识别了4个HDACs抑制剂新型LRA候选物(化合物10~13, 图 2), 虽然这4个化合物的活性远不如阳性对照药panobinostat (5), 但是这项研究显示虚拟筛选技术在研究HDACs抑制剂在激活潜伏期病毒方面取得了一定进展, 可以供后续科学工作者借鉴。

据相关文献^[28-30]报道, 没有亚型选择性的泛HDACs抑制剂, 在临床试验中可能会导致显著的不良影响(adverse effects, AEs)。具有亚型选择性的HDACs抑制剂有可能增加HIV-1激活的治疗窗口(therapeutic index, TI)。HDACs抑制剂对HDACs亚型的选择性与抑制剂中锌离子结合基团(zinc binding group) 的类型有关。2019年, Bresciani等^[31]报道一系列基于乙基酮作为锌离子结合基团的选择性HDACs抑制剂, 化合物14 (图 3) 对经典的Ⅰ类HDACs表现出好的选择性, 对HDAC1-3的IC₅₀分别为13、18和12 nmol·L^-1。通过对14与HDAC2酶复合晶体的X-ray分析, 发现芳香酮较乙基酮与锌离子的结合更紧密(图 4); 随后, Liu等^[32]应用平行化学快速合成法, 以14为先导化合物进行结构优化, 合成一系列以芳基酮为锌离子结合基团的化合物。细胞测试结果显示, 14激活潜伏HIV-1的2C4细胞能力一般(EC₅₀ = 198 nmol·L^-1), 而其类似物15 (图 3), 以3-异恶唑基酮为锌结合基团, 激活2C4细胞的能力有很大提升(EC₅₀ = 4.7 nmol·L^-1), 15与HDAC2酶复合晶体结构见图 4。在酶水平测试中, 化合物15显示出优异的HDAC1、2、3的选择性及抑制活性(对HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC6的IC₅₀分别为0.10、0.47、0.09和 > 45 000 nmol·L^-1)。另外小鼠和大鼠的药代动力学研究表明, 该抑制剂的半衰期大于4 h, 生物利用度分别为18%和16%, 具备一定的成药性。

Gunst等^[33]以潜伏感染HIV-1的J-lat Tat-GFP和ACH-2细胞系为模型, 以上市的HDACs抑制剂romidepsin (2) 为对照药, 测试HDACs/PI3K双重抑制剂fimepinostat (16, 又名CUDC-907, 图 5) 激活潜伏HIV-1病毒的潜力。Fimepinostat可以同时有效抑制Ⅰ型PI3K以及Ⅰ和Ⅱ型HDACs酶, 对PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ (IC₅₀ = 19/54/39 nmol·L^-1) 和HDAC1/HDAC2/HDAC3/HDAC10 (IC₅₀ = 1.7/5.0/1.8/2.8 nmol·L^-1) 有很强的抑制作用。将长期接受HARRT疗法的HIV-1患者的CD4⁺ T细胞离体, 经体外刺激, 用绿色荧光蛋白(green fluorescent protein, GFP) 的强度来表征HIV-1转录水平, 发现在潜伏感染HIV-1的ACH-2细胞中, 在16与romidepsin的最佳药用浓度时, 都影响了HIV-1的RNA转录水平, 但是16比romidepsin趋向诱导产生更多HIV-1 p24 gap。另外在潜伏感染的J-lat Tat-GFP细胞中, 16和romidepsin显示出类似的潜伏逆转效应(P = 0.42), 暗示16抗HIV-1病毒的机制和能力和romidepsin可能相同。分化抗原簇69 (cluster of differentiation 69, CD69) 是T细胞活化后最早表达的一个膜表面分子, 刺激后1~2 h可在T细胞表面被检测到, 故CD69常用于表征T细胞活化的程度。Ki67是细胞核上的一种非组蛋白, 与细胞的有丝分裂有关, 常用于对T细胞增殖的表征, 该数值越大, 细胞增殖越快。以HIV-1阴性捐助者的外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs) 为研究对象, 作者以CD69和Ki67为指标, 测定了16对T细胞活化增殖的影响。研究发现16激活中央记忆T细胞(central memory T cell, TCM) 和效应记忆T细胞(effective memory T cell, TEM) 的能力远弱于romidepsin, 文中没有给出具体的数值, 在柱状图中用统计学P值来表示是否有显著性差异。16的最佳浓度为25 nmol·L^-1, romidepsin的最佳浓度为5 nmol·L^-1。在二者各自的最佳浓度时, 通过检测Ki67发现, romidepsin活化CD4⁺ T细胞的百分数远大于16以及没有加药组, 且均具有显著性差异, P值都为0.03; 16与没有加药组之间没有显著性差异, P = 0.06。另外16和romidepsin对没有加药组而言, 均减少了T细胞的增殖, P值均为0.03, 16和romidepsin二者之间没有显著性差异, P > 0.05。由此可得出16不同于romidepsin, 它不会影响HIV-1阴性捐助者PBMCs的CD4⁺ T细胞活化, 是一个比较理想的LRA。

苯甲酰胺类HDACs抑制剂是众多HDACs抑制剂中用于抗病毒研究最活跃的之一^[34]。与其他3种泛HDACs抑制剂(SAHA、panobinostat和romidepsin) 相比, 在临床最佳浓度(由药时曲线决定) 下, tucidinostat (4) 在体外具有最小细胞毒性, 并显示对包括HSP90、核因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB) 和激活蛋白1 (transcription factor AP-1, AP-1) 在内的非组蛋白优异的机械作用^[35], 是一个比较理想的LRA。此外, Wightman等^[36]研究发现, 苯甲酰胺类Ⅰ型HDACs抑制剂17 (图 5) 也具有逆转HIV-1潜伏期的能力。

1.2 HDACs抑制剂与蛋白激酶激活剂联用

某些HDACs抑制剂如SAHA和化合物18 (trichostatin A, TSA, 图 6) 与蛋白激酶A (protein kinase A, PKA) 激活剂环磷腺苷(adenosine cyclophosphate, cAMP) 具有类似的功能, 可以诱导HIV-1再激活。2017年, Lim等^[37]将cAMP和SAHA或者18二者组合处理HIV-1潜伏感染的细胞模型ACH2和NCHA1, 与单一药物组相比, 联合给药组的上清液和细胞内的HIV-1 p24蛋白水平显著增加, 但是具体的作用模式还不太清楚。2018年, Huang等^[38]研究发现, 在体外低浓度下成功接受HARRT治疗患者的PBMCs中, 蛋白激酶C激活剂化合物19 (gnidimacrin, GM, 图 6) 在潜伏感染HIV-1的U1细胞模型中抗病毒能力EC₅₀ = 18.0 ± 5.7 pmol·L^-1, 对患者的组织淋巴瘤细胞(U937细胞) 的毒性较小(CC₅₀ = 4.8 ± 0.55 μmol·L^-1), 并有较好选择性, 选择性指数(selectivity index, SI = 260 000)。化合物19对无HIV-1感染的人外周白血病T细胞(Jurkat细胞) 同样具有较低的毒性(CC₅₀ = 5.3 ± 0.45 μmol·L^-1)。19也是一种药理作用的潜伏逆转剂, 能激活PKC信号通路引起NF-κB和AP-1活化, 从而激活潜伏感染的HIV-1。此外, 以上述潜伏感染HIV-1的U1细胞为模型, 对一些已知的HDACs抑制剂进行试验, 发现HDAC1/2选择性抑制剂化合物20 (图 6) 具有较好激活潜伏感染HIV-1的能力(TPB, EC₅₀ = 0.93 ± 0.34 μmol·L^-1), 且细胞毒性相对较弱(U937细胞CC₅₀ = 14.0 ± 1.7 μmol·L^-1, SI = 15.5; Jurkat细胞CC₅₀ = 12.6 ± 1.13 μmol·L^-1)。将化合物20和19联用, 可加强19抗HIV-1能力(EC₅₀ = 5.6 ± 2.7 pmol·L^-1, 对U937细胞毒性为CC₅₀ = 4.2 ± 0.38 μmol·L^-1, SI = 750 000) (图 7)。这些实验结果表明, HDACs抑制剂与蛋白激酶激活剂联用也许是未来激活潜伏HIV-1病毒库一个潜在的方法。

1.3 HDACs抑制剂和AV6联用

2011年, Micheva-Viteva等^[39]在24STNLSG细胞和ACH-2模型中, 采用高通量筛选方法, 筛得抗病毒化合物22 (AV6, 图 8), 可导致活化T细胞的核因子(nuclear factors of activated T cells, NFAT) 与J-Lat clone 9.2细胞中病毒启动子的结合增强, 引起潜伏感染的原代静息CD4⁺ T细胞活化, 产生的GFP强度比HDACs抑制剂21 (valproic acid, 图 8) 的最佳浓度产生的高2~3倍, 另外21和22可以协同逆转HIV-1潜伏期。基于此研究, 2018年, Ao等^[40]基于片段药物设计原理, 将异羟肟酸片段通过连接链连接到22上, 设计并合成了一系列22类似物, 通过逆转HIV-1潜伏期能力测试, 确定了两个活性较好的化合物23和24, 并通过分子对接确定了23和阳性对照SAHA (1) 与HDAC2的结合位点和相互作用(图 9), 再通过生物信息学等技术, 发现23和24通过双重机制重新激活HIV-1潜伏期, 通过抑制HIV-1基因表达所需的HDAC和NFAT, 还发现二者可以通过促进正转录延伸因子b (positive transcription elongation factor b, P-TEFb) 从与7SK核糖核蛋白复合体(7SK small nuclear ribonucleoprotein, 7SK snRNP) 结合的非活化形式释放出来, 介导转录复合物的磷酸化, 来重新激活HIV-1转录, 因此可作为有效的HIV-1的LRA, 用于进一步研究。同时也给后人研究带来启发, 将不同机制的药物融合, 构建双靶点甚至多靶点药物, 但是要关注融合药物的脱靶效应以及可能带来的不良影响。

1.4 HDACs抑制剂和免疫调节剂联用

化合物25 (cGAMP, 图 10) 是环状GMP和AMP的二聚物, 是多细胞动物内源性第二信使, 能激发干扰素(interferon, IFN) 产生, 也是一种免疫调节剂。它既是干扰素(IFN) 基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes, STING) 配体, 也是STING激动剂, 可刺激Ⅰ型IFN和NF-κB信号传导以调节HIV-1转录^{[41, 42]}。化合物26 (resminostat, 图 10) 是一种有效的HDAC1、HDAC3和HDAC6抑制剂, 对上述3个亚型的IC₅₀值分别为42.5、50.1、71.8 nmol·L^-1。对HDAC8抑制作用较弱(IC₅₀ = 877 nmol·L^-1)。实验证明化合物26可刺激潜伏感染HIV-1的CD4⁺ T细胞活化和增殖。Palermo等^[43]以潜伏感染HIV-1的J-lat Tat-GFP细胞和未感染HIV-1的Jurkat细胞为模型, 将25与26联用, 发现可以导致GFP表达增强, cGAS-STING (cyclic-GMP-AMP synthetase-STING) 通路被激活^[44], NF-кB相关基因表达增加, 实验结果证明所施加的潜伏逆转效应的协同增强是通过每种单一药物实现的。另外机制研究发现, 再激活发生机制部分依赖于NF-кB信号传导, 但是不依赖于Tat蛋白, 选择性杀死携带HIV-1的细胞是由细胞的内在凋亡机制所触发的。最后令人兴奋的是, 二者联用时检测发现HIV-1感染的TCM细胞被再次激活的数量较二者单用时降低很多。结果表明26和25可以重新激活潜在HIV-1病毒, 并在体外诱导感染细胞的特异性凋亡, 另外与26单药相比, 组合用药表现出较低的细胞毒性。这些结果提供了一种将先天免疫和HDACs抑制剂联用作为根除HIV-1的策略。但是这种组合是否会引起特定的免疫反应还有待进一步研究。

综上所述, HDACs抑制剂和其他药物联用, 在感染HIV-1的细胞模型中表现对CD4⁺ T细胞的活化和增殖为慢性HIV-1患者治疗提供了一种可能性。但是很多HDACs抑制剂对正常的细胞有一定毒性, 因此开发新的低毒或者无毒的HDACs抑制剂以及采用组合药物疗法来治疗HIV-1患者也许是未来抗病毒药物研发的趋势之一。

2 HDACs抑制剂和SARS-CoV-2病毒的关系

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2020年, 新型冠状病毒在全世界范围内暴发, 严重危害到人们身体健康, 各国科学家迅速对新冠展开了研究^{[45, 46]}。严重急性呼吸综合征冠状病毒2号(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) 的生命周期大概包括以下几个部分, 首先丝氨酸蛋白酶2 (transmembrane protease serine 2, TMPRSS2) 对携带SARS-CoV-2病毒的S蛋白(spike protein) 切割; 随后切割后的部分和血管紧张素转化酶2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2) 结合; 经膜融合发生内吞作用, 扩散到人体细胞内部空间; 最后SARS-CoV-2的RNA释放到人体细胞的细胞质中^{[47, 48]}。

几种传统抗病毒药物通过不同的机制用于治疗SARS-CoV-2, 比如白细胞介素6 (IL-6) 抑制剂托珠单抗(tocilizumab) 和沙立芦人单抗(sarilumab) 结合IL-6受体, 防止IL-6受体激活, 抑制IL-6信号; 甲磺酸卡莫司他(camostat mesylate) 抑制TMPRSS2防止病毒进入细胞; 阿比朵尔(arbidol) 抑制病毒包膜的膜融合; 氯喹(chloroquine) 和羟氯喹(hydroxychloroquine) 通过多种机制以及宿主免疫调节作用抑制病毒进入和内吞作用^[49]; 洛匹那韦(lopinavir) 和达芦那韦(darunavir) 抑制3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶, 阻止蛋白水解^[50]; 利巴韦林(ribavirin)、瑞德西韦(remdesivir) 和法匹拉韦(favipiravir) 阻止RNA的合成^{[51, 52]}。遗憾的是这些老药在实验中没有表现出理想效果, 因此还需研究更多药物。从SARS-CoV-2病毒生命周期看, 阻止病毒进入细胞是治疗新型冠状病毒肺炎的一种途径, 可研制抑制剂来靶向下面3种蛋白: ACE2、TMPRSS2和S蛋白。此外通过表观遗传学潜在改变基因表达, 从而影响病毒的复制和转录也可能获得突破, 因此表观遗传药物HDACs抑制剂也被用来研究抗新型冠状病毒。本文接下来将总结前人的研究成果, 对这一方面做简述。

Liu等^[53]基于高通量筛选和细胞假型病毒系统(293T细胞), 对临床上药物进行筛选, 发现临床上5个HDACs抑制剂影响携带SARS-CoV-2病毒的细胞增殖, 且抑制SARS-CoV-2病毒RNA转录(表 1, 图 11)。进一步机制研究发现HDACs抑制剂也可能是通过弱化和阻断S蛋白和ACE2的相互作用从而影响SARS-CoV-2病毒的进入。

Teodori等^[54]通过对SARS-CoV-2病毒的miRNet分析, 预测miR-335-5p和miR-26b-5p受S蛋白和ACE2以及HDAC途径调控。通过机制研究发现S蛋白和ACE2相互作用, 导致过量的血管紧张素Ⅱ (angiotensin II, Ang II) 积累, 然后激活血管紧张素Ⅱ受体1型(angiotensin II type 1 receptor, AT1R), 后者反过来刺激HDAC上调ACE2的表达和合成, 促进SARS-CoV-2感染, 另外再生的乙酰辅酶可以促进胆固醇合成, 合成的胆固醇会结合ACE2受体, 从而减少ACE2受体数量(图 12)。因此可采用HDACs抑制剂减少ACE2的表达和合成, 减少SARS-CoV-2病毒入侵。丙戊酸是较弱的HDACs抑制剂, 常用于癫痫治疗, 现发现可以用于SARS-CoV-2病毒感染引起的COVID-19^{[55, 56]}。Pitt等^[57]对丙戊酸抗新冠的研究进行了综述, 提出阻止SARS-CoV-2病毒进入细胞的机制可能是通过降低ACE2和TMPRSS2表达的观点。Li等^[58]以正常血压大鼠肠道上皮类器官为研究对象, 采用高通量RNA测序手段, 发现HDACs抑制剂短链脂肪酸丁酸盐通过降低膜ACE2转录并增加其脱落和减少S蛋白激活来抑制病毒感染性, 还可通过下调高迁移率族蛋白1 (high mobility group box-1 protein, Hmgb1) 表达来控制SARS-CoV-2复制。但是这方面的研究还需要更多临床试验数据加以支持。

据报道, 组织纤维化是导致COVID-19发病率和死亡率主要原因, 大部分幸存者也存在肺部纤维化的问题^[59-61]。使用尼达尼布(nintedanib) 和吡非尼酮(pirfenidone) 治疗可以减少肺纤维患者用力肺活量以及抑制纤维细胞胶原蛋白的产生, 但是都不能显著缓解症状, 还会有腹痛、恶心和呕吐等不良影响^[62-64]。HDACs抑制剂可抑制转化生长因子β1 (transforming growth factor-β1, TGF-β1) 信号, 显示出有希望的抗纤维化作用^[65]。2019年, Saito等^[66]研究发现选择性HDAC8抑制剂对TGF-β1诱导的促纤维化蛋白, 如α-平滑肌肌动蛋白(alpha-smooth muscle actin, α-SMA)、一型胶原蛋白、纤连蛋白、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)、纤溶酶原激活物抑制剂-1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) 和蜂窝通信网络因素1 (cellular communication network factor 1, CCN1) 具有较好的抑制作用, 因此可以用于治疗肺的纤维化, 以及其他因肺纤维化导致的疾病。2021年, Krishna等^[67]对SARS-CoV-2导致的肺部纤维化机制进行了阐述, 发现在COVID-19幸存者中TGF-β信号会促进肺纤维化, 因此抑制TGF-β信号可能会缓解甚至治愈肺纤维化问题。作者还分析了泛HDACs抑制剂抑制TGF-β信号的机制, 提出用上市的HDACs抑制剂治疗肺纤维化患者的观点。

SARS-CoV-2突变株Delta毒株的传播能力快和临床致病性强, 已经成为目前全球COVID-19的主要致病变异株, 引起了人们广泛关注^[68]。虽然接种疫苗可以有效避免重症, 但是还没有药物可以治愈。HDACs抑制剂表现出潜在抗病毒的可能性, 因此研究人员可以对已有的HDACs抑制剂开展更多临床试验或者是对HDACs这个靶标设计更多化合物, 以期找到一个理想的解决方法。

3 HDACs抑制剂和EBV病毒的关系

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EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV) 是一种DNA人类疱疹病毒, 主要感染人体细胞的B淋巴细胞和上皮细胞, 被证实与多种人类恶性肿瘤相关, 包括伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌和胃癌等^[69-71]。与HIV-1病毒类似, EBV也经历两个周期: 潜伏期和裂解期^[72]。

对于潜伏期的病毒需要寻找合适的激活剂, 使其激活。很多研究^[73-76]表明十四烷酰佛波醇乙酸酯(TPA) 和Ig抗体是EBV的两个诱导剂。Tsai等^[77]以携带EBV的上皮细胞系作为模型系统, 发现化合物30 (丁酸钠, 图 13) 和TSA这两个HDACs抑制也可以有效激活EBV, 从机制上讲, 这两种诱导剂通过PKC依赖性Sp1磷酸化, 影响Sp1和HDAC2底物之间的相互作用, 从Zp释放HDAC2, 激活Zta表达, 重新激活的Zta则通过PKC途径引发病毒复制。

传统抗疱疹病毒药物如更昔洛韦(ganciclovir, GCV) 不能诱导潜伏期EBV表达所需的胸苷激酶(thymidine kinase, TK) 表达, 因此对于潜伏期EBV, 通过诱导EBV潜伏期基因表达, 结合暴露于抗疱疹病毒药物, 是一种有希望针对EBV相关淋巴瘤的靶向疗法^[78]。2010年, Jones等^[79]以一例复发的EBV阳性侵袭性淋巴瘤患者为研究对象, 首次采用HDACs抑制剂丙戊酸钠(VPA) 和抗病毒药GCV联合治疗, 检测到裸露的循环EBV-DNA, 这为上述提到的EBV相关淋巴瘤靶向疗法提供了支持性证据。另外VPA/GCV不会损害EBV特异性CD8⁺ T细胞免疫。基于此理论, 2012年, Ghosh等^[80]通过进一步研究, 发现除了SAHA和belinostat, 短链脂肪酸如化合物30和丙戊酸、异羟肟酸如化合物31 (oxamflatin, 图 13)、化合物32 (scriptaid, 图 13) 和panobinostat、苯甲酰胺类化合物如17、环状四肽如apicidin、海洋天然产物largazole类化合物如33~35 (图 13) 都可以诱导TK的表达, 且均有效地增加EBV⁺淋巴瘤细胞对GCV的敏感性, 因此它们均有可能用作抗病毒药物增敏剂。

另外针对细胞可塑性的分化疗法是淋巴瘤另一种重要疗法, 但是在实体恶性肿瘤治疗中的应用一直较为滞后^{[81, 82]}。鼻咽癌(nasopharyngeal cancer, NPC) 具有分化差和EBV的高流行率感染^{[83, 84]}。2021年, Xie等^[85]报道了EBV潜伏膜蛋白1 (Lmp latent membrane protein 1, LMP1) 的表达通过增强子结合蛋白α (enhancer binding protein α, CEBPA) 的转录抑制诱导去分化和茎样状态, 具有高可塑性。从机制上讲, LMP1上调信号传导及转录激活蛋白5A (signal transducer and activator of transcription 5A, STAT5A) 并将HDAC1/2招募到CEBPA基因组以减少其组蛋白乙酰化。而HDACs抑制剂可以恢复CEBPA表达^{[86, 87]}, 从而逆转细胞去分化和小鼠异种移植模型中的茎样状态。这些发现为病毒诱导细胞可塑性提供了一种新的基于表观遗传学的见解, 揭示了用HDACs抑制剂对实体瘤进行靶向细胞可塑性分化治疗的可能。

4 HDACs抑制剂和其他病毒的关系

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除了上面讨论的HIV-1、COVID-19以及EBV, HDACs抑制剂在其他病毒上的抗病毒研究和应用, 也有一些报道。

Lu等^[88]研究发现, 选择性HDAC6抑制剂36 (tubacin, 图 14) 和37 (tubastatin A, 又称TBSA, 图 14) 对日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus, JEV) 有一定抑制作用。36 (IC₅₀ = 0.26 μmol·L^-1)、37 (IC₅₀ = 1.75 μmol·L^-1) 可以抑制JEV诱导的细胞病变和凋亡, 以及降低人小脑髓母细胞瘤细胞的病毒含量。此外当36 (IC₅₀ = 1.52 μmol·L^-1) 时, 能有意义降低细胞内JEV的含量。机制研究发现, 36可能抑制了JEV感染细胞的相关蛋白(NS5) 表达和反义RNA基因组合成。因此36具有成为JEV的宿主靶向剂的潜力。Panella等^[89]通过研究不同HDACs抑制剂对流感病毒A/Puerto Rico/8/34/H1N1 (PR8病毒) 在Madin-Darby犬肾细胞中复制的能力, 发现选择性HDAC6/8抑制剂38 (MC1568, 图 14, 对HDAC6和HDAC8的IC₅₀分别为5.94和1.81 μmol·L^-1) 可以抑制PR8病毒复制, 降低病毒蛋白及其mRNA的表达。进一步机制研究表明用38处理过的样品, 细胞核内病毒聚合酶PB1和PB2的含量降低, 且病毒RNA转录受到限制。此外, 当化合物38的浓度达到能够抑制HDAC6和HDAC8活性时, 它可能会影响HSP90的活性, 影响病毒聚合酶进入细胞核, 从而影响病毒的转录, 但是这种影响只是暂时的。因为在病毒复制后期, 其本身会诱导HSP90超乙酰化, 从而加速转录。因此在PR8病毒复制的早期阶段抑制HDAC6/8活性可能会抑制流感。Shapira等^[90]以疱疹病毒1 (herpes simplex virus 1, HSV-1) 荧光表达重组体的感染细胞为模型, 考察3种HDACs抑制剂(SAHA、TSA和VPA) 对病毒基因组影响, 研究发现它们均可以减少病毒基因组表达。这可能是因为HDACs抑制剂处理的细胞过表达了参与内在抗病毒防御的宿主蛋白(nuclear dot 10, ND10), 过表达的ND10核体与传入的疱疹基因组相互作用并抑制病毒复制, 从而导致启动病毒表达的基因组数量减少。

HDACs抑制剂在某些病毒的治疗中可能存在不良反应, 比如Zhou等^[91]于2017年报道用SAHA或TSA治疗柯萨奇病毒B3 (Coxsackie virus B3, CVB3) 感染的BALB/c小鼠, 发现抑制HDACs活性增强了心肌自噬体的形成, 增加了CVB3复制并导致心肌细胞凋亡, 从而导致病毒性心肌炎加重。因此不论在临床前还是临床治疗中使用HDACs抑制剂作为抗病毒的辅助治疗, 都应仔细评估它们可能产生的潜在不良反应。

5 总结和展望

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传统的抗病毒药物治标不治本, 不能消除潜伏期的病毒, 且长期使用存在耐药性问题。靶向表观遗传蛋白酶HDACs的小分子抑制剂在治疗癌症特别是血液肿瘤方面已经研究很深入, 并有多个批准上市的药物。在拓展HDACs小分子抑制剂的适应症方面, 科学家们正在进行深入的研究, 并有了不少新的发现和进展。其中治疗病毒感染和作为抗病毒的辅助药物方面, HDACs抑制剂也具有潜在的效果。上面讨论和总结了HDACs抑制剂在一型艾滋病毒(HIV-1)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、EB病毒(EBV) 和其他病毒等领域的研究成果, 旨在为本领域的科学工作者提供便利, 并激发在这方面研究的新思路。

尽管HDACs抑制剂在抗病毒或者作为抗病毒的辅助治疗方面有一定的前景, 但是距离开发出有效的靶向HDACs的抗病毒药物和辅助治疗药物, 还是有一定的差距。首先, 靶向HDACs的抑制剂都对正常细胞具有一定的毒副作用, 对于已经被病毒感染的患者采用HDACs抑制剂进行辅助治疗, 必须考虑安全性的问题, 如潜在的不良反应是否会加剧患者的病情, 是否患者能够耐受。因此, 在将HDACs抑制剂用于抗病毒的治疗时, 需对其治疗增益的分子机制进行深入研究, 充分权衡该分子机制所带来的利弊效应。第二, HDACs亚型选择性的问题。众所周知, HDACs有多个亚型, 到底哪个或哪些亚型与抗病毒或辅助抗病毒有关系, 科学家们还在探索阶段, 没有很完全清晰的轮廓。解决选择性和抗病毒关联性问题, 就可以更有针对性地开发具有好的抗病毒药效, 且比较安全没有不良反应的HDACs抑制剂药物。因此, 详尽的阐述HDACs各个亚型与病毒发生发展的相互关系, 会对特异性的HDACs抑制剂的应用带来指导, 这方面的工作还需要更多的投入和科学家们更多的努力。第三, 截止到目前, 已经有多个小分子抑制剂和HDACs的共晶结构, 这些结构将对进一步设计新的HDACs抑制剂提供有力的支撑, 也会加速开发具有抗病毒药效或辅助治疗病毒感染的HDACs抑制剂, 以及对进一步拓展HDACs抑制剂在其他疾病领域的适应症起到助力作用。

作者贡献: 许丽、毛念栋负责文献检索及论文撰写; 张航、叶向阳和谢恬负责文章选题、指导写作; 何兴瑞修改和校对文章。

利益冲突: 本文无利益冲突。

基金

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国家自然科学基金资助项目(82073686)
国家自然科学基金资助项目(81730108)
国家自然科学基金资助项目(81973635)
杭州市“115”引进国(境) 外智力项目计划(20200215)
杭州市“115”引进国(境) 外智力项目计划(20210120)
杭州师范大学(卓越人才计划科研启动基金)(2019QDL003)
杭州师范大学(校级、院级教改项目)
国家科技部外国专家项目(G20200217005)
国家科技部外国专家项目(G2021017004)

参考文献

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文献

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2022年第57卷第4期

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接收时间：2021-11-08
首发时间：2025-12-22
出版时间：2022-04-12

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收稿日期：2021-11-08
修回日期：2021-12-07

基金

国家自然科学基金资助项目(82073686)

国家自然科学基金资助项目(81730108)

国家自然科学基金资助项目(81973635)

杭州市“115”引进国(境) 外智力项目计划(20200215)

杭州市“115”引进国(境) 外智力项目计划(20210120)

杭州师范大学(卓越人才计划科研启动基金)(2019QDL003)

杭州师范大学(校级、院级教改项目)

国家科技部外国专家项目(G20200217005)

国家科技部外国专家项目(G2021017004)

作者信息

通讯作者:

*何兴瑞, Tel: 86-571-28860236, E-mail: hexingrui163@163.com;

叶向阳, Tel: 86-571-28860236, E-mail: xyye@hznu.edu.cn;

谢恬, Tel: 86-571-28860236, E-mail: xbs@hznu.edu.cn

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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