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Model compound studied by ab initio calculations. Using the DFT-B3LYP/6-31G** method, the pseudo cyclic conformation B is predicted to be more stable than the extended conformation A

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Crystallography of compound 3 with FGFR1

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a: Structure of infigratinib; b: Crystallography of infigratinib with FGFR1; c: Docking of infigratinib to FGFR3. The dotted lines denote hydrogen bindings

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Compd. Structure IC50/μmol·L-1 Compd. Structure IC50/μmol·L-1
FGFR3a Cellb FGFR3a Cellb
4 505 1 512 11 5 2
5 125 635 12 9 2
6 66 832 13 16 28
7 115 750 14 11 27
8 840 2 223 15 7 14
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10 54 118 17 19 11
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Structures and FGFR3 biochemical and cellular potencies of N-aryl-N-pyrimidin-4-yl ureas. a: GFGR3-K650E kinase inhibition; b: BaF3-TEK FGFR cell proliferation inhibition

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FGFR3a Cellb FGFR3a Cellb
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Compd. IC50/μmol·L-1
3A4/BFC 3A4/DBF 2C9/MFC 2C19/CEC 2D6/MMFC 1A2/CEC
11 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10 > 10
12 1.1 > 10 1.7 0.9 > 10 > 10
13 > 10 2.5 > 10 > 10 > 10 > 10
14 1.0 > 10 > 10 3.6 > 10 > 10
15 1.2 6.0 4.0 1.1 > 10 > 10
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17 < 0.1 2.5 > 10 1.4 > 10 > 10
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Profile of compounds 11-17 in a panel of human cytochrome P450 isozymes. BFC: 7-Benzyloxy-4-(trifluoromethyl)-coumarin; DBF: Dibenzylfluorescein; MFC: 7-Methoxy-4-trifluoromethylcoumarin; CEC: 3-Cyano-7-ethoxycoumarin; AMMC: 3-[2-(N, N-Diethyl-N-methylamino)ethyl]-7-methoxy-4-methylcoumarin

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Compd. IC50/μmol·L-1
3A4/BFC 3A4/DBF 2C9/MFC 2C19/CEC 2D6/MMFC 1A2/CEC
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13 > 10 2.5 > 10 > 10 > 10 > 10
14 1.0 > 10 > 10 3.6 > 10 > 10
15 1.2 6.0 4.0 1.1 > 10 > 10
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17 < 0.1 2.5 > 10 1.4 > 10 > 10
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BaF3 cell IC50/nmol·L-1 BaF3 cell IC50/nmol·L-1
FDFR3 2.0 VEGFR2-Q 938
FGFR3-Q 0.7 VEGFR1-Q 1 510
FGFRK650E 52.2 VEGFR3-Q 2 072
FDFR1 2.9 BCR-ABL 2 192
FGFR2-Q 2.0 KIT-Q 2 501
VEGFR2 1 449 LYN 3 019
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Selectivity of 11 in a panel of BaF3 cells. Q indicates presence of juxtamembrane domain in the TEL-kinase construct

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
BaF3 cell IC50/nmol·L-1 BaF3 cell IC50/nmol·L-1
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FGFR3-Q 0.7 VEGFR1-Q 1 510
FGFRK650E 52.2 VEGFR3-Q 2 072
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治疗胆管癌的第二个药物英菲格拉替尼的研制
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郭宗儒
药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2025,60(4): 1179-1182
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治疗胆管癌的第二个药物英菲格拉替尼的研制
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郭宗儒
作者信息
  • 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050
Affiliations
出版时间: 2025-04-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2021-1422
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郭宗儒. 治疗胆管癌的第二个药物英菲格拉替尼的研制. 药学学报, 2025 , 60 (4) : 1179 -1182 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2021-1422
. Acta Pharmaceutica Sinica, 2025 , 60 (4) : 1179 -1182 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2021-1422
正文
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1 靶标
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人体成纤维细胞生长因子受体(FGFR) 家族属于受体酪氨酸激酶, 有4种亚型FGFR1~4, 同源性很高。每一种受体由3部分组成: 胞外配体结合域、单链跨膜域和分离的酪氨酸激酶域以及酪氨酸自磷酸化位点。FGFR与其配体成纤维细胞生长因子(FGF) 有高度亲和力, 结合后调控细胞增殖、迁移、凋亡和分化, 并参与机体的发育和生长。许多肿瘤的发生发展与FGFR或FGFs变异或过度表达相关, 因而业界自然将FGFR作为研制抗肿瘤药物的靶标。并聚焦于FGFR激酶域的ATP位点, 多数激酶都有ATP结合域, 所以选择性作用是成功的关键因素。
启动本项目是诺华公司研究者分析了流行病学数据, 发现膀胱癌的病理学与FGFR3的异常呈主要的关联因素, 因而将靶标聚焦于FGFR3, 但首先批准本品上市的适应症是胆管癌, 可见FGFR的突变不只是在膀胱癌。用放射性标记ATP的生化方法评价化合物对FGFR3激酶的抑制活性(IC50), 以及用依赖于FGFR3的BaF3细胞评价化合物对细胞增殖的抑制活性(EC50)。
2 苗头化合物和骨架迁越
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诺华公司研制c-Src和EGFR等抑制剂, 苗头化合物1母核是嘧啶并吡啶酮, 为了赋予结构的新颖性。用模型分子4-(N3-甲基)脲基嘧啶作量子化学计算, 发现假环状物B比伸展型结构A更趋于稳定, 是因为生成了分子内氢键的缘故, 如图 1所示。
对1的母核作骨架迁越, 用开环的4-脲基嘧啶替换嘧啶并吡啶酮, 认为4-脲基嘧啶是嘧啶并吡啶酮的环状等排体, 所构建的分子的药效团位置、构型和构象是相同的, 同时也简化了合成, 赋予了分子结构的新颖性。合成的化合物2仍保持对激酶亚微摩尔的抑制活性。例如2对FGFR1的抑制IC50值为0.57 μmol·L-1 (Furet P, Caravatti G, Guagnano V, et al. Entry into a new class of protein kinase inhibitors by pseudo ring design. Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18: 897-900)。
3 化合物优化
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3.1 借鉴其他化合物晶体结构
诺华公司的研制者在启动本项目时分析了流行病学数据, 发现多数膀胱癌组织FGFR3过高表达, 提示以FGFR3为靶标研制抗膀胱癌的靶向药物。化合物2对FGFR1有较高的活性, 推测对FGFR3也有近似的活性。
为了对2进行结构变换, 借鉴了帕克戴维斯公司的化合物3 (FGFR1: IC50 = 19~28 nmol·L-1) 与FGFR1的晶体结构提供的信息。表明3定位于ATP结合腔中, 嘧啶并吡啶与二甲氧基苯的构象呈垂直取向。与FGFR1空蛋白比较, 移动最大的残基侧链是Lys514, 使得两个甲氧基得以进入ATP背后的疏水裂隙中, 这个裂隙在ATP的类似物AMP-PCP与FGFR1晶体结构中没有被占据。疏水裂隙是由Lys514、Glu531、Met535、Ile545、Val559、Val561、Ala640和Phe64的侧链构成, 而且其中一个氧原子还同Asp641形成氢键, 如图 2所示(Mohammadi M, Froum S, Hamb JM, et al. Crystal structure of an angiogenesis inhibitor bound to the FGF receptor tyrosine kinase domain. EMBO J, 1998, 17: 5896-5904)。
3.2 结构变换
设计合成的化合物2的变换部位是在苯环上引入甲氧基, 以提高疏水结合和氢键结合力, 左端的叔胺链是助溶基团, 由于没有与蛋白结合, 也作了较大的变换, 用烷胺苯胺基替换烷乙氧基, 叔胺也作了变换。合成的化合物及其活性列于表 1。
分析构效关系如下: ①化合物4的右端苯环在2,6位没有取代基, 虽然引入了3,5-二甲氧基, 但该片段可以自由转动, 为固定成与脲基嘧啶(分子内氢键形成假并环) 垂直构象, 实现二甲氧基苯发生疏水性结合需要耗费能量, 量子化学计算能耗为1.5 kcal·mol-1, 因而活性显著降低是预料到的。②在2-位引入氯原子的化合物5, 一定程度改善了垂直取向和提高了疏水结合, 因而生化和细胞活性分别提高了4和2.5倍。③化合物5脲基上的N-CH3换成N-H (6) 或N-C2H5 (7), 虽然生化活性有所提高, 但细胞活性与5差不多。④化合物8是去除6的3-甲氧基, 即苯环上只有一个氯和一个甲氧基取代, 对蛋白和细胞活性都显著降低, 而再引入6-氯(9) 或6-氯-N-甲基(10) 活性明显提高, 说明2,6-二氯取代, 有助于维持苯环的垂直取向, 增加了活性, 对细胞增殖的抑制活性达到100 nmol·L-1。⑤当苯环为2,6-二氯-3,5-二甲氧基取代时, 化合物11~17的活性都很强, 即或改变助溶基团的连接位置也不影响活性, 这是因为既维持了苯环对脲基嘧啶(假并芳杂环) 的垂直构象, 降低了去共面的能耗, 也增加了疏水性作用和氢键结合。
4 评价高活性化合物对氧化酶的影响
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评价高活性化合物11~17对5种重要的药物代谢酶(CYP) 的抑制作用, 选择不会引起药物-药物相互作用的化合物, 方法是在各自底物的存在下, 实验化合物的半数抑制浓度, 其中CYP3A4用两种底物测定, 是因为这个最常见的药物代谢酶有两个代谢位点。实验结果列于表 2。
表 2结果显示, 只有化合物11对这5种CYP亚型都未显示抑制作用, IC50 > 10 μmol·L-1, 预示11在体内较少引起药物-药物相互作用。
5 候选化合物的选择和英菲格拉替尼上市
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化合物11的活性强, 对重要CYP450无抑制作用, 进而在细胞水平上评价11对FGFR1~3的选择性抑制作用, 表 3列出了对高表达相关激酶的BaF3细胞抑制活性。结果显示化合物11只对包括变异和近膜区在内的FGFR1~3高表达的BaF3细胞有抑制活性, 而对其他激酶高表达的细胞活性很弱, 提示在细胞水平11也具有选择性。
11的大鼠药代动力学研究提示, 口服生物利用度F = 51%, 血浆消除半衰期t1/2 = 4.8 h, 清除率CL = 3.6 L·h-1·kg-1 (其余数据从略)。
化合物11确定为候选化合物, 定名为英菲格拉替尼(infigratinib), 经系统的临床前和临床研究, 表明是治疗不可切除的局部晚期或转移性成人胆管癌的口服药物, 于2020年11月经FDA批准上市, 是继2020年4月美国FDA批准培米替尼(pemigatinib) 后第二个治疗胆管癌的靶向口服向药物。
6 英菲格拉替尼与FGFR3的结合模式
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基于英菲格拉替尼(图 3a) 与FGFR1的晶体结构(图 3b) 和FGFR3与FGFR1的较强同源性, 将英菲格拉替尼与FGFR3作分子对接(图 3c), 与FGFR1的结合模式基本相同, 概述如下: ①四取代苯与脲基嘧啶假环A呈垂直构象, 这样稳固的构象是2,6-二氯阻碍了芳环的共轭趋向所致。②两个氯原子分别与门户氨基酸Val555和Ala634发生有利的接触, 而VEGF相当于Ala634的残基是半胱氨酸, 后者体积过大, 与氯原子发生碰撞, 耗费的能量导致难以与VEGFR结合, 提高了抑制剂的选择性。③ 5-甲氧基的氧原子与活化态的DFG环套的Asp635形成氢键, 甲基与Phe636的芳环发生疏水作用。3-甲氧基与Met629接近, 发生疏水相互作用。④甲基哌嗪环伸向溶剂相, 是没有参与结合的助溶基团(Guagnano V, Furet P, Spanka C, et al. Discovery of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea(NVP-BGJ398), a potent and selective inhibitor of the fibroblast growth factor receptor family of receptor tyrosine kinase. J Med Chem, 2021, 54: 7066-7083)。
2025年第60卷第4期
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doi: 10.16438/j.0513-4870.2021-1422
  • 首发时间：2025-10-29
  • 出版时间：2025-04-12
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    中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050
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species		 占总种数比例
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total species (%)		 属
Genus		 种数
Number of
species		 占总种数比例
Percentage of total
species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae 2 11 5.26 鹅膏菌属 Amanita 10 4.78
小菇科 Mycenaceae 2 12 5.74 丝盖伞属 Inocybe 5 2.39
多孔菌科 Polyporaceae 8 14 6.70 蜡蘑属 Laccaria 5 2.39
红菇科 Russulaceae 3 23 11.00 小皮伞属 Marasmius 6 2.87
小菇属 Mycena 11 5.26
光柄菇属 Pluteus 5 2.39
红菇属 Russula 17 8.13
栓菌属 Trametes 5 2.39
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