药学学报


4	H	H	H	7.5	4.4	5.7	452	40	42	Not test
5	Cl	H	H	1.9	1.4	2.2	131	11	4.3	81
6	Cl	Cl	H	1.1	1.0	1.2	162	4.7	1.8	65
7	Cl	H	Cl	82	97	108	> 2 000	538	356	Not test
8	F	H	H	1.1	1.4	1.4	92	5.5	4.7	67
9	F	F	H	0.12	0.15	0.27	24	1.3	0.86	6
10	F	Cl	H	0.17	0.30	0.49	40	0.21	0.13	18

Compd.

R₁

R₂

R₃

Enzyme IC₅₀/nmol·L^-1

CellIC₅₀/nmol·L^-1

WB*

FGFR1

FGFR2

FGFR3

VEGFR2

H1581

KatoIII

IC₅₀/nmol·L^-1

7.5

4.4

5.7

452

Not test

1.9

1.4

2.2

131

4.3

1.1

1.0

1.2

162

4.7

1.8

108

> 2 000

538

356

Not test

1.1

1.4

5.5

4.7

0.12

0.15

0.27

1.3

0.86

0.17

0.30

0.49

0.21

0.13


4	H	H	H	7.5	4.4	5.7	452	40	42	Not test
5	Cl	H	H	1.9	1.4	2.2	131	11	4.3	81
6	Cl	Cl	H	1.1	1.0	1.2	162	4.7	1.8	65
7	Cl	H	Cl	82	97	108	> 2 000	538	356	Not test
8	F	H	H	1.1	1.4	1.4	92	5.5	4.7	67
9	F	F	H	0.12	0.15	0.27	24	1.3	0.86	6
10	F	Cl	H	0.17	0.30	0.49	40	0.21	0.13	18

Compd.

R₁

R₂

R₃

Enzyme IC₅₀/nmol·L^-1

CellIC₅₀/nmol·L^-1

WB*

FGFR1

FGFR2

FGFR3

VEGFR2

H1581

KatoIII

IC₅₀/nmol·L^-1

7.5

4.4

5.7

452

Not test

1.9

1.4

2.2

131

4.3

1.1

1.0

1.2

162

4.7

1.8

108

> 2 000

538

356

Not test

1.1

1.4

5.5

4.7

0.12

0.15

0.27

1.3

0.86

0.17

0.30

0.49

0.21

0.13


9	CH₃	6.0	0.3	6.4	0.5	10/0.82/2.8/58	9/0.09/1.1/15
11		8.2	4.4	5.1	0.9	42/0.75/1.3/50	Not test
12		8.6	41	3.3	0.8	41/0.41/0.5/-	Not test
13		6.8	271	1.0	0.9	51/0.97/4.6/14	Not test
14		29	Not test	1.9	0.8	21/0.72/9.2/12	Not test
15		11	11	7.5	0.9	31/0.67/0.90/72	21/0.45/1.1/12

Compd.

WB katuIII
IC₅₀/nmol·L^-1

Sol. in FaFFIF
/μg·mL^-1

Caco-2
/×10^-6cm·s^-1

Cl
/L·h^-1·kg^-1

Rat PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

Cyno PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

CH₃

6.0

0.3

6.4

0.5

10/0.82/2.8/58

9/0.09/1.1/15

8.2

4.4

5.1

0.9

42/0.75/1.3/50

Not test

8.6

3.3

0.8

41/0.41/0.5/-

Not test

6.8

271

1.0

0.9

51/0.97/4.6/14

Not test

1.9

0.8

21/0.72/9.2/12

Not test

7.5

0.9

31/0.67/0.90/72

21/0.45/1.1/12


9	CH₃	6.0	0.3	6.4	0.5	10/0.82/2.8/58	9/0.09/1.1/15
11		8.2	4.4	5.1	0.9	42/0.75/1.3/50	Not test
12		8.6	41	3.3	0.8	41/0.41/0.5/-	Not test
13		6.8	271	1.0	0.9	51/0.97/4.6/14	Not test
14		29	Not test	1.9	0.8	21/0.72/9.2/12	Not test
15		11	11	7.5	0.9	31/0.67/0.90/72	21/0.45/1.1/12

Compd.

WB katuIII
IC₅₀/nmol·L^-1

Sol. in FaFFIF
/μg·mL^-1

Caco-2
/×10^-6cm·s^-1

Cl
/L·h^-1·kg^-1

Rat PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

Cyno PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

CH₃

6.0

0.3

6.4

0.5

10/0.82/2.8/58

9/0.09/1.1/15

8.2

4.4

5.1

0.9

42/0.75/1.3/50

Not test

8.6

3.3

0.8

41/0.41/0.5/-

Not test

6.8

271

1.0

0.9

51/0.97/4.6/14

Not test

1.9

0.8

21/0.72/9.2/12

Not test

7.5

0.9

31/0.67/0.90/72

21/0.45/1.1/12


16	CH=N	CH₃	32	4	8.1	0.5	27/0.64/0.8/ > 100	21/0, 4/0.8/21
17	N=CH	CH₃	22	21	6.8	0.6	29/0.99/1.9/ > 100	29/0.27/0.9/6
18	CH₂CO	CH₃	35	10	3.4	< 0.5	34/1.33/1.3/74	12/0.68/2.8/24
19	CH₂CO	CH₂CH₃	20	10	5.7	0.6	11/0.51/1.1/-	11/0.46/2.1/73
20	CH=N	CH₂CH₃	18	3	8.3	0.9	20/0.47/0.7/ > 100	12/0.25/1.6/16

Compd.

X₁—X₂

WB katoIII
IC₅₀/nmol·L^-1

Sol. in FaFFIF
/μg·mL^-1

Caco-2
/×10^-6 cm·s^-1

Cl
/L·h^-1·kg^-1

Rat PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

Cyno PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

CH=N

CH₃

8.1

0.5

27/0.64/0.8/ > 100

21/0, 4/0.8/21

N=CH

CH₃

6.8

0.6

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29/0.27/0.9/6

CH₂CO

CH₃

3.4

< 0.5

34/1.33/1.3/74

12/0.68/2.8/24

CH₂CO

CH₂CH₃

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11/0.46/2.1/73

CH=N

CH₂CH₃

8.3

0.9

20/0.47/0.7/ > 100

12/0.25/1.6/16


16	CH=N	CH₃	32	4	8.1	0.5	27/0.64/0.8/ > 100	21/0, 4/0.8/21
17	N=CH	CH₃	22	21	6.8	0.6	29/0.99/1.9/ > 100	29/0.27/0.9/6
18	CH₂CO	CH₃	35	10	3.4	< 0.5	34/1.33/1.3/74	12/0.68/2.8/24
19	CH₂CO	CH₂CH₃	20	10	5.7	0.6	11/0.51/1.1/-	11/0.46/2.1/73
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Compd.

X₁—X₂

WB katoIII
IC₅₀/nmol·L^-1

Sol. in FaFFIF
/μg·mL^-1

Caco-2
/×10^-6 cm·s^-1

Cl
/L·h^-1·kg^-1

Rat PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

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Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

CH=N

CH₃

8.1

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CH₃

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CH₃

3.4

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34/1.33/1.3/74

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CH₂CO

CH₂CH₃

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11/0.46/2.1/73

CH=N

CH₂CH₃

8.3

0.9

20/0.47/0.7/ > 100

12/0.25/1.6/16


21		H/H	4.4	48	16	Not test	Not test
22		H/H	27	> 200	77	Not test	Not test
23		H/H	1.5	18	3.9	25	77
24		H/H	0.2	45	13	Not test	77
25	C₂H₅		20	> 200	38	Not test	Not test
26	CH₃		0.79	7	2	33	0.3
27	CH₃	CH₃/CH₃	9.8	> 200	106	Not test	Not test
28	CH₃		21	> 200	84	Not test	Not test

Compd.

R₁

R₂/R₃

FGFR1
enzyme IC₅₀/nmol·L^-1

H1581
Cell IC₅₀/nmol·L^-1

KatoIII
Cell IC₅₀/nmol·L^-1

WB katuIII
IC₅₀/nmol·L^-1

Sol. in FaFFIF
/μg·mL^-1

H/H

4.4

Not test

H/H

> 200

Not test

H/H

1.5

3.9

H/H

0.2

Not test

C₂H₅

> 200

Not test

CH₃

0.79

0.3

CH₃

CH₃/CH₃

9.8

> 200

106

Not test

CH₃

> 200

Not test


21		H/H	4.4	48	16	Not test	Not test
22		H/H	27	> 200	77	Not test	Not test
23		H/H	1.5	18	3.9	25	77
24		H/H	0.2	45	13	Not test	77
25	C₂H₅		20	> 200	38	Not test	Not test
26	CH₃		0.79	7	2	33	0.3
27	CH₃	CH₃/CH₃	9.8	> 200	106	Not test	Not test
28	CH₃		21	> 200	84	Not test	Not test

Compd.

R₁

R₂/R₃

FGFR1
enzyme IC₅₀/nmol·L^-1

H1581
Cell IC₅₀/nmol·L^-1

KatoIII
Cell IC₅₀/nmol·L^-1

WB katuIII
IC₅₀/nmol·L^-1

Sol. in FaFFIF
/μg·mL^-1

H/H

4.4

Not test

H/H

> 200

Not test

H/H

1.5

3.9

H/H

0.2

Not test

C₂H₅

> 200

Not test

CH₃

0.79

0.3

CH₃

CH₃/CH₃

9.8

> 200

106

Not test

CH₃

> 200

Not test


29	CH₃	H		18	20	Not test	Not test
30	CH₃		H	Not test	Not test	Not test	Not test
31	CH₃		H	6	2	3/0.23/1.2/46	31/0.27/0.6/1
32	CH₃		H	15	6	23/0.85/1.4/100	17/0.31/0.9/28
33	CH₃		H	84	44	45/0.32/0.2/15	Not test
34	CH₃		H	39	472	68/0.51/0.3/-	Not test
35	CH₃		H	15	372	64/1.0/3.1/6	Not test
36	CH₃		H	24	942	51/5.12/11.9/49	8/12/26
37	CH₃		H	16	200	51/0.42/0.7/7	Not test
38	CH₃		H	29	17	31/1.25/1.4/100	8/0.74/7.9/53
39	C₂H₅		H	11	11	31/1.85/4.0/ > 100	8/0.58/10/29

Compd.

R₁

R₂

R₃

WB katuIII
/IC₅₀/nmol·L^-1

Sol in FaFFIF
/μg·mL^-1

Rat PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

Cyno PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

CH₃

Not test

CH₃

Not test

CH₃

3/0.23/1.2/46

31/0.27/0.6/1

CH₃

23/0.85/1.4/100

17/0.31/0.9/28

CH₃

45/0.32/0.2/15

Not test

CH₃

472

68/0.51/0.3/-

Not test

CH₃

372

64/1.0/3.1/6

Not test

CH₃

942

51/5.12/11.9/49

8/12/26

CH₃

200

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Not test

CH₃

31/1.25/1.4/100

8/0.74/7.9/53

C₂H₅

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8/0.58/10/29


29	CH₃	H		18	20	Not test	Not test
30	CH₃		H	Not test	Not test	Not test	Not test
31	CH₃		H	6	2	3/0.23/1.2/46	31/0.27/0.6/1
32	CH₃		H	15	6	23/0.85/1.4/100	17/0.31/0.9/28
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35	CH₃		H	15	372	64/1.0/3.1/6	Not test
36	CH₃		H	24	942	51/5.12/11.9/49	8/12/26
37	CH₃		H	16	200	51/0.42/0.7/7	Not test
38	CH₃		H	29	17	31/1.25/1.4/100	8/0.74/7.9/53
39	C₂H₅		H	11	11	31/1.85/4.0/ > 100	8/0.58/10/29

Compd.

R₁

R₂

R₃

WB katuIII
/IC₅₀/nmol·L^-1

Sol in FaFFIF
/μg·mL^-1

Rat PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

Cyno PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

CH₃

Not test

CH₃

Not test

CH₃

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CH₃

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CH₃

472

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CH₃

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CH₃

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8/12/26

CH₃

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CH₃

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C₂H₅

31/1.85/4.0/ > 100

8/0.58/10/29

治疗胆管癌的首创靶向药物培米替尼

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郭宗儒

药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2025,60(5): 1562-1566

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药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2025, 60(5): 1562-1566

治疗胆管癌的首创靶向药物培米替尼

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郭宗儒

作者信息

中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

Affiliations

出版时间: 2025-05-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2021-1337

文章导航

引用本文

郭宗儒. 治疗胆管癌的首创靶向药物培米替尼. 药学学报, 2025 , 60 (5) : 1562 -1566 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2021-1337

. Acta Pharmaceutica Sinica, 2025 , 60 (5) : 1562 -1566 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2021-1337

正文

收起

新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。

培米替尼是继2019年FDA批准上市的厄达替尼(erlodatinib) 第二个成纤维细胞生长因子受体(FGFR) 的靶向药物, 分别治疗胆管癌和膀胱癌, 都是难治的恶性肿瘤。两个药物的研究轨迹不同, 前者是从积累的两万个化合物普筛得到的苗头化合物, 并以药物化学方法优化成功的; 而后者是基于片段的药物发现(FBDD) 完成的, 所以两个药物有不同的结构类型, 但都结合于FGFR激酶的ATP结合域中。

(编者按)

1 靶标—成纤维细胞生长因子受体

收起

成纤维细胞生长因子受体(fbroblast growth factor receptor, FGFR) 属于受体型蛋白酪氨酸激酶, 结构上包括胞外配体结合域、跨膜域和胞质酪氨酸激酶域。成纤维细胞生长因子(FGF) 作为配体结合于膜外域, 激活了胞内的酪氨酸激酶域, 导致受体的自磷酸化, 从而激活了下游的多向信号通路, 调控着细胞增殖、存活和死亡。FGFR有4种类型, 即FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4, 存在于各种组织细胞中。它们的基因放大、突变、染色体易位或融合, 导致结构上的改变与功能的活化, 或配体依赖的信号通路异常等, 临床上伴随肿瘤的发生。肿瘤组织中FGFR过表达和激活, 并可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等, 因而FGFR是研制抗肿瘤药物的重要靶标。

2 活性评价

收起

2.1 化合物对FGFRs激酶的抑制作用

用荧光共振能量转移方法测定。384孔板每孔加入一定量的FGFR1, 与不同稀释度的受试化合物预温孵, 加入底物(生物素标记的多肽EQEDEPEGDYFEWLE), 加入ATP温孵, 终止反应, 用PheraStar FS微孔板测读仪扫描每孔的读数, 拟合的曲线计算化合物IC₅₀。用类似方法测定并计算化合物对FGFR2和FGFR3的IC₅₀。

2.2 化合物对VEGFR2激酶的脱靶作用

这是测定化合物的脱靶作用, 活性越强, 化合物质量越差。384孔板每孔加入一定量的不同稀释度的受试化合物, 加入缓冲液和底物(生物素标记的多肽EQEDEPEGDYFEWLE), 以及VEGFR2激酶和ATP温孵, 加入含有链氮亲和素(streptavidin) 和抗磷酸酪氨酸抗体的缓冲液以终止反应, 保温20 min, 用PheraStar FS微孔板测读仪扫描每孔的读数, 拟合曲线计算化合物的IC₅₀。

2.3 对依赖FGFR细胞的抑制活性

96孔板的培养液中加入一定量的依赖FGFR细胞, 加入系列稀释的受试化合物, 温孵3日, 加入细胞消化液, 用微板测读仪在一定波长下记录读数, 拟合曲线确定化合物抑制细胞生长的IC₅₀。

3 苗头化合物和先导物演化

收起

3.1 既有抑制剂的结合模式与借鉴分析

Incyte公司启动本项目时, 已有机构研究了FGFR抑制剂, Parke-Davis公司发现了化合物1 (PD173074) 具有抑制FGFR1和血管生成的活性, 抑制FGFR1的IC₅₀ ≈ 25 nmol·L^-1, 除对VEGFR2抑制的IC₅₀约为亚微摩尔浓度外, 对其他激酶的活性小1 000倍, 提示有相当好的选择性, 对VEGFR2有活性是因为两个激酶的ATP结合域结构相似的缘故。Incyte研究者分析1与FGFR1的晶体结构发现, 结构中的3, 5-二甲氧基苯基片段在激酶的铰链处的疏水腔内, 并发生了氢键结合(与K414和D641的巯基结合), 图 1是化合物1与FGFR1的ATP结合域的晶体结构。挖掘的这个结构信息在苗头演化到先导物过程中成为重要借鉴(Murry CW, Newell DR, Agibaud P. A successful collaboration between academia, biotech and pharma led to discovery of erdafitinib, a selective FGFR inhibitor recently approved by the FDA. MedChemComm, 2019, 10: 1509-1511; Mohammadi M, Froum S, Hamb JM, et al. Crystal structure of anangiogenesis inhibitor bound to the FGF receptor tyrosine kinase domain. EMBO J, 1998, 17: 5806-5904)。

3.2 苗头化合物和向先导物的演化

Incyte研究者普筛公司的两万个化合物对FGFR1的活性, 发现化合物2有较高活性, 对FGFR1的IC₅₀ = 6 nmol·L^-1, 但对JAK2脱靶活性更强IC₅₀ < 1 nmol·L^-1, 对VEGFR2 (也是脱靶) 较弱, IC₅₀ = 2 058 nmol·L^-1。在2作为苗头物演化成先导物(hit-to-lead) 的过程中, 推测吡唑环与激酶的铰链区经氢键结合, 为提高选择性将前述的3, 5-二甲氧基苯用亚乙基连接, 替换3个杂环, 化合物3对FGFR1的活性有所降低, IC₅₀ = 83 nmol·L^-1, 但避免了对JAK2的脱靶IC₅₀ > 10 000 nmol·L^-1, 对VEGFR2仍维持低活性。但3毕竟损失了10多倍的活性, 考虑到亚乙基的柔性导致3的两个甲氧基的位置不能形成优势的氢键, 用并合的环固定其位置, 其中环脲连接二甲氧基苯, 化合物4提高了对FGFR1的活性, IC₅₀ = 7.5 nmol·L^-1, 同时保持了对JAK2和VEFGFR2的低活性。化合物4定为先导物进行优化。

3.3 二甲氧基苯环上引入疏水基团

二甲氧基苯进入的腔是由疏水氨基酸残基构成, 为提高结合力, 在二甲氧基存在(为形成氢键) 的同时, 环上的不同位置引入亲脂性元素氯或氟(也为了降低环上的电荷密度), 合成的化合物列于表 1。每个受试化合物测定FGFR1~3的活性, VEGFR2作为脱靶激酶, 以示化合物的选择性, 两株细胞和小鼠体内全血中的H1581和KatoIII细胞都是FGFR诱导的细胞。

分析构效关系如下: ① 2位(等同于6位) 引入亲脂性氯原子化合物5提高了对FGFR激酶和细胞的抑制活性大约3倍, 基本保持了对VEGFR2的低活性; ② 6位再引入氯, 化合物6进一步提高了抑制酶和细胞的活性, 同时保持选择性; ③但第二个氯原子加到4位化合物7的活性显著下降, 所以4位不宜有取代基; ④ 2, 6-二氟化合物9的活性最强, 对离体细胞和血液中KatoIII细胞的抑制作用很强。因而, 2, 6-二氟-3, 5-二甲氧基苯是优选的片段。

3.4 优化物理化性质和药代动力学

化合物9有较好的大鼠药代动力学, 例如口服生物利用度F = 58%, 半衰期2.8 h, 以及较低的肝清除率。然而9的食蟹猴药代动力学不好, 生物利用度只有15%, 半衰期1.1 h, 究其原因是溶解度低的缘故, 例如模拟肠液的溶解度0.3 μg·mL^-1, 因而下一步设计合成的化合物旨在优化溶解性, 变换位点是环脲基的N-取代基, 合成的化合物列于表 2。

表 3的数据显示, 尽管用助溶基团替换甲基, 化合物11~14的溶解性仍不如9, 环丙基化合物15也低, 而且对细胞的抑制活性和药代动力学性质都劣于9, 所以需要另辟他径。

3.5 氮杂吲哚环的变换

固定2, 4-二氟-3, 5-二甲氧基苯不变, 变换吡咯并吡啶的吡咯环, 由于吡咯环的电荷密度较高, 或许是容易代谢的原因, 因而用吡唑替换吡咯, 得到的化合物16基本保持了活性, 提高了溶解度, 对大鼠的药代也有所改善, 但食蟹猴的药代仍无改观。化合物17是咪唑并吡啶为母核, 保持了细胞活性, 溶解性进一步提高, 大鼠药代颇佳, 但食蟹猴的药代仍差强人意。化合物18和19的五元杂环是内酰胺环。溶解性虽然不如17, 但仍可达到10 μg·mL^-1。由于环脲的电荷密度主要分散到羰基氧上, 因而提高了代谢稳定性, 尤其是19对猴的生物利用度(F = 74%)。表 3列出了这些化合物的结构、细胞活性和大鼠与食蟹猴的药代性质。

3.6 内酰胺环的修饰和引入助溶基团

19的启示使得母核作为内酰胺并吡啶成为新的优化线索, 在3位饱和碳上引入对称性基团(避免出现手性化合物) 以克服分子的平面性, 降低晶格能, 并且在环脲基上继续考察助溶基的影响, 合成的化合物对FGFR1酶、3种细胞系的抑制活性以及溶解度信息列于表 4。

构效关系提示, 在环脲的氮原子上连接极性基团21和22降低了细胞活性, 可能是因为过膜性差的缘故。二氟苯基(23) 的活性、药代和溶解性都不错, 但对CYP3A4有时间依赖性抑制(TDI), 有潜在的药物-药物相互作用问题。23和24都改善了溶解性, 验证了降低分子的平面性和晶格能是提高溶解性的因素。在母核3位连接叉环丙基, 25的活性很低, 将N-乙基换成甲基, 26的活性不错, 但溶解性差。换成偕二甲基27或叉哌啶基都使活性下降。所以在3位sp³杂化碳上加入基团是不可取的, 环脲基上也不宜引入极性基团。

3.7 吡咯并吡啶母核的再探索

为协调活性、药代和溶解性的共处, 再回到吡咯并吡啶母核的骨架, 对2, 3位和环脲的取代基进行结构微调, 合成的化合物列于表 5。鉴于环脲的N-取代基不宜有极性基团, 这一轮的化合物固定为N-甲基或乙基。构效关系如下: ①化合物29的R₂是甲基吡唑片段, 活性很好, 但因是CYP2C9抑制剂(IC₅₀ = 2 μmol·L^-1), 是潜在的不利因素。考虑到氮杂吲哚的2位(R₂) 是伸向溶剂相的区域, 因而将不同的助溶基团连接在2位; ②甲基吡唑连接在2位, 化合物30对多种激酶呈现脱靶作用, 故不足取; ③ 2位引入胺酰基以降低吡咯环的电荷密度, 提高代谢稳定性, 化合物31活性和选择性良好, 溶解性和大鼠药代也不错, 但对食蟹猴的口服利用度只为1%, 半衰期也很短; ④虽然32的溶解性和食蟹猴的药代有所改善, 但进一步改构没有改善; ⑤将哌嗪环直接连在2位, 化合物33的活性有所下降, 但溶解性和体外过膜性很好, 然而大鼠药代未能改善; ⑥用饱和烃基C1~C3连接N-乙基哌啶环, 化合物34~36溶解性显著提高, 动物药代以C1连接的36最好, 对食蟹猴的口服利用度为26%, 半衰期10 h; ⑦进而变换哌嗪环为哌啶37或吗啉环38, 后者的溶解性虽然略降, 但体内活性显著提高, 进而将环脲基的甲基换成乙基, 39的体外活性提高了3倍, 大鼠和食蟹猴体内药代也与38相当。

4 候选物确定和培米替尼的批准上市

收起

系统地研究39的临床前药理学、药代和药学性质, 显示对肿瘤细胞的FGFR1、FGFR2和FGFR3激酶有较高的抑制活性, IC₅₀分别为0.4、0.5和1.0 nmol·L^-1, 而对重组人的FGFR4和VEGFR2活性分别为30和71 nmol·L^-1, 提示有较好的选择性。对171种激酶和70种酶、受体和离子通道都没有显示抑制作用。在25 μmol·L^-1浓度下对CYP各种亚型都没有抑制作用。用膜片钳方法测定对hHEG离子通道抑制作用, 在5 μmol·L^-1浓度下只有9%的抑制率。有较好的药代动力学性质。移植katuIII细胞的小鼠有剂量依赖性的治疗效果。遂确定39为候选化合物, 定名为培米替尼(pemigatinib), 经Ⅲ期临床研究证明对晚期胆管癌有显著疗效, 用于治疗FGFR2基因融合/重排的晚期胆管癌患者。于2020年经FDA批准上市, 成为第一个治疗胆管癌的口服靶向药物。

5 培米替尼与FGFR1结合模式

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培米替尼与FGFR1的分子模拟(图 2) 显示, 39结合于ATP结合域, 吡咯并吡啶环与铰链的Ala546的NH和CO形成氢键网络, 三环母核与Val492、Leu484和Leu630的侧链形成夹心式的疏水作用, 二氟二甲氧基苯与母核呈垂直取向, 处于互补的疏水腔中, 接近于门户氨基酸Val461。吗啉片段未与激酶接触, 进入了水相, 起到助溶作用(Wu LX, Zhang CL, He CH, et al. Discovery of pemigatinib: a potent and selective fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor. J Med Chem, 2021, 64: 10666-10679)。

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2025年第60卷第5期

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203

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2021-1337

首发时间：2025-10-29
出版时间：2025-05-12

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中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT


4	H	H	H	7.5	4.4	5.7	452	40	42	Not test
5	Cl	H	H	1.9	1.4	2.2	131	11	4.3	81
6	Cl	Cl	H	1.1	1.0	1.2	162	4.7	1.8	65
7	Cl	H	Cl	82	97	108	> 2 000	538	356	Not test
8	F	H	H	1.1	1.4	1.4	92	5.5	4.7	67
9	F	F	H	0.12	0.15	0.27	24	1.3	0.86	6
10	F	Cl	H	0.17	0.30	0.49	40	0.21	0.13	18

Compd.

R₁

R₂

R₃

Enzyme IC₅₀/nmol·L^-1

CellIC₅₀/nmol·L^-1

WB*

FGFR1

FGFR2

FGFR3

VEGFR2

H1581

KatoIII

IC₅₀/nmol·L^-1

7.5

4.4

5.7

452

Not test

1.9

1.4

2.2

131

4.3

1.1

1.0

1.2

162

4.7

1.8

108

> 2 000

538

356

Not test

1.1

1.4

5.5

4.7

0.12

0.15

0.27

1.3

0.86

0.17

0.30

0.49

0.21

0.13


9	CH₃	6.0	0.3	6.4	0.5	10/0.82/2.8/58	9/0.09/1.1/15
11		8.2	4.4	5.1	0.9	42/0.75/1.3/50	Not test
12		8.6	41	3.3	0.8	41/0.41/0.5/-	Not test
13		6.8	271	1.0	0.9	51/0.97/4.6/14	Not test
14		29	Not test	1.9	0.8	21/0.72/9.2/12	Not test
15		11	11	7.5	0.9	31/0.67/0.90/72	21/0.45/1.1/12

Compd.

WB katuIII
IC₅₀/nmol·L^-1

Sol. in FaFFIF
/μg·mL^-1

Caco-2
/×10^-6cm·s^-1

Cl
/L·h^-1·kg^-1

Rat PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

Cyno PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

CH₃

6.0

0.3

6.4

0.5

10/0.82/2.8/58

9/0.09/1.1/15

8.2

4.4

5.1

0.9

42/0.75/1.3/50

Not test

8.6

3.3

0.8

41/0.41/0.5/-

Not test

6.8

271

1.0

0.9

51/0.97/4.6/14

Not test

1.9

0.8

21/0.72/9.2/12

Not test

7.5

0.9

31/0.67/0.90/72

21/0.45/1.1/12


16	CH=N	CH₃	32	4	8.1	0.5	27/0.64/0.8/ > 100	21/0, 4/0.8/21
17	N=CH	CH₃	22	21	6.8	0.6	29/0.99/1.9/ > 100	29/0.27/0.9/6
18	CH₂CO	CH₃	35	10	3.4	< 0.5	34/1.33/1.3/74	12/0.68/2.8/24
19	CH₂CO	CH₂CH₃	20	10	5.7	0.6	11/0.51/1.1/-	11/0.46/2.1/73
20	CH=N	CH₂CH₃	18	3	8.3	0.9	20/0.47/0.7/ > 100	12/0.25/1.6/16

Compd.

X₁—X₂

WB katoIII
IC₅₀/nmol·L^-1

Sol. in FaFFIF
/μg·mL^-1

Caco-2
/×10^-6 cm·s^-1

Cl
/L·h^-1·kg^-1

Rat PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

Cyno PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

CH=N

CH₃

8.1

0.5

27/0.64/0.8/ > 100

21/0, 4/0.8/21

N=CH

CH₃

6.8

0.6

29/0.99/1.9/ > 100

29/0.27/0.9/6

CH₂CO

CH₃

3.4

< 0.5

34/1.33/1.3/74

12/0.68/2.8/24

CH₂CO

CH₂CH₃

5.7

0.6

11/0.51/1.1/-

11/0.46/2.1/73

CH=N

CH₂CH₃

8.3

0.9

20/0.47/0.7/ > 100

12/0.25/1.6/16


21		H/H	4.4	48	16	Not test	Not test
22		H/H	27	> 200	77	Not test	Not test
23		H/H	1.5	18	3.9	25	77
24		H/H	0.2	45	13	Not test	77
25	C₂H₅		20	> 200	38	Not test	Not test
26	CH₃		0.79	7	2	33	0.3
27	CH₃	CH₃/CH₃	9.8	> 200	106	Not test	Not test
28	CH₃		21	> 200	84	Not test	Not test

Compd.

R₁

R₂/R₃

FGFR1
enzyme IC₅₀/nmol·L^-1

H1581
Cell IC₅₀/nmol·L^-1

KatoIII
Cell IC₅₀/nmol·L^-1

WB katuIII
IC₅₀/nmol·L^-1

Sol. in FaFFIF
/μg·mL^-1

H/H

4.4

Not test

H/H

> 200

Not test

H/H

1.5

3.9

H/H

0.2

Not test

C₂H₅

> 200

Not test

CH₃

0.79

0.3

CH₃

CH₃/CH₃

9.8

> 200

106

Not test

CH₃

> 200

Not test


29	CH₃	H		18	20	Not test	Not test
30	CH₃		H	Not test	Not test	Not test	Not test
31	CH₃		H	6	2	3/0.23/1.2/46	31/0.27/0.6/1
32	CH₃		H	15	6	23/0.85/1.4/100	17/0.31/0.9/28
33	CH₃		H	84	44	45/0.32/0.2/15	Not test
34	CH₃		H	39	472	68/0.51/0.3/-	Not test
35	CH₃		H	15	372	64/1.0/3.1/6	Not test
36	CH₃		H	24	942	51/5.12/11.9/49	8/12/26
37	CH₃		H	16	200	51/0.42/0.7/7	Not test
38	CH₃		H	29	17	31/1.25/1.4/100	8/0.74/7.9/53
39	C₂H₅		H	11	11	31/1.85/4.0/ > 100	8/0.58/10/29

Compd.

R₁

R₂

R₃

WB katuIII
/IC₅₀/nmol·L^-1

Sol in FaFFIF
/μg·mL^-1

Rat PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

Cyno PK
Cl/L·h^-1·kg^-1, HBF/%,
t_1/2/h, F/%

CH₃

Not test

CH₃

Not test

CH₃

3/0.23/1.2/46

31/0.27/0.6/1

CH₃

23/0.85/1.4/100

17/0.31/0.9/28

CH₃

45/0.32/0.2/15

Not test

CH₃

472

68/0.51/0.3/-

Not test

CH₃

372

64/1.0/3.1/6

Not test

CH₃

942

51/5.12/11.9/49

8/12/26

CH₃

200

51/0.42/0.7/7

Not test

CH₃

31/1.25/1.4/100

8/0.74/7.9/53

C₂H₅

31/1.85/4.0/ > 100

8/0.58/10/29