药学学报

API/polymer	δ_d/MPa^1/2	δ_p/MPa^1/2	δ_h/MPa^1/2	δ_total/MPa^1/2	Δδ_total/MPa^1/2
OLP	23.3	11.9	11.2	28.5	/
VA64	21.7	9.5	9.0	25.3	3.2
S630	20.8	10.8	9.1	25.2	3.3
PVP K29/32	17.8	11.4	7.5	22.4	6.1
Soluplus	18.5	10.9	10.2	23.8	5.0

API/polymer	δ_d/MPa^1/2	δ_p/MPa^1/2	δ_h/MPa^1/2	δ_total/MPa^1/2	Δδ_total/MPa^1/2
OLP	23.3	11.9	11.2	28.5	/
VA64	21.7	9.5	9.0	25.3	3.2
S630	20.8	10.8	9.1	25.2	3.3
PVP K29/32	17.8	11.4	7.5	22.4	6.1
Soluplus	18.5	10.9	10.2	23.8	5.0

基于溶解度参数法和差式扫描量热法优化筛选奥拉帕利固体分散体载体

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严梦梦 ¹ , 吴秀娟 ¹ , 朱恒清 ¹ , 刘思远 ² , 袁熙敏 ² , 丁汉成 ¹ , 衡伟利 ¹ , 张建军 ² , 钱帅 ¹^,^*

药学学报 | 研究论文 2022,57(5): 1486-1494

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药学学报 | 研究论文 2022, 57(5): 1486-1494

基于溶解度参数法和差式扫描量热法优化筛选奥拉帕利固体分散体载体

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严梦梦¹, 吴秀娟¹, 朱恒清¹, 刘思远², 袁熙敏², 丁汉成¹, 衡伟利¹, 张建军², 钱帅¹^,^*

作者信息

1.中国药科大学中药学院, 江苏南京 211198

2.中国药科大学药学院, 江苏南京 211198

通讯作者:

*钱帅, Tel: 13915957175, E-mail: silence_qs@163.com

Optimization and screening of carrier for solid dispersion of olaparib based on the solubility parameter and differential scanning calorimetry

Meng-meng YAN¹, Xiu-juan WU¹, Heng-qing ZHU¹, Si-yuan LIU², Xi-min YUAN², Han-cheng DING¹, Wei-li HENG¹, Jian-jun ZHANG², Shuai QIAN¹^,^*

Affiliations

1. School of Traditional Chinese Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China

2. School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China

出版时间: 2022-05-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2021-1261

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摘要

收起

固体分散体是药物高度分散在载体材料中形成的分散体系, 常用于改善难溶性药物的溶解度及溶出速率。药物与载体的混溶性是固体分散体溶出性能改善及产品稳定的关键, 因此载体种类的选择及载药量的优化至关重要。本研究通过溶解度参数法和Flory-Huggins相互作用理论初步预测奥拉帕利(OLP) 与不同载体(VA64、Soluplus、Plasdone S630和Kollidon K29/32) 的混溶性, 并结合差式扫描量热法(DSC) 对药物和载体的混溶性进行实验评估, 筛选出具有良好混溶性的载体材料。通过绘制药物与载体的混溶性相图, 优选出两者的最佳比例。理论计算和实验评估表明, OLP与VA64的混溶性最佳, 当载药量为30%时可同时满足较大载药量和物理稳定性的需求。偏光显微镜、X-射线衍射法、DSC和激光共聚焦拉曼光谱法表明, 固体分散体中OLP呈无定形态分散在载体中。粉末溶出试验表明, 与OLP晶体相比, 其体外溶出度明显提高。本研究采用理论计算和DSC实验评估筛选载体, 并得到药物与载体的最佳配比, 为固体分散体载体的选择及用量的确定提供更为有效的研究策略。

关键词

固体分散体 / 奥拉帕利 / 载体 / 理论计算 / 实验评估

Abstract

收起

Solid dispersion, a dispersion system in which drug molecules are highly dispersed in carrier materials, has been commonly used to improve the solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs. The miscibility between drug and carrier is crucial to improve the dissolution performance and stability of solid dispersion. Therefore, the selection of carrier types and the optimization of drug loading are very important. In the current study, the solubility parameter method and Flory-Huggins theory were used to predict the miscibility between olaparib (OLP) and different carriers (VA64, Soluplus, Plasdone S630 and Kollidon K29/32). Besides, the carrier material with good miscibility was experimentally screened by differential scanning calorimetry (DSC). The optimum of drug-carrier ratio was further performed based on the miscibility phase diagram of drug and carrier. Theoretical calculation and experimental evaluation showed that the miscibility of OLP and VA64 was the best, and the drug loading of 30% could meet the requirements of large drug loading and physical stability. Polarizing light microscope, X-ray powder diffraction, DSC and laser confocal Raman spectroscopy exhibited that OLP was amorphous form in the solid dispersion system. Powder dissolution test demonstrated that the solid dispersion showed significantly enhanced dissolution rate in comparison to crystalline OLP. In this study, theoretical calculation and experimental evaluation were used to screen the types of carriers and optimize the drug loading, which provides an efficient strategy for the selection of carrier and the amount used in solid dispersion.

Key words

solid dispersion / olaparib / carrier / theoretical calculation / experimental evaluation

引用本文

严梦梦, 吴秀娟, 朱恒清, 刘思远, 袁熙敏, 丁汉成, 衡伟利, 张建军, 钱帅. 基于溶解度参数法和差式扫描量热法优化筛选奥拉帕利固体分散体载体. 药学学报, 2022 , 57 (5) : 1486 -1494 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2021-1261

Meng-meng YAN, Xiu-juan WU, Heng-qing ZHU, Si-yuan LIU, Xi-min YUAN, Han-cheng DING, Wei-li HENG, Jian-jun ZHANG, Shuai QIAN. Optimization and screening of carrier for solid dispersion of olaparib based on the solubility parameter and differential scanning calorimetry[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2022 , 57 (5) : 1486 -1494 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2021-1261

正文

收起

目前约40%新化学实体为水难溶性化合物, 严重影响了其体内吸收及制剂产品的开发^[1]。大量研究表明, 固体分散体可用于提高难溶性药物的溶解度及溶出速率。固体分散体(solid dispersion, SD) 是指药物以分子、无定形、微晶等形式高度分散在载体中形成的分散体系^[2], 其中药物以无定形态高度分散的体系又称无定形固体分散体(amorphous solid dispersion, ASD)。无定形固体分散体可通过以下机制增强难溶性药物的溶解度及溶出速率: ①减小药物的粒径; ②药物从晶态转变为无定形态; ③形成固态溶液; ④减少药物的再聚集和结块等^[3]。此外, ASD通常采用亲水性载体, 使得药物的润湿性增强, 与介质接触时更易分散, 药物的溶解度与溶出速率增加^[4]。Jiang等^[5]采用溶剂法制备的阿折地平肠溶固体分散体, 可消除晶型影响、提高释放度且具有较好的稳定性。Chaudhary等^[6]通过溶剂蒸发法制备了多替拉韦(dolutegravir, DTG) 和普洛沙姆固体分散体, 在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中, DTG的溶出度为11.40%, 固体分散体的溶出度达到了95%, 与纯药物相比, 固体分散体中药物的溶出度提高了8.3倍。

载体材料的选择是ASD制备及理化性质改善的关键, 载体与药物之间良好的混溶性是载体发挥作用的基础^[7]。ASD中载体主要发挥三方面作用: 一是改善药物的溶出速率和提高药物的溶解度; 二是阻止溶剂介导的转晶效应, 维持药物在溶出介质中的过饱和状态^{[4, 8]}; 三是减缓或阻止无定形在贮存过程中的结晶^[9]。可通过溶解度参数法来进行载体的筛选^[10], 该方法通过药物与载体材料的溶解度差值来预测二者的混溶性^[11], 对产物组分间的相互作用有一定的预见性和指导, 可有效提高制备的成功率。然而, 依据该方法计算时仅考虑了分子结构对混溶性的影响, 没有考虑湿度和温度等环境因素的作用, 与实际情况可能存在一定差异^[12]。本研究采用理论计算方法初步评估药物与载体的混溶性, 然后通过差式扫描量热法(differential scanning calorimetry, DSC), 根据药物在不同载体材料中熔融焓值的下降, 进一步评估药物与载体的混溶性, 收窄载体选择范围。并且采用热熔挤出进行无定形固体分散体的制备, 对理论预测和DSC实验评估的结果进行验证。同时, 结合Flory-Huggins (F-H) 相互作用理论和熔点降低法, 绘制ASD的温度和组成相图来评估药物在聚合物载体中的溶解度和混溶性, 以判断形成稳定ASD时其载药量的选择范围。

奥拉帕利(olaparib, OLP) 是一种口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP) 抑制剂^[13], 可利用肿瘤DNA损伤反应途径的缺陷, 优先杀死癌细胞。OLP属于BCS IV类药物, 溶解度低, 生物利用度差, 限制了其临床使用。本研究结合理论和实验方法对聚乙烯吡咯烷酮(VA64)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、共聚维酮Plasdone S630 (S630) 和聚维酮Kollidon K29/32 (PVP K29/32) 这4种水溶性载体进行筛选, 同时通过相图的绘制得到药物与载体的最佳配比, 采用热熔挤出工艺制备OLP无定形固体分散体, 以期改善OLP的溶解度与溶出速率。

材料与方法

收起

试药与试剂 OLP (纯度99.8%, 南京方生和有限公司); VA64、Soluplus (BASF SE, Care Chemicals公司); S630、PVP K29/32 (Ashland公司); 二水合磷酸二氢钠(分析纯, 国药集团化学试剂有限公司); 氢氧化钠(分析纯, 西陇科学股份有限公司); 乙腈(色谱纯, 上海安谱科学仪器有限公司)。

主要仪器 热熔挤出机(PPS TSE T1f, 苏州璞佩珊科技有限公司); 真密度仪(AccuPyc 1340, 美国Micromertics公司); 偏光显微镜(Eclipse Ci-POL, 日本尼康公司); TGA热重分析仪(Pyris 1, 美国PerkinElmer公司); 差式扫描热分析仪(DSC250, 美国TA公司); X-射线衍射仪(Smartlab SE, 日本Rigaku公司); 溶出试验仪(RC806D, 天津市天大天发科技有限公司); 激光共聚焦拉曼光谱仪(Thermo DXR2, 美国Thermo Fisher Scientific公司); 紫外可见分光光度计(UV-1800, 日本岛津公司)。

Hansen溶解度参数法 Hansen溶解度参数指材料内聚能密度(cohesive energy densities, CED) 的开平方, 是单位体积内聚能的量度, 常用于预测药物和辅料的混溶性^[14]。溶解度参数(δ) 可通过单位体积的气化能来计算, 见公式(1):

(1)$ \delta ={\left(\mathrm{C}\mathrm{E}\mathrm{D}\right)}^{0.5}={\left(\frac{E}{V}\right)}^{0.5} $

其中, E为内聚能(kJ·mol^-1), V为体积(mL·mol^-1)。考虑到分子结构中不同基团间的相互作用, Karger等^[15]把总溶解度参数细分为几个部分溶解度参数, 包括色散力(δ_d)、极性(δ_p) 和氢键(δ_h), 这些部分溶解度参数表示相似或不同分子间相互作用的可能性。总溶解度参数(δ_t) 也称作三维溶解度参数, 与部分溶解度参数的关系见公式(2):

(2)$ {\delta }_{\mathrm{t}}={\left({\delta }_{\mathrm{d}}^{2}+{\delta }_{\mathrm{p}}^{2}+{\delta }_{\mathrm{h}}^{2}\right)}^{0.5} $

其中, δ_d、δ_p和δ_h可通过Van Krevelen^[16]和Fedors^[17]的基团贡献理论计算得到, 如公式(3):

(3)$ {\delta }_{\mathrm{d}}=\frac{\sum {F}_{\mathrm{d}\mathrm{i}}}{V} , {\delta }_{\mathrm{p}}=\frac{\sqrt{\sum {F}_{\mathrm{p}\mathrm{i}}^{2}}}{V} , {\delta }_{\mathrm{h}}=\frac{\sqrt{\sum {E}_{\mathrm{h}\mathrm{i}}}}{V} $

其中, F_di是色散基团引起的摩尔吸收常数, F_pi是由极性基团引起的摩尔吸收常数, E_hi是氢键能, V是摩尔体积。

当两种材料的总溶解度参数相近时, 表明这两种材料可相互溶解。一般来说, 当∆δ < 7.0 MPa^0.5, 则认为药物和聚合物可混溶; 当∆δ > 10.0 MPa^0.5, 则认为药物和聚合物无法混溶^[18]; 当7.0 MPa^0.5 < ∆δ < 10.0 MPa^0.5, 不能确定系统的混溶性, 需结合其他手段进一步确证^[19]。

参照溶解度参数手册^[20], 利用基团贡献法^[21], 依据药物及配体的分子结构, 使用Molecular Modeling Pro (Norgwyn Montgomery Software Inc., Version 6.0) 分别计算OLP与VA64、S630、Soluplus、PVP K29/32的溶解度参数。

F-H相互作用参数计算 采用F-H相互作用参数(χ) 对药物与聚合物的混溶性进行预测^[22]。χ值可用Hildebrand和Scott法表示^[23], 如公式(4):

(4)$ \chi =\frac{\nu {\left({\delta }_{\mathrm{d}\mathrm{r}\mathrm{u}\mathrm{g}}-{\delta }_{\mathrm{p}\mathrm{o}\mathrm{l}\mathrm{y}\mathrm{m}\mathrm{e}\mathrm{r}}\right)}^{2}}{RT} $

其中, R为气体常数, T为绝对温度, ν为晶格体积, δ_drug和δ_polymer分别是药物和聚合物的溶解度参数。χ值的大小由药物-药物、聚合物-聚合物和聚合物-药物之间相互作用的综合影响而定。通常, χ为负值或较小的正值, 表明药物与聚合物之间的作用强于药物-药物和聚合物-聚合物自身的内聚力; χ为正值表明相似分子间的相互作用较强, 体系中不同组分间相分离的风险增加^[22]。研究中, 根据溶解度参数结果计算OLP与VA64、S630、Soluplus、PVP K29/32的χ值, 以评估OLP与不同载体之间的相互作用强弱。

温度-组成相图的绘制 大量文献研究表明, 通过F-H相互作用理论结合熔点降低法可评估小分子药物在聚合物载体中的溶解度和混溶性, 以判断形成稳定ASD时其载药量的设计空间^[24-26]。研究中, 采用DSC测定药物熔点降低数据, 计算药物与聚合物的相互作用参数χ对温度的依赖性, 构建药物-聚合物温度与组成的二元相图^[27]。依据F-H理论, 药物-聚合物二元体系的混合吉布斯自由能变化(∆G_mix) 可用于表示整个体系的混溶性: 当∆G_mix < 0, 表明体系有利于向混合过程进行, 可形成稳定的混溶体系^[28]。

药物与聚合物的相互作用会引起化学势降低, 从而降低混合物的熔点^[29]。因此, 体系的混合自由能也可用相互作用参数χ来表示, 如公式(5):

(5)$ \mathrm{\Delta }{G}_{\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{x}}=RT\left({\phi }_{\mathrm{d}\mathrm{r}\mathrm{u}\mathrm{g}}\mathrm{l}\mathrm{n}{\phi }_{\mathrm{d}\mathrm{r}\mathrm{u}\mathrm{g}}+\frac{{\phi }_{\mathrm{p}\mathrm{o}\mathrm{l}\mathrm{y}\mathrm{m}\mathrm{e}\mathrm{r}}}{m}\mathrm{l}\mathrm{n}{\phi }_{\mathrm{p}\mathrm{o}\mathrm{l}\mathrm{y}\mathrm{m}\mathrm{e}\mathrm{r}}+\\ {\phi }_{\mathrm{d}\mathrm{r}\mathrm{u}\mathrm{g}}{\phi }_{\mathrm{p}\mathrm{o}\mathrm{l}\mathrm{y}\mathrm{m}\mathrm{e}\mathrm{r}}\chi \right) $

其中, ϕ_polymer和ϕ_drug分别代表聚合物和药物的体积分数, m是聚合物与药物分子体积比, R是气体常数, T是绝对温度。

因此, 混合自由能可通过特定温度下的相互作用参数计算得到。同时, 还可通过DSC测得的熔点降低数据预测药物与聚合物之间的相互作用参数^[30], 如公式(6) 所示:

(6)$ \left(\frac{1}{{T}_{\mathrm{m}}^{\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{x}}}-\frac{1}{{T}_{\mathrm{m}}^{\mathrm{p}\mathrm{u}\mathrm{r}\mathrm{e}}}\right)=\frac{-R}{\mathrm{\Delta }{H}_{\mathrm{f}\mathrm{u}\mathrm{s}}}\left[\mathrm{l}\mathrm{n}{\phi }_{\mathrm{d}\mathrm{r}\mathrm{u}\mathrm{g}}+\left(1-\frac{1}{m}\right){\phi }_{\mathrm{p}\mathrm{o}\mathrm{l}\mathrm{y}\mathrm{m}\mathrm{e}\mathrm{r}}+\\ \chi {{\phi }_{\mathrm{p}\mathrm{o}\mathrm{l}\mathrm{y}\mathrm{m}\mathrm{e}\mathrm{r}}}^{2}\right] $

其中, $ {T}_{\mathrm{m}}^{\mathrm{m}\mathrm{i}\mathrm{x}} $是药物在聚合物中的熔点, $ {T}_{\mathrm{m}}^{\mathrm{p}\mathrm{u}\mathrm{r}\mathrm{e}} $是纯药物的熔点, ΔH_fus是药物的熔融热。

然而, 通过熔点降低法得到的χ值只能代表药物在熔融温度下的混溶性。有研究表明^[31], 药物与聚合物之间的相互作用参数χ值随温度和组成的变化而变化。相比于温度, 组成对χ值的影响几乎可忽略, 因此χ值与温度的关系可简化为以下公式(7):

(7)$ \chi =A+\frac{B}{T} $

其中, A是与温度无关的项(熵的贡献值), B是与温度相关的项(焓的贡献值)。对于特定的药物-聚合物体系, 在一定温度范围内, 如果χ值和T的关系可确定, 那么体系的混合自由能与温度和组成的关系也可通过上述公式(7) 进行构建。进一步, 药物与聚合物的最大混溶边界(旋节线) 也通过对公式(5) 的混合自由能进行二阶求导, 并设置其为零, 从而计算得到。旋节线表示相分离前必须克服能量壁垒的边界, 可表示如公式(8):

(8)$ \frac{1}{{\phi }_{\mathrm{d}\mathrm{r}\mathrm{u}\mathrm{g}}}+\frac{1}{m{\phi }_{\mathrm{d}\mathrm{r}\mathrm{u}\mathrm{g}}}-2\chi =0 $

物理混合物制备 将OLP晶体与不同载体材料(VA64、S630、Soluplus和PVP K29/32) 分别过100目筛, 取过筛后的OLP约10 g与各载体约23 g按等量递增的方式混合, 并过80目筛混合5~6次, 得到载药量为30%的药物与各聚合物的物理混合物。

称取过筛后的OLP约1.0 g与VA64以不同比例按上述方式进行混合, VA64的质量分别为1.22、1.0、0.82、0.67、0.43、0.33 g。取各物理混合物约0.5 g, 置于球磨罐中, 按照以下程序进行球磨: 频率20 Hz, 顺时针转动2 min, 逆时针转动2 min, 以此为1个循环, 共循环8 min。将球磨后的样品取出, 过200目筛, 得到载药量为45%、50%、55%、60%、70%、75%的物理混合物。

DSC 分别取OLP与不同载体的物理混合物约3 mg至铝坩埚盘中, 采用DSC进行测定, 使用N₂作为吹扫气体, 流速为300 mL·min^-1。测定程序为: 先以50 ℃·min^-1升温至100 ℃, 平衡1 min, 以除去聚合物中水分及热历史的干扰, 随后降温至20 ℃, 再以10 ℃·min^-1从20 ℃升温至230 ℃。采用TRIOS (v5.1.1.46572) 软件处理数据。

无定形固体分散体制备 取物理混合物制备项下的样品适量, 通过热熔挤出机制备无定形固体分散体。热熔挤出机(PPS TSE T1f, 苏州璞佩珊科技有限公司) 螺杆直径为8 mm, 长径比为20, 螺纹深度为2.3 mm。机筒分为4个模块, 各个模块的温度设置为02区: 140 ℃; 03区: 180 ℃; 04区: 200 ℃; 螺杆转速为50 r·min^-1, 待温度稳定10 min后, 将物理混合物缓慢加入挤出机中, 制备得到不同的挤出物。将上述制备的挤出物分别研磨并过100目筛后, 置于盛有氯化钙的干燥器中低温保存。

固态表征

偏光显微镜观察(polarizing light microscope, PLM) 取制备的不同ASD粉末置于载玻片上, 滴加液体石蜡将粉末分散均匀, 在5 × 10倍偏光显微镜下观察。

DSC测定取过筛后的ASD粉末约3 mg置于铝坩埚盘中, 采用DSC进行测定。使用N₂作为吹扫气体, 流速为300 mL·min^-1。测定程序与上述“DSC”项下测定相同。

X-射线粉末衍射(X-ray powder diffraction, XPRD) 取不同的ASD粉末约200 mg, 采用XRPD仪Cu-Kα靶测定, 扫描速度为每分钟10°, 扫描范围为15~25° 2θ, 步长为0.02°, 波长为1.540 6 Å, 管压为40 kV, 管流为40 mA。采用Origin 2020软件分析数据。

激光共聚焦拉曼光谱法(laser confocal Raman spectroscopy, Raman) 将OLP晶体、VA64、OLP与VA64的物理混合物、OLP-VA64无定形固体分散体适量, 置于载玻片上压平, 放在载物台上, 设置激发波长为785 nm, 扫描范围为3 250~400 cm^-1, 分辨率为1 cm^-1, 得到光谱图。

溶出试验按照《中国药典》2020年版通则0931溶出度与释放度测定第二法(桨法), 取OLP晶体、OLP与VA64物理混合物、OLP-VA64无定形固体分散体450 mg置于pH 6.8磷酸盐缓冲液中进行溶出试验, 介质体积为900 mL, 温度为37 ℃, 转速为50 r·min^-1, 分别于5、10、15、20、30、45、60、120 min时取样5 mL, 经0.22 μm PTFE水相滤膜过滤。同时补充相同体积的介质。将续滤液稀释至适宜浓度, 采用紫外分光光度计测定OLP浓度。每个样品平行测定3份。

紫外分光光度法测定OLP含量对OLP进行紫外全波长扫描, 在276 nm处有最大吸收, 因此选择276 nm作为检测波长。4种聚合物在此波长处均无吸光度, 对OLP检测无影响, 该方法专属性良好。在3.77~60.36 μg·mL^-1浓度范围内, 测定标准曲线为A = 0.015 6c + 0.013 9 (r = 0.999 9), 表明OLP在此浓度范围内线性关系良好。

统计学分析 实验数据用SPSS 22.0统计软件进行分析, 各组间数据采用多因素方差分析, 数据以x±s表示, P < 0.05具有统计学意义。

结果与讨论

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1 无定形固体分散体载体的筛选

1.1 Hansen溶解度参数计算

采用分子模拟软件Molecular modeling Pro 6.0对OLP、VA64、S630、Soluplus和PVP K29/32进行溶解度参数计算, 设置温度为25 ℃, 结果如表 1所示。

OLP与4种聚合物之间溶解度参数的差值均小于7, 表明4种聚合物和OLP之间均具有一定的混溶性。根据溶解度参数的差值大小, 可初步判断OLP与4种聚合物之间的混溶性顺序依次为: VA64 ≈ S630 > Soluplus > PVP K29/32。

1.2 F-H相互作用参数计算

通过Hildebrand和Scott法计算OLP与不同聚合物间的相互作用参数χ值的大小。根据公式(4), OLP与VA64、S630、PVP K29/32、Soluplus之间的χ值分别为: 1.30、1.38、2.80、4.72。OLP与VA64和S630的χ值为较小的正值, 表明OLP与VA64和S630具有一定的混溶性。而OLP与PVP K29/32和Soluplus的χ值较大, 表明OLP与PVP K29/32和Soluplus之间的混溶性具有一定的限制。根据χ值的大小, OLP与4种聚合物的混溶性顺序依次为: VA64 ≈ S630 > Soluplus > PVP K29/32, 与Hansen溶解度参数计算得到的结果一致。通过理论计算方法可对ASD的载体进行初步的快速筛选, 但仍需实验方法进一步佐证。

1.3 DSC分析

OLP与各聚合物物理混合物的DSC谱图如图 1所示。

OLP在4种聚合物中的含量均为30%, 对应的熔点及熔融焓值均下降。当物理混合物中药物特有的吸热熔融峰发生缺失或变小时, 表明药物以无定形状态存在于固体分散体中(药物与聚合物形成单相或多相体系) 或在热分析过程中溶解于聚合物中, 且熔融焓下降越多, 混溶性越强, 因此可通过DSC分析进一步评估OLP与各聚合物的混溶性^[19]。在4种聚合物中, VA64中熔融焓值下降最多, 表明OLP与VA64混溶性最佳。

1.4 药物与不同载体固体分散体的表征

将制备的固体分散体在PLM下观察, OLP与VA64和S630的挤出物中均未观察到晶体的双折射现象, 表明无定形态的形成。然而, OLP与Soluplus和PVP K29/32的挤出物可观察到明显的晶体双折射现象, 进一步表明OLP与VA64和S630的分子混溶性优于OLP与Soluplus和PVP K29/32的混溶性, 与Hansen溶解度参数及F-H相互作用参数的计算结果一致。

在相同工艺条件下, OLP与4种聚合物制备的挤出物性状有较大的差异。OLP与VA64和S630的挤出物均为透明固体, 且OLP与VA64的挤出物颜色浅于S630作为载体的挤出物。而OLP与Soluplus和PVP K29/32的挤出物为不透明的乳白色。挤出物的透明度与晶体含量存在一定关系, 挤出物越透明光亮, 表明晶体含量越少, 固体分散体中的药物无定形化程度越高^[32]。根据不同挤出物的性状可发现, OLP与VA64的混溶性最佳, 与理论计算和DSC结果一致。

2 温度-组成相图的绘制

OLP与VA64不同比例物理混合物样品的DSC图显示(图 2), 相比于晶体, 与不同比例的VA64混合后药物的熔点均明显降低, 且药物比例越低, 体系的熔融焓值越小, 混合物中药物熔点降低越显著。研究表明, 药物-聚合物颗粒之间的相互作用是熔点降低的关键^[33]。由此说明, OLP与不同比例的VA64混合后, 在加热过程中, OLP均与VA64发生了不同程度的相互作用, 且药物比例越低, 二者之间相互作用的程度越高, 即OLP在VA64中的混溶性越好。

2.1 相互作用参数与温度的关系

温度不同, 体系中药物与聚合物之间相互作用参数值也有差异, 进而影响混合体系的吉布斯自由能, 因此有必要考察不同温度下体系的相互作用参数大小。结合公式(6), 利用熔点降低数据与对应温度作图, 可以得到相互作用参数和温度之间的关系。根据公式(7), χ值与1/T的线性方程为: χ = -4.092 2 + 2.238 7/T。基于此方程, 可得到不同温度下的相互作用参数。

2.2 体系混合自由能与载药量关系

根据不同温度下的相互作用参数, 计算体系混合自由能与温度和载药量的关系。如图 3所示, 温度和组成共同决定了体系混合自由能的正负。当体系温度大于165 ℃时, 体系的混合自由能ΔG_mix在任意药物组成下均为负值, 表明OLP与VA64可以任意比例混溶; 也预示着在挤出过程中, 当物料温度大于165 ℃, OLP与VA64在任意组合比例下都能以固态溶液的形式挤出。但这并不代表随温度降低, OLP与VA64不会发生相分离, 仅根据该实验结果无法判断OLP与VA64在室温下的混溶性水平。为了评估所形成的ASD的长期稳定性, 需进一步探讨OLP与温度、载药量相关的混溶性。

对于OLP与VA64体系而言, 当温度为150 ℃时, 在较高的载药量下(药物体积分数大于0.7) 时, 体系混合自由能为正值, 表明载药量大于该值时可能会引起相分离。当温度为30 ℃时, 在较低的载药量下(药物体积分数大于0.1) 时, 体系混合自由能为正值, 表明载药量大于该值时可能会引起相分离。由此说明, 温度和载药量对于体系的混合自由能均有一定的影响, 进而影响ASD的制备及其稳定性。

2.3 不同温度和载药量下混溶性相图

明确体系混合自由能随温度和组成的变化后, 可用温度和组成来绘制混溶性相图(图 4)。红色曲线根据体系混合自由能ΔG_mix= 0时得到, 在曲线上方, ΔG_mix < 0为稳定的单相体系。而蓝色曲线为公式(8) 计算得到的最大混溶性, 为旋节线曲线。黑色曲线为不同混合体系的玻璃化转变温度(T_g), 根据Gordon-Taylor公式计算得到。

根据图中曲线的交点将相图分为如下区域: ①A、B区在溶解度曲线上, 在这两个区域内, 药物溶解于聚合物中。理论上该区域为理想的无定形固体分散体处方比例, 即使发生结晶, 晶体也会因热力学驱动而溶解在聚合物中。然而在该区域内, 药物在聚合物中的溶解度很低, 只适用于极低剂量的药物。②E、F区在混溶性曲线下方, 系统处于热力学不稳定状态, 会自发地发生相分离。对于F区, 温度低于T_g, 系统在动力学上可保持稳定。③对于C、D区, 聚合物中溶解的药物处于过饱和状态, 但该区域内药物与聚合物的混溶性较好, 发生相分离需要一定的活化能。同时D区内温度低于T_g, 分子迁移率低, 相对来说更稳定^[25]。

由混溶性曲线可知, 当OLP载药量≤ 30%时, OLP与VA64的混溶性较好, 此时需一定能量才使体系发生相分离。若温度低于T_g, 分子流动性下降, 同时VA64的分子链黏度大, 在动力学上也抑制了体系中OLP无定形的转晶。因此, 选择OLP载药量为30%进行后续ASD的制备, 以同时满足较大载药量以及良好的物理稳定性。

3 固态表征

3.1 PLM观察

OLP-VA64 (30%, w/w)的挤出物PLM结果如图 5A所示, 挤出物呈现不规则片状, 无双折射现象, 表明OLP以无定形状态存在于挤出物中。

3.2 DSC测定

OLP晶体在212.1 ℃处有单一尖锐的熔融吸热峰, VA64在103 ℃处有单一T_g。在挤出物的DSC曲线中, 与OLP熔点相对应的吸热峰消失, 101.3 ℃处有单一的T_g峰(图 5B), 表明药物和聚合物形成了单相ASD。

3.3 XPRD分析

OLP晶体在10.5、17.8、21.0、22.4、23.3和29.0^o 2θ处具有尖锐的特征衍射峰, 与文献报道一致^[34]。而VA64呈现2个较宽衍射环, 为无定形态。两者的物理混合物中, OLP晶体的特征峰强度有所下降。OLP-VA64挤出物的XPRD衍射图上呈现单一的衍射环, 表明OLP以无定形状态分散在载体材料VA64中, 即无定形固体分散体的形成(图 5C)。

3.4 Raman分析

OLP晶体因具有芳香基团和共轭结构而表现出明显的拉曼信号, OLP晶体的拉曼光谱中(图 5D), ν_C-H峰位于3 075 cm^-1处, 2 930 cm^-1处为酞嗪酮的δ_N-H峰, 与文献^[35]报道一致。1 639 cm^-1处为酰胺I带, ν_C-N峰位于1 445 cm^-1处, δ_C-N峰位于1 197 cm^-1处, 苯环的δ_N-H面外变形位于713 cm^-1处。VA64的ν_C-H峰位于2 982 cm^-1处, 酯羰基的ν_{C = O}峰位于1 735 cm^-1处, 酰胺羰基的ν_{C = O}峰位于1 670 cm^-1处, 与文献^[36]报道一致。OLP晶体与VA64物理混合物的拉曼光谱为两者的简单叠加。

在OLP-VA64挤出物的拉曼光谱中, VA64酰胺基团的ν_{C = O}峰从1 670 cm^-1处移动至1 678 cm^-1, 发生较大程度位移, 而酯羰基仅发生较小位移, 推测OLP倾向于与VA64的酰胺羰基发生分子间氢键。因为OLP与VA64之间存在氢键相互作用的位点, 在挤出物制备过程中, OLP与VA64形成氢键, 使OLP在载体中均匀分散。

3.5 粉末溶出试验

OLP晶体、OLP晶体与VA64物理混合物和OLP-VA64固体分散体在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的粉末溶出结果如图 6所示。

粉末溶出试验结果表明, OLP晶体的溶出速率较为缓慢, 在120 min时累计溶出度仅为9.08%。物理混合在120 min时, 累计溶出度约为52.92%, 较OLP晶体提高了5.83倍, 表明VA64对OLP的溶解具有一定的增溶作用。药物在物理混合物中分散后, 亲水性载体材料降低了药物与溶出介质间的表面张力, 增加了药物的润湿性, 利于药物的溶解过程^[37]。相比之下, ASD在20 min时溶出度为83.81%, 120 min时溶出度约85.07%。OLP无定形固体分散体在120 min时的溶出度与OLP晶体相比提高了9.4倍, 与物理混合物相比提高了1.6倍。在固体分散体中, 药物以无定形态高度分散在载体中, 具有较高的表面自由能, 溶出时无需克服晶格能; 同时亲水性载体增加了药物表面的润湿性, 最终导致其溶出速率较晶体与物理混合物显著提高。

结论

收起

本研究结合理论计算和实验评估两种方法对OLP固体分散体的载体材料进行筛选, 并通过热熔挤出法对筛选结果进一步进行验证, 研究发现OLP与VA64具有最佳的混溶性。根据F-H相互作用理论结合熔点降低法, 绘制OLP与VA64的混溶性曲线, 确定载药比例为30%时能同时满足载药量和物理稳定性需求。将制备的OLP-VA64固体分散体(30%, w/w) 与OLP晶体及物理混合物相比, 溶出度均得到明显改善。本研究通过溶解度参数法和F-H相互作用参数计算药物与载体的混溶性, 根据熔融焓的变化进一步确定载体的种类, 并通过绘制温度和组成的相图确定ASD的载药范围。结果表明结合理论计算和实验评估两种手段可快速、准确地判断药物与载体的混溶性, 对固体分散体的制备及其稳定性的评估有实际的指导意义。

作者贡献: 严梦梦、吴秀娟和衡伟利负责实验操作、结果分析及文章的撰写及修改; 朱恒清、刘思远、丁汉成和袁熙敏负责实验操作和资料整理; 张建军和钱帅是本研究的构思者, 负责对实验设计、数据分析、文章撰写和修改进行指导。

利益冲突: 所有作者均声明不存在任何利益冲突。

基金

收起

国家自然科学基金资助项目(82074029)
国家自然科学基金资助项目(82104401)
中国博士后基金资助项目(2020M671665)
中国博士后基金资助项目(2021M693517)
国家药品监督管理局药品监管创新与评价基金项目(3342100010)
中央高校基金资助项目(2632021ZD15)

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2022年第57卷第5期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2021-1261

接收时间：2021-08-31
首发时间：2025-12-23
出版时间：2022-05-12

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出版历史

收稿日期：2021-08-31
修回日期：2021-09-30

基金

国家自然科学基金资助项目(82074029)

国家自然科学基金资助项目(82104401)

中国博士后基金资助项目(2020M671665)

中国博士后基金资助项目(2021M693517)

国家药品监督管理局药品监管创新与评价基金项目(3342100010)

中央高校基金资助项目(2632021ZD15)

作者信息

1.中国药科大学中药学院, 江苏南京 211198

2.中国药科大学药学院, 江苏南京 211198

通讯作者:

*钱帅, Tel: 13915957175, E-mail: silence_qs@163.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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