药学学报

干扰素基因刺激因子(STING)及其激动剂的研究进展

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常佳佳 ¹ , 侯石 ² , 闫心林 ² , 肖军海 ²^,^*

药学学报 | 综述 2021,56(7): 1880-1892

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药学学报 | 综述 2021, 56(7): 1880-1892

干扰素基因刺激因子(STING)及其激动剂的研究进展

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常佳佳¹, 侯石², 闫心林², 肖军海²^,^*

作者信息

1.天津大学化工学院, 天津 300350

2.军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所, 北京 100850

通讯作者:

*肖军海, Tel: 86-10-66932624, E-mail: xiaojunhai@139.com

Research advances on stimulator of interferon genes (STING) and its agonists

Jia-jia CHANG¹, Shi HOU², Xin-lin YAN², Jun-hai XIAO²^,^*

Affiliations

1. School of Chemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300350, China

2. Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Military Medical Sciences, Academy of Military Sciences, Beijing 100850, China

出版时间: 2021-07-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2021-0223

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摘要

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干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）作为参与固有免疫反应的关键信号转导分子，被来自病原体和宿主的胞质DNA触发，在诱导Ⅰ型干扰素和促炎性细胞因子分泌、防御病毒及胞内细菌感染、调节体内自发性抗肿瘤免疫反应产生过程中发挥重要功能。STING激动剂能够有效治疗病原体感染和癌症。近10年来，对STING及其激动剂的研究发展迅速。本文从STING的结构和激活、cGAS-STING通路的机制等方面概述了STING的最新研究进展，尤其对STING激动剂进行了概述，重点分析了STING与其激动剂复合物的晶体结构以及STING激动剂的构效关系，并总结了研发STING激动剂所面临的严峻挑战，试图为设计和发现小分子STING激动剂提供思路。

关键词

干扰素基因刺激因子 / cGAS-STING通路 / STING激动剂 / 晶体结构 / 构效关系

Abstract

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As a key signal transduction molecule involved in the innate immune response, stimulator of interferon genes (STING) is triggered by cytosolic DNA from pathogen and host origins, and plays an important role in inducing the secretion of type Ⅰ interferons and proinflammatory cytokines, thereby defending against viral and intracellular bacterial infections and regulating the production of spontaneous antitumor immune responses in vivo. Thus, STING agonists have shown useful therapeutic effects for pathogen infection and cancer. In the past decade research on STING and its agonists has progressed rapidly. Here, we summarize recent advances in the structure and activation of STING and the mechanism of the cGAS-STING pathway. In particular, we review research advances of STING agonists, analyze the crystal structure of STING in complex with its agonists and the structure-activity relationship of STING agonists, and summarize the strong challenges of developing STING agonists.

Key words

stimulator of interferon genes / cGAS-STING pathway / STING agonist / crystal structure / structure-activity relationship

引用本文

常佳佳, 侯石, 闫心林, 肖军海. 干扰素基因刺激因子(STING)及其激动剂的研究进展. 药学学报, 2021 , 56 (7) : 1880 -1892 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2021-0223

Jia-jia CHANG, Shi HOU, Xin-lin YAN, Jun-hai XIAO. Research advances on stimulator of interferon genes (STING) and its agonists[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2021 , 56 (7) : 1880 -1892 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2021-0223

正文

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固有免疫反应是人体内的第一道防线, 对宿主有效抵抗外来病原微生物的入侵至关重要。模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs) 通过检测病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) 和损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs), 启动下游对Ⅰ型干扰素(type Ⅰ interferons, IFNs) 和促炎细胞因子的反应^[1]。微生物DNA和来自细胞核或线粒体的自身DNA是主要的PAMPs/DAMPs, 可被胞质DNA感受器, 如环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase, cGAS) 识别^[2-4]。由cGAS内源性产生或由细菌病原体合成的胞质环状二核苷酸(cyclic dinucleotides, CDNs) 激活干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes, STING), 引发免疫反应^{[5, 6]}。许多研究表明STING参与多种疾病的发生, STING的激活能够诱导有效的免疫反应, 对抗病原体感染和癌症; 而STING的异常激活会引发自身免疫性疾病和炎症性疾病^{[7, 8]}。作为一个潜在的药物新靶点, STING的结构和功能也已经被广泛研究, 为发现和确定STING激动剂提供了理论基础。

1 STING的结构

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STING的胞质部分以二聚体形式存在^[9-11]。全长STING的结构直到2019年, 才由Shang等^[12]利用冷冻电镜技术解析完全。人源STING (human STING, hSTING) 的结构如图 1, 包含一个跨膜的N末端结构域和一个球状的C末端结构域(C-terminal domain, CTD)^[13]。N末端结构域分为4个跨膜的区域(transmembrane region 1~4, TM1~4), 主要负责将STING锚定于内质网膜或其他细胞器膜上。在STING二聚体中, TM1~4采用结构域交换结构, 其中一个亚基的TM1与另一个亚基的TM2、TM3和TM4组合在一起, 8个跨膜区组成两层: 两个亚基的TM2和TM4形成了中央层, 被外围的TM1和TM3包围^[12]。CTD暴露在细胞质中, 包含配体与蛋白结合的区域(ligand-binding domain, LBD) 和C尾端结构域(C-terminal tail, CTT)。LBD包括4个α螺旋(LBDα1~α4) 和5个β折叠片层(LBDβ1~β5)^[13]。连接TM4和LBDα1的连接子包括一个连接螺旋和一个连接环, 在二聚体中两个连接子形成右旋交叉, 使同一STING分子的TM和LBD分布在二聚体的对侧。TM2和TM3之间的连接桥、连接螺旋和LBD共同形成胞质和跨膜结构域之间的表面沟槽, TM1之前的N末端段位于这个沟槽中, 这种域间相互作用是一种保守的结构特征, 对蛋白质的稳定性和功能非常重要^[12]。CTT与STING的胞质部分结合, 包含结合TANK结合激酶1 (TANK binding kinase 1, TBK1) 的基序(TBK1-binding motif, TBM) 和结合干扰素调节因子3 (interferon regulatory factor 3, IRF3) 的基序^[14]。

2 STING的激活

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cGAS合成的2', 3'-环磷酸鸟苷-腺苷(2', 3'-cyclic GMP-AMP, 2', 3'-cGAMP) 结合STING后, 诱导LBD向配体结合口袋内旋, 由“V形”变为“U形”, 并且在结合口袋上方四个β折叠片层反向平行形成“盖子”结构, STING由“开放”构象转变为“闭合”构象(图 2A)^[10]。然而, 这种构象变化如何导致STING的激活一直困扰着科学研究者。直到2019年, Shang等^[12]和Ergun等^[15]阐明了STING的激活机制。

Shang等^[12]发现2', 3'-cGAMP与LBD的结合诱导包括连接子、LBD和CTT在内的STING胞质部分相对于TM旋转180°, 使连接子的右旋交叉被解开, 同一STING亚基的LBD回到TM同侧, 形成肩并肩的STING二聚体(图 2B: a)。2', 3'-cGAMP与LBD的结合还导致LBDα2和LBDα3向下倾斜, 从而使STING二聚体间连接LBDα2和LBDα3的环(LBDα2-α3 loop)相互远离, 不再冲突(图 2C); 同时Ergun等^[15]的研究补充证明2', 3'-cGAMP的结合会触发CTT的释放, 暴露STING聚合界面, 这两种构象变化使STING以二聚体为单位平行排布式的组装成聚合体(图 2B: b)。Ergun等^[15]还发现STING聚合使Cys148形成二硫键来连接、稳定STING聚合体(图 2B: b)。STING聚合体的形成对后续反应至关重要。

3 cGAS-STING通路

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STING是固有免疫中重要的信号分子, 介导胞质DNA诱导的固有免疫反应^[16]。当DNA感受器cGAS检测到死细胞、肿瘤细胞或病原体释放的胞质双链DNA (double-stranded DNA, dsDNA), 以及泄漏于胞质的线粒体DNA (mitochondrial DNA, mtDNA) 时, cGAS催化ATP和GTP合成第二信使2', 3'-cGAMP, 直接激活内质网上的STING蛋白^[3-6]。此外, STING还可以直接作为DNA感受器, 识别细菌携带的CDNs, 引发对病原体的固有免疫反应^[17]。STING激活形成的聚合体招募下游的TBK1和IRF3, TBK1磷酸化IRF3, 激活IRF3二聚体进入细胞核, 诱导Ⅰ型IFN的表达(如IFN-β), 启动干扰素免疫应答^[16]。另外, 转录因子核因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB) 也可以被STING激活, 进入细胞核, 诱导促炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 和白细胞介素6 (interleukin 6, IL-6) 的表达(图 3A)^[18]。STING通路分泌最多的细胞因子IFN-β不仅可以直接杀伤癌细胞, 还可以通过促进树突细胞的成熟来实现抗原的呈递, 从而将先天免疫应答与适应性免疫应答联系起来^[19]。除了诱导细胞因子外, 一些研究发现诱导自噬过程也是cGAS-STING通路的基本功能, 在抗病毒防御中发挥着重要的作用^{[20, 21]}。

2019年, Zhang等^[14]用冷冻电镜方法阐明了活化的STING聚合体如何特异地招募TBK1和IRF3, 实现依赖TBK1的IRF3磷酸化。研究发现一个STING二聚体结合一个TBK1二聚体, 活化STING释放的CTT末端的TBM结合在TBK1二聚体界面的沟槽内, 从而实现STING对TBK1高亲和力的招募。在STING聚合体中, 多个TBK1二聚体聚集在一起, TBK1二聚体间进行反式自磷酸化。同时STING聚合体中只有一些STING二聚体的CTT招募TBK1, 邻近未结合TBK1的CTT的Ser366被TBK1磷酸化。STING磷酸化后的³⁶³LXIS³⁶⁶基序构成IRF3结合基序, 招募IRF3被TBK1磷酸化, 激活IRF3二聚体进入细胞核(图 3B)。

STING在抗病原体感染、抗肿瘤免疫反应和自身免疫性疾病中发挥重要作用^[19]。因此2008年STING一经发现, 便成为免疫和肿瘤学的一个极具吸引力的靶标。研究者们大力开展了STING相关药物的研发, 通过激活或抑制STING信号通路达到不同的治疗目的。本文主要介绍STING激动剂的研究进展。

4 STING激动剂

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随着STING及其通路机制的深入研究, STING激动剂得到快速发展。研究者们不仅证明了具有抗病原微生物、抗肿瘤活性的天然CDNs、5, 6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(5, 6-dimethylxanthenone-4-acetic acid, DMXAA) 和10-羧甲基-9-吖啶酮(10-carboxymethyl-9-acridanone, CMA) 为STING激动剂, 还通过高通量筛选得到了多种结构类型的STING激动剂。在进行激动剂作用机制研究时发现, 一些激动剂可以与STING结合, 称为直接STING激动剂; 而另一些激动剂不与STING结合, 称为间接STING激动剂, 其激活STING通路的机制不明, 可能与STING通路中任何阶段的蛋白发生作用, 甚至可能是激活其他通路发挥效应后, 再间接激活STING通路。

4.1 直接STING激动剂

4.1.1 环状二核苷酸类

细菌产生的环二鸟嘌呤(cyclic dimeric GMP, c-di-GMP) (1)、环二腺嘌呤(cyclic dimeric AMP, c-di-AMP) (2)、3', 3'-环磷酸鸟苷-腺苷(3', 3'-cyclic GMP-AMP, 3', 3'-cGAMP) (3) 和哺乳动物由cGAS催化产生的2', 3'-cGAMP (4) (图 4) 是天然的CDNs类STING激动剂^[22-24]。其中2', 3'-cGAMP与STING具有更广泛的相互作用, 形成更稳定的“闭合”二聚体构象(图 5A), 因此诱导更强的Ⅰ型IFNs反应^[25]。2', 3'-cGAMP-hSTING^H232晶体结构中, 2', 3'-cGAMP位于STING二聚体的“U形”裂缝中, 核糖-磷酸位于底部, 嘌呤环平行向上, 嘌呤碱基位于Y167和R238之间(图 5B)^[10]。R238在平面上对齐, 与一个嘌呤的N7形成氢键, 其胍基则堆叠在另一个嘌呤上(图 5C)。鸟苷NH₂与T263、核糖3'-OH与S162、磷酸链与R238胍基形成直接氢键网络。N242、S241、V239、Y163、E260、Y261、T267和Y240与鸟苷O6、鸟苷NH₂和磷酸链形成水介导的氢键网络(图 5C, D)。核糖2'-OH不参与氢键网络的形成, 因此含有3'-OH的2', 3'-cGAMP比其他天然CDNs与STING的结合亲和力更强。

然而, 天然CDNs相对较大的分子质量和强极性使其难以透过细胞膜, 细胞摄取不足, 且其磷酸二酯键易被酶水解, 代谢不稳定^{[26, 27]}, 这些因素一定程度上限制了其临床应用。因此研究者们对天然CDNs的磷酸二酯键、核糖和碱基三个部分进行了大量的结构改造(图 6), 以期改善其较差的膜渗透性、细胞摄取和代谢不稳定性, 从而提高生物活性。优化后, CDNs展现出更为有利的药代动力学特征, 其中的一些化合物已进入临床试验中。

CDNs易受体内酶的水解, 对磷酸二酯键进行硫代(5, 6)、脲或硫脲(7, 8) (图 7) 取代可以增强化合物对水解酶的抗性^[28-30]。Aduro与诺华公司合作开发的化合物6, Rp, Rp-2', 3'-c-diAMPSS (也称为ML-RR-S2-CDA、MIW815或ADUS100), 诱导IFN的效力明显高于2', 3'-cGAMP, 经瘤内注射, 可使小鼠肿瘤显著消退, 并提供长期免疫记忆^[31]。6为第一个进入临床试验的非典型CDNs, 应用于晚期或转移性实体瘤或淋巴瘤(NCT02675439和NCT03172936) 和头颈部鳞状细胞癌(NCT03937141)。

在化合物6的核糖环上引入氟原子(9, 图 8), 其细胞通透性得到改善, 活性提高8倍^[29]。默沙东(MERCK SHARP & DOHME, MSD) 和Immune Senor对2', 3'-cGAMP的核糖进行了结构改造, 分别得到活性增强的化合物10~14和抗水解的化合物15、16^{[32, 33]}。其中化合物10、14、15与STING的结合亲和力比2', 3'-cGAMP稍强或相当, 而化合物11、16丧失了部分结合亲和力。MSD研制的MK-1454正在进行Ⅰ期临床试验, 初步数据显示, 单药治疗时无应答, 但与Keytruda联合治疗时产生部分应答(NCT03010176)。Aduro公司在CDNs核糖环上引入了锁核酸结构, 活性较好的化合物17、18的细胞渗透性比ADU-S100和2', 3'-cGAMP更好, 细胞吸收增强^[34]。

Lioux等^[35]设计并合成了由腺苷核苷和肌苷核苷组成的环磷酸腺苷-肌苷(cyclic adenosine-inosine monophosphate, cAIMP), 并且进行了核糖取代、核苷酸间连接位置和磷酸修饰。其中化合物19和20 (图 9) 活性最优, 均能较好地促进Ⅰ型IFN和促炎细胞因子的分泌和抵抗水解酶的水解。四种连接异构体中3', 3'连接对Ⅰ型IFNs的诱导作用最强, 这与cGAMP不同(3', 3'-cGAMP活性最弱^[23])。硫代磷酸类似物比其对应的磷酸二酯类似物更能抵抗酶解, 这与Li等^[28]的研究结果一致。施贵宝制药和武田公司则将2', 3'-cGAMP的嘌呤碱基替换为非碱基部分, 同时也进行了核糖和磷酸修饰, 其中化合物21、22激活THP1-Dual细胞的IRF通路活性较强^{[36, 37]}。

4.1.2 蒽酮类

黄酮-8-乙酸(flavone-8-acetic acid, FAA) (23, 图 10) 最初为一种非甾体抗炎药被发现, 20世纪80年代发现其抗肿瘤特性, 但在Ⅱ期临床试验中失败^{[38, 39]}。呫吨酮-4-乙酸(xanthenone-4-acetic acid, XAA) (24) 是一种具有类似FAA结构的活性药物。2005年发现具有呫吨酮(又称氧杂蒽酮)结构的XAA的5, 6位二甲基取代产物DMXAA (也称为ASA404或vadimezan) (25) 可以激活NF-κB信号通路, 破坏肿瘤血管的发生, 2007年发现它还可以激活TBK1-IRF3信号通路^{[40, 41]}。DMXAA和化疗药物紫杉醇、卡铂组成的联合疗法, 通过了治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验, 但人体Ⅲ期临床试验宣告失败。20世纪80年代发现吖啶酮(又称氮蒽酮) 类化合物CMA (26) 是一种非常有效的Ⅰ型IFN诱导剂, 在防范啮齿动物病毒感染方面表现良好, 但同样在临床试验中失败^{[42, 43]}。2013年研究发现DMXAA和CMA只能结合并激活鼠源STING (mouse STING, mSTING), 不与hSTING结合, 解释了临床失败的原因^[44-46]。

DMXAA、CMA均诱导mSTING形成“闭合”构象, 且与mSTING的分子间作用十分相似(图 11)^{[47, 48]}。两个化合物分子位于mSTING二聚体结合口袋, 芳香环平行排列, 酮基与T266直接形成氢键, C10位O/N与T262结合, 羧基与T262、R237形成直接氢键、与Y239通过水分子形成氢键, DMXAA的5、6位甲基与L169和I234侧链形成疏水性区域(图 11A, B)。Gao等^[47]还发现hSTING结合口袋的Q266I和S162A突变, “盖子”上G230I的突变, 均可增强DMXAA对hSTING的敏感性, 三者之间是互助促进的关系。DMXAA-hSTING^S162A/Q266I晶体结构中, I266侧链与侧链I165、L170和I235一起形成疏水性区域, 将DMXAA的5、6位甲基和未取代的7位牢牢包裹起来, A162侧链与DMXAA另一侧芳香环边缘也发生了疏水性相互作用(图 11C)。因此DMXAA的双甲基和羧酸可能为活性必须, 且对C1/C2 (对应Q266I突变) 和C7位(对应S162A突变) 进行结构改造, 可能会恢复DMXAA对hSTING的敏感性。由于CMA与DMXAA的相似性, 推测CMA也可进行类似结构改造。

根据晶体复合物结构, 人们对DMXAA进行了结构改造(图 12)。Hwang等^[49]设计了C7位具有极性基团的DMXAA衍生物, 遗憾的是没有得到与不同的hSTING突变体特异性结合的化合物。本课题组在DMXAA的C2位修饰疏水性的基团, 保留5, 6位双甲基的结构或者仅在C6位修饰甲氧基, 但也没有获得能与hSTING结合的DMXAA衍生物^[50]。从山竹子果壳中分离出的呫吨酮类α-倒捻子素(27)能结合、激活hSTING^H232和hSTING^R232, 但只能小程度的激活mSTING, 其诱导IFN-β水平高于2', 3'-cGAMP, 且能够将人单核细胞来源的M2巨噬细胞重新极化为M1表型, 可能具有抗肿瘤、抗病毒作用^{[51, 52]}。

本课题组参照DMXAA的结构在CMA的5, 6位引入了双甲基、将N原子上的羧基转移至C4位, 在C1、C2和C7的一处或多处取代卤素原子或甲氧基, 并分析了构效关系(图 13)^[50]。其中化合物28、29和30 (图 14) 对hSTING和mSTING均能有效激活。最优化合物30可以有效激活STING-IRF3和STING-NF-κB两个通路, 且对NF-κB途径的激活效应比2', 3'-cGAMP更强。Silicon Swa公司也合成了数百种带有CMA衍生物^[53]。通过亲和力结合试验和细胞实验, 得到最优化合物31。对CMA的成功改造说明吖啶酮类在治疗肿瘤或病毒感染方面有巨大潜力。未来对于吖啶酮类激动剂的改造, 可以在化合物30的N、C4和C7的位置修饰适宜的基团, 增强活性; 也可以将两个活性小分子通过共价连接, 形成CDNs模拟物, 以增强与STING的结合亲和力, 提高活性。

4.1.3 氨基苯并咪唑类

2018年, 葛兰素史克(GlaxoSmithKline, GSK) 通过筛选与³H-cGAMP竞争结合STING CTD的小分子, 发现氨基苯并咪唑类化合物32(图 15), 是第一种有效的、非核苷酸类、同时激活mSTING和hSTING的STING激动剂^[54]。不同于2', 3'-cGAMP, 化合物32激活STING的同时保持“开放”的STING构象(图 16A), 对“闭合”构象使STING蛋白激活的观点提出了质疑。晶体复合物结构表明两分子化合物32与一个STING蛋白二聚体结合, 甲基与L159和T267残基形成疏水性区域(图 16B), 吡唑N与S162的羟基形成氢键, 中间酰胺与T263形成氢键, 末端酰胺与S241形成氢键网络(位于STING开放的“盖子”区) (图 16C)。

化合物32的N1位羟苯乙基与STING蛋白没有相互作用, 且两分子的N1在空间上很接近, 因此, 在N1位通过连接桥合成二聚化合物33, 其结合能力提升了近1 000倍。通过进一步的优化, 化合物34的结合亲和力和诱导IFN-β分泌的活性进一步提高, 小鼠静脉给药后产生持久的抗肿瘤作用。另外, Xi等^[55]选择了四个修饰位点(R¹、R²、R³、R⁴) 对化合物32进行优化, 其构效关系如图 17。其中化合物35、36和37在THP1-Dual细胞荧光实验显示出微摩尔激动剂活性。结肠肿瘤小鼠静脉注射化合物37, 有显著的抗肿瘤作用。

Zhu等^[56]研究了化合物32和33的抗病毒活性, 发现其对呼吸道RNA病毒: 副流感病毒3型(parainfluenza virus 3, PIV3) 和人鼻病毒16 (human rhinovirus, HRV16) 表现强大的抗病毒活性, 而且有两种不同的抗病毒机制。抗PIV3依赖于Ⅰ型IFN应答, 而抗HRV16则需要依赖自噬相关基因5 (autophagy-related gene 5, ATG5) 的自噬, 抗PIV3病毒的效应强于抗HRV16病毒效应, 延迟治疗起始时间点, 会显著降低抗HRV16病毒的活性。

4.1.4 3-咪唑-哒嗪类

Chin等^[57]以含有IRF荧光素酶报告基因的THP-1细胞为研究对象, 筛选了大约100万个小分子, 并在敲除STING或cGAS的ISG-THP1细胞系进行二次试验, 以确定通路特异性和潜在的靶标。其中3-咪唑-哒嗪类化合物38 (图 18) 依赖STING作用于cGAS的下游。进一步研究表明38为一种前药, 在体外不与STING直接结合, 在进入细胞后迅速转化为化合物39, 从而发挥作用。39在体外可以结合STING, 但在细胞检测中无活性, 可能的原因是酯取代赋予化合物细胞通透性, 而羧酸使化合物可以结合STING。结构优化得到含二氟取代的化合物40(SR-717), 与38具有同等的细胞活性, 而且在体外与常见hSTING突变型和mSTING结合。小鼠皮下注射SR-717后具有抗肿瘤活性(疗效优于抗PD-1或抗PD-L1治疗)、促进相关组织中CD8⁺T、自然杀伤细胞和树突状细胞的活化、促进抗原的交叉免疫。

晶体复合物结构表明两分子SR-717结合在STING二聚体裂缝中, 形成“闭合”构象。对比SR-717-hSTING^WT和2', 3'-cGAMP-hSTING的晶体结构, 发现SR-717的结合模式与2', 3'-cGAMP相似(图 19A)。两个SR-717的哒嗪环位于结合2', 3'-cGAMP的两个嘌呤位置, 位于Y167和R238之间, 羧酸位于结合2', 3'-cGAMP的磷酸链位置。T263侧链羟基与一个SR-717分子的羧酸和另一个分子的酰胺羰基形成氢键作用, R238的胍基侧链与羧酸形成直接氢键。另外SR-717与V239、S241、N242和Y240形成水介导的氢键网络(图 19B)。因此SR-717是一种稳定的2', 3'-cGAMP模拟物, 可能具有相似的抗肿瘤免疫活性。

4.1.5 苯并噻吩类

IFN-β的分泌是STING激活的一个重要作用, 因此MSD选择表达hSTING^HAQ的THP-1细胞, 筛选能诱导IFN-β分泌的化合物, 最终从大约240万个化合物中筛出了少量分子^[58]。化合物41(MSA-2, 图 20) 在溶液中以单体和非共价二聚体两种形式存在, 处于平衡状态, 其非共价二聚体结合、激活STING。MSA-2共价二聚体(如化合物42) 也能与2', 3'-cGAMP竞争结合STING、诱导IFN-β分泌。MSA-2诱导80%至100%的结肠癌小鼠肿瘤完全消退, 并且诱导长期的抗肿瘤免疫, 和抗PD-1抗体联合治疗在抑制肿瘤生长和延长生存方面优于单药治疗, 并且是第一种能够口服给药的STING激动剂。

MSA-2是一种弱酸, 在酸性肿瘤微环境中MSA-2的细胞进入和保留增加。皮下或口服给药后, 肿瘤中MSA-2浓度高于血浆或其他非肿瘤组织, 细胞因子水平的增加在肿瘤中有更高的趋势。这种优先靶向肿瘤的特性对于系统性给药的STING激动剂的抗肿瘤活性和耐受性非常关键。

MSA-2-hSTING^HAQ晶体结构显示, 两分子MSA-2与hSTING^HAQ结合, 形成“闭合”构象(图 21A)。MSA-2除与周围的几条侧链形成水分子介导的相互作用外, 酮基与邻近STING亚基的R238胍基形成氢键, 羧酸基团与邻近STING亚基的T263和另一STING亚基的R238侧链形成氢键(图 21B)。羧酸基团与STING的这种相互作用是MSA-2特有的, 能使复合物二聚体产生非共价交联并稳定构象。

4.1.6 三唑喹喔啉类

Hou等^[59]通过基于结构的虚拟筛选和荧光偏振(fluorescence polarization, FP) 实验筛选得到STING激动剂: 化合物43、44和45 (图 22)。结构改造得到的化合物46依赖STING诱导THP-1细胞和小鼠BMDMs细胞中IFN-β、CXCL-10和IL-6的mRNA表达, 以及STING、TBK1和IRF3的磷酸化。化合物46溶解度和膜通透性有待进一步优化。

4.2 间接STING激动剂

4.2.1 G10、C11和M04

DeFilippis课题组通过体外THF-ISRE细胞(荧光信号反应依赖IRF3的Ⅰ型IFN的转录) 高通量筛选从51 632个化合物中得到化合物47 (G10)、48 (C11)、49 (M04) (图 23)^[60-62]。三种化合物具有相似的活性和作用机制, 激活THFs细胞和原代细胞PBMCs中IRF3的磷酸化、依赖IRF3的IFN应答, 同时在小鼠RAW264.7细胞中无法检测到相关活性, 且都不与STING CTD结合, 因此可能为间接hSTING激动剂。另外, C11、M04、G10都对表达hSTING^HAQ的THP-1细胞没有活性, 因此人们还研究了不同hSTING突变型对化合物活性的影响。结果表明G10对R232和H232突变型更有效, 对HAQ突变型的活性较低, 对AQ和Q突变型几乎没有活性^[63]; M04能激活R232、H232突变型, 对HAQ仅能微弱地激活^[61]。G10和C11对多种病毒有抑制作用^{[60, 62, 64]}。

4.2.2 DSDP和BNBC

Chang课题组建立了一种高通量筛选方法, 化合物刺激HepAD38/cGAS-STING/ISG54Luc和HepAD38/cGAS-STINGΔC/ISG54Luc (不表达STING的C末端区域) 细胞系后, 只诱导前者荧光素酶表达, 可以反映化合物对cGAS和/或STING的激活。该团队分别在2017年和2019年筛选得到的化合物50(DSDP) 和51(BNBC) (图 24) 在缺乏cGAS和表达mSTING的细胞中没有活性, 为hSTING激动剂^{[65, 66]}。DSDP和BNBC可以有效抑制黄热病病毒(yellow fever virus, YFV)、登革病毒(Dengue virus, DENV) 和寨卡病毒(Zika virus, ZIKV) 的复制。此外, BNBC可有效诱导树突状细胞的成熟, 因此可能调节CD4⁺和CD8⁺ T淋巴细胞的激活, 有利于慢性病毒感染和肿瘤治疗。

5 展望

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近年来, 对STING激动剂的研究取得了突破性进展, 但是开发结构更多样、更具有成药性的STING激动剂仍面临着严峻的挑战。首先, STING激动剂主要作为抗菌、抗病毒和抗肿瘤药物, 然而研究发现一些病毒可以通过抑制STING通路的反应, 保护其免受宿主免疫防御, 因此该类病毒可能对STING激动剂有严重的耐药性^{[67, 68]}。另外, Lemos等^[69]研究发现STING激活可诱导吲哚胺-2, 3-双加氧酶(indoleamine-2, 3-dioxygenase, IDO) 的产生, 促进低抗原性肿瘤的生长, 因此对STING激动剂耐受。Tu等^{[70, 71]}总结了cGAS-STING通路对肿瘤的促进和抑制作用, 并发现淫羊藿素能够抑制黑色素瘤的转移。其次, STING具有单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP), 目前已发现5种hSTING突变型: R232 (58%)、HAQ (20%)、H232 (13%)、AQ (7%)和Q (2%)^[72]。不同突变型对同一STING激动剂的敏感性不同, 例如, hSTING^R232对c-di-GMP产生强烈响应, 而hSTING^H232对c-di-GMP不响应^[73]。因此人们期待发现能激活hSTING大部分突变型的小分子。第三, STING的过度激活会引起细胞因子的持续产生, 导致无法控制的炎症和细胞因子风暴、组织毒性、自身免疫和促进肿瘤生长的炎症性肿瘤微环境^[74]。因此需要准确控制STING激动剂的剂量, 在发挥药效的同时, 最大限度地降低免疫毒性。第四, 由于STING在免疫细胞和非免疫细胞中广泛表达, 所以STING激动剂系统性给药时也会诱导正常组织产生炎性细胞因子, 因此目前进行临床试验的STING激动剂采用瘤内注射给药, 这限制了它们的应用^[54]。需要开发可系统性给药且具有靶向性的稳定型STING激动剂(如化合物41)。第五, STING从“开放”到“闭合”的构象变化是否为STING激活仍需进一步的研究, 以期为STING激动剂研发提供新思路。总的来说, STING已经成为一个突出的药物靶点, 其激动剂的研发、以及在治疗感染和癌症方面的应用有广阔的前景。

作者贡献: 常佳佳负责文献查阅, 论文撰写和图片处理; 侯石和闫心林负责论文格式和内容合理性的初步检查; 肖军海提供撰写思路和论文最终审核。

利益冲突: 所有作者均无相关利益冲突。

基金

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2021年第56卷第7期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2021-0223

接收时间：2021-02-08
首发时间：2025-12-18
出版时间：2021-07-12

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出版历史

收稿日期：2021-02-08
修回日期：2021-03-02

基金

重大新药创制科技重大专项(2018ZX09711003)

作者信息

1.天津大学化工学院, 天津 300350

2.军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所, 北京 100850

通讯作者:

*肖军海, Tel: 86-10-66932624, E-mail: xiaojunhai@139.com

参考文献

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/yxxb/CN/10.16438/j.0513-4870.2021-0223

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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