药学学报


4	H	H	8.6	8.7	120 (F = 3%)*
5	F	H	35	20	210 (F = 3%)*
6	H	4-CH₂CH₃	10	13	140 (F = 2%)*
7	H	3-CH₃	4.4	8.2	-
8	H	5-CH₃	12	18	64 (F = 1%)*
9	H	5-CH₂OH	7.9	6.0	-
10	H	5-CHO	1.1	0.94	-
11	H		1.8	1.3	< 15
12	-	H	24	30	34

Compd.

hCGRP IC₅₀/nmol·L^-1

cAMP IC₅₀/nmol·L^-1

Caco-2/nm·s^-1 (F, rat, po)

8.6

8.7

120 (F = 3%)*

210 (F = 3%)*

4-CH₂CH₃

140 (F = 2%)*

3-CH₃

4.4

8.2

5-CH₃

64 (F = 1%)*

5-CH₂OH

7.9

6.0

5-CHO

1.1

0.94

1.8

1.3

< 15


4	H	H	8.6	8.7	120 (F = 3%)*
5	F	H	35	20	210 (F = 3%)*
6	H	4-CH₂CH₃	10	13	140 (F = 2%)*
7	H	3-CH₃	4.4	8.2	-
8	H	5-CH₃	12	18	64 (F = 1%)*
9	H	5-CH₂OH	7.9	6.0	-
10	H	5-CHO	1.1	0.94	-
11	H		1.8	1.3	< 15
12	-	H	24	30	34

Compd.

hCGRP IC₅₀/nmol·L^-1

cAMP IC₅₀/nmol·L^-1

Caco-2/nm·s^-1 (F, rat, po)

8.6

8.7

120 (F = 3%)*

210 (F = 3%)*

4-CH₂CH₃

140 (F = 2%)*

3-CH₃

4.4

8.2

5-CH₃

64 (F = 1%)*

5-CH₂OH

7.9

6.0

5-CHO

1.1

0.94

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1.3

< 15


13	NH	H	3.1	4.1
14	O	H	1.5	1.9
15	NH	6-Br	0.49	0.82
16	O	6-Br	0.38	0.46
17	NH	5,6-Benzo	2.0	1.4
18	O	5,6-Benzo	1.4	4.8
19	NH	4,5-Benzo	0.82	1.0
20	O	4,5-Benzo	0.46	0.63
21	NH	6-Ph	12	14
22	NH	6-Me	3.8	3.4
23	O	4-CH₂OH	2.0	2.1
24	O	4-CHO	0.21	0.28
25	O	4-COOH	30	28

Compd.

hCGRP IC₅₀/nmol·L^-1

cAMP IC₅₀/nmol·L^-1

3.1

4.1

1.5

1.9

6-Br

0.49

0.82

6-Br

0.38

0.46

5,6-Benzo

2.0

1.4

5,6-Benzo

1.4

4.8

4,5-Benzo

0.82

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4,5-Benzo

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6-Ph

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4-CH₂OH

2.0

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4-CHO

0.21

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14	O	H	1.5	1.9
15	NH	6-Br	0.49	0.82
16	O	6-Br	0.38	0.46
17	NH	5,6-Benzo	2.0	1.4
18	O	5,6-Benzo	1.4	4.8
19	NH	4,5-Benzo	0.82	1.0
20	O	4,5-Benzo	0.46	0.63
21	NH	6-Ph	12	14
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23	O	4-CH₂OH	2.0	2.1
24	O	4-CHO	0.21	0.28
25	O	4-COOH	30	28

Compd.

hCGRP IC₅₀/nmol·L^-1

cAMP IC₅₀/nmol·L^-1

3.1

4.1

1.5

1.9

6-Br

0.49

0.82

6-Br

0.38

0.46

5,6-Benzo

2.0

1.4

5,6-Benzo

1.4

4.8

4,5-Benzo

0.82

1.0

4,5-Benzo

0.46

0.63

6-Ph

6-Me

3.8

3.4

4-CH₂OH

2.0

2.1

4-CHO

0.21

0.28

4-COOH


27	H	0.070	2.3	3.0	< 2	24
28		0.081	4.1	2.0	66 (amorph)	70
29		4.3	-	-	-	-
30	—OH	0.67	-	-	-	-
31		0.027	6.9	0.39	50	83
32	N₃	0.066	-	-	-	-

Compd.

hCGRP K_i /nmol·L^-1

Human fu/%

Protein adjusted K_i/nmol·L^-1

aq soln cryst /μg·mL^-1

T_1/2 /min

0.070

2.3

3.0

< 2

0.081

4.1

2.0

66 (amorph)

4.3

—OH

0.67

0.027

6.9

0.39

N₃

0.066


27	H	0.070	2.3	3.0	< 2	24
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31		0.027	6.9	0.39	50	83
32	N₃	0.066	-	-	-	-

Compd.

hCGRP K_i /nmol·L^-1

Human fu/%

Protein adjusted K_i/nmol·L^-1

aq soln cryst /μg·mL^-1

T_1/2 /min

0.070

2.3

3.0

< 2

0.081

4.1

2.0

66 (amorph)

4.3

—OH

0.67

0.027

6.9

0.39

N₃

0.066

口服治疗偏头痛的首创性药物瑞美吉泮

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郭宗儒

药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2025,60(4): 1175-1178

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口服治疗偏头痛的首创性药物瑞美吉泮

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郭宗儒

作者信息

中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

Affiliations

出版时间: 2025-04-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2021-0022

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引用本文

郭宗儒. 口服治疗偏头痛的首创性药物瑞美吉泮. 药学学报, 2025 , 60 (4) : 1175 -1178 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2021-0022

. Acta Pharmaceutica Sinica, 2025 , 60 (4) : 1175 -1178 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2021-0022

正文

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1 引言

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1.1 偏头痛

偏头痛是一类不时发作的单侧头痛病, 伴有恶心、呕吐、畏光和畏声等症状, 发病原因主要是脑内血管扩张和三叉神经血管系统的障碍。目前的治疗是用5-羟色胺5HT-_1B/1D受体激动剂“曲坦”类药物, 通过收缩脑动脉血管以缓解症状, 但由于非选择性收缩作用, 曲坦类常伴有心血管系统的不良反应, 高血压和心肌缺血患者禁用。

1.2 偏头痛与降钙素基因相关肽

体内有一种称作降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP), 是含有37个氨基酸的神经肽, 具有强效扩张血管作用, 偏头痛发作时, 血浆中CGRP水平增高, 提示CGRP与偏头痛的相关性或因果性。因而抑制CGRP受体功能(可能) 是治疗偏头痛的一个途径, CGRP受体属于G蛋白偶联的组合受体, 包含降钙素受体样受体(CLR)、受体活性修饰蛋白1 (RAMP1) 和受体组分蛋白(RCP), 分子机制复杂。

1.3 既有的研制状态

启动本项目时已有针对CGRP研制的拮抗剂有奥赛吉泮(1, olcegepant), 是以二肽为骨架的极性分子, 口服吸收性差, 而静脉注射并与舒马曲坦合用, 可显著减轻偏头痛而无心血管系统的不良反应。另一是默克公司研制的替卡吉泮(2, telcagepant), 是含有脲基的䓬酮化合物, 可口服吸收, 但在Ⅲ期临床发现毒性而被中止(Paone DV, Shaw AW, Nguyen DN, et al. Potent, orally bioavailable calcitonin gene-related peptide receptor antagonists for the treatment of migraine: discovery of N-[(3R, 6S)-6-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)azepan-3-yl]-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo-[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxamide (MK-0974). J Med Chem, 2007, 50: 5564-5567)。替卡吉泮的化学结构为研制本品所借鉴。

2 施贵宝公司前期研发的轨迹

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BMS公司研制的化合物3 (BMS694153) 结构上是以一个取代的氨基酸为骨架连接必要的药效团, 与化合物1有相似性, 3的结构虽然有所简化但口服吸收仍不好, 鼻腔给药可吸收起效(Degnan AP, Chaturvedula PV, Conway CM, et al. Discovery of (R)-4-(8-fluoro-2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-3(4H)-yl)-N-(3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-oxo-1-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)propan-2-yl)piperidine-1-carboxamide (BMS-694153): a potent antagonist of the human calcitonin gene-related peptide receptor for migraine with rapid and efficient intranasal exposure. J Med Chem, 2008, 51: 4858-4861)。

2.1 化合物3的结构变换

化合物3的柔性键较多, 不利于固定药效构象, 将左侧的酰基哌啶“浓缩”成吡啶环, 既照顾到酰胺的平面性, 也维持了氢键接受体和碱性成盐因素, 保留吲唑和喹唑啉酮片段以保留药效团因素。结构变换的位点是吡啶环上的取代基和右侧的喹唑啉酮环上的取代。

活性的评价包括对人CGRP结合力的测定, 通过抑制与[¹²⁵I]CGRP结合作用的受试物半数浓度变化计算活性(hCGRP IC₅₀); 化合物的功能性评价用SK-N-MC全细胞测定受试物抑制CGRP刺激cAMP生成的半数有效浓度表示(cAMP IC₅₀); 以及用Caco2细胞评价受试物的过膜性。首轮合成的化合物列于表 1。

表 1中多数化合物与hCGRP受体的结合作用和功能都很强(纳摩尔水平), 而且化合物4、5、6和8的过膜性也很好, 然而灌胃大鼠实验表明口服生物利用度很低, 因此这些化合物未作深入研究。进而变换骨架的酰胺为胺甲酰酯或脲基, 探索增加极性对活性和药代的影响。合成的化合物列于表 2。

这一组化合物的活性普遍比酰胺连接的化合物高(例如13和14强于4), 连接基为胺甲酰酯和脲类化合物之间的活性没有显著差异。吡啶环上疏水性基团6-溴代(15、16) 活性提高, 而同为疏水基团的6-苯基(21) 和6-甲基(22) 的活性较弱, 或许是体积过大的缘故。吡啶的并合环异喹啉化合物19和20的活性强于相应的喹啉17和18, 可能与氮原子的电性取向相关。4-位的极性基团取代(23和25) 不利于活性, 而4-醛基化合物24的高活性可能与醛基的化学活性相关。芳香醛作为药物结构片段较为罕见, 是因为容易同亲核性基团发生加成反应的原因。

以胺甲酰酯和脲基为骨架, 还探索了在吡啶环上作双取代以及吲唑环上的取代, 都有较高的活性(结构和数据省略)。其中化合物26对hCGRP的活性IC₅₀ = 0.071 nmol·L^-1 (Luo GL, Chen L, Civiello R, et al. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor antagonists: pyridine as a replacement for a cor amide group. Bioorg Med Chem Lett, 2012, 22: 2917-2921)。后续的研究是以26作模板的修饰。

2.2 吡啶环庚烷母核

化合物26和相关化合物是单键较多的柔性分子, 为了提高口服生物利用度, 减少柔性键以稳定分子的优势构象, 为此将吲唑5位的亚甲基与吡啶的3位形成七元环, 形成吡啶稠合的双环, 降低了分子体积, 可能有利于口服吸收。化合物27 (代号BMS-846372) 具有强效的CGRP受体拮抗活性。然而, 未能找到如何由开链分子26演化到27的文献述及, 笔者推测是借鉴了默克公司研制的替卡吉泮(2) 的氮䓬和二氟苯的结构元件, 用并合的吡啶环替换了酮基和三氟乙基。27与2的手性碳构型也完全相同。

27抑制[¹²⁵I]-CGRP结合SK-N-MC细胞膜上hCGRP受体的K_i值为0.07 nmol·L^-1, 对hCGRP受体拮抗功能—抑制cAMP释放的IC₅₀为0.22 nmol·L^-1, 狨猴皮下注射7 mg·kg^-1化合物27显示强效的抑制脑动脉收缩作用(测量狨猴面部血流量的变化)。27对大鼠、犬和食蟹猴的口服生物利用度分别为29%、34%和38%。化合物27含有两个手性碳, 为6R, 9R异构体, 其对映体的6S, 9S的活性很弱, K_i = 940 nmol·L^-1, 提示27具有很高的立体特异性。

化合物27的合成方法(图 1) 具有如下的特点: ①二氟苯基是在合成路线的后阶段与27-8缩合而引入, 这在研究构效关系时有利于类似物的基团变换; ②还原27-10生成27-11和差向异构体epi-27-11, 利用9位羟基处于吡啶环的α位置, 经Lewis碱的作用而烯醇化将差向体转变成有用的中间体27-11; ③酯化在最后一步, 也对类似物合成是有利的(Luo G, Chen L, Conway CM, et al. Discovery of BMS-846372, a potent and orally active human CGRP receptor antagonist for the treatment of migraine. ACS Med Chem Lett, 2012, 3: 337-341)。

3 再优化: 瑞美吉泮的上市

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化合物27呈现良好的体内外活性, 但物理化学性质仍有缺陷, 例如分子的结晶性过强, 水溶性差(< 2 μg·mL^-1), 虽然吡啶有成盐性, 但pKa约4, 致使酯键容易水解导致化学不稳定性。进一步的结构修饰是在5位(合成上容易实现) 引入极性基团以提高溶解性, 代表性的化合物列于表 3。

化合物30是27的5-RS-OH类似物, 活性低于光活体27, 当拆分成光活体28 (5-S-OH), 抑制CGRP受体活性与27相当, 而且降低了与人血浆蛋白的结合率, 血浆中游离化合物提高到4.1%, 优于27的2.3%, 因而28校正过的K_i值优于27, 28的溶解性和代谢稳定性也显著提高。而5-R-OH差向体29的活性显著低于27。化合物31是5-S-NH₂取代的27, 其活性、血浆蛋白结合率及代谢稳定性都优于28, 校正过的K_i值为0.39 nmol·L^-1, 全面超越了化合物28。中间体叠氮化合物32也有较高的活性, 说明在5位做S-构型取代基的修饰都能保持或提高活性。

化合物31的功能性实验提示是完全拮抗剂, 抑制c-AMP释放的IC₅₀ = 0.14 nmol·L^-1, 穿越细胞膜能力也较强, 在pH 5.5和7.4介质中过膜速率分别为190和320 nm·s^-1。狨猴体内抑制血管扩张作用与剂量呈线性关系。灌胃大鼠和食蟹猴的口服生物利用度(F) 分别为45%和67%。高剂量下对hERG钾通道和多种细胞色素P450无脱靶作用。为此, 31作为候选化合物进行研发, 定名为瑞美吉泮(remegepant), 经临床前和临床研究, 表明BMS公司率先研制的瑞美吉泮是口服治疗成人急性偏头痛有效药物, 2020年经FDA批准上市(Luo GL, Chen L, Conway CM, et al. Discovery of (5S, 6S, 9R)‑5-amino-6-(2,3-diﬂuorophenyl)-6, 7, 8, 9tetrahydro‑5H‑cyclohepta[b]pyridin-9-yl 4‑(2-oxo-2, 3dihydro‑ 1H‑imidazo[4, 5‑b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxylate (BMS-927711): an oral calcitonin gene-related peptide (CGRP) antagonist in clinical trials for treating migraine. J Med Chem, 2012, 55: 10644-10651)。

参考文献

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2025年第60卷第4期

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163

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2021-0022

首发时间：2025-10-29
出版时间：2025-04-12

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中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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