药学学报


1	H(vancomycin)	0.5	0.5	0.5	1.8	0.8	0.9	0.75	160
2	n-C₁₀H₂₁	0.13	0.06	0.13	1.8	0.65	0.68	3.4	203
3	C₆H₅CH₂	0.06	0.06	0.015	0.8	1.0	0.9	1.84	89
4	p-BuC₆H₅CH₂	0.125	0.125	0.125	0.7	0.4	0.8	5.4	156
5	p-BuOC₆H₅CH₂	0.125	0.06	0.06	0.7	0.5	0.6	2.4	205

Compd.

MIC/μg·mL^-1

ED₅₀/mg·kg^-1 x 2, sc

Serum/iv, rat

S.A.1^a

S.Py^b

S.Pn^c

S.A.1

S.Py

S.Pn

t_1/2/h

(5 min)/mg·mL^-1d

H(vancomycin)

0.5

1.8

0.8

0.9

0.75

160

n-C₁₀H₂₁

0.13

0.06

0.13

1.8

0.65

0.68

3.4

203

C₆H₅CH₂

0.06

0.015

0.8

1.0

0.9

1.84

p-BuC₆H₅CH₂

0.125

0.7

0.4

0.8

5.4

156

p-BuOC₆H₅CH₂

0.125

0.06

0.7

0.5

0.6

2.4

205


1	H(vancomycin)	0.5	0.5	0.5	1.8	0.8	0.9	0.75	160
2	n-C₁₀H₂₁	0.13	0.06	0.13	1.8	0.65	0.68	3.4	203
3	C₆H₅CH₂	0.06	0.06	0.015	0.8	1.0	0.9	1.84	89
4	p-BuC₆H₅CH₂	0.125	0.125	0.125	0.7	0.4	0.8	5.4	156
5	p-BuOC₆H₅CH₂	0.125	0.06	0.06	0.7	0.5	0.6	2.4	205

Compd.

MIC/μg·mL^-1

ED₅₀/mg·kg^-1 x 2, sc

Serum/iv, rat

S.A.1^a

S.Py^b

S.Pn^c

S.A.1

S.Py

S.Pn

t_1/2/h

(5 min)/mg·mL^-1d

H(vancomycin)

0.5

1.8

0.8

0.9

0.75

160

n-C₁₀H₂₁

0.13

0.06

0.13

1.8

0.65

0.68

3.4

203

C₆H₅CH₂

0.06

0.015

0.8

1.0

0.9

1.84

p-BuC₆H₅CH₂

0.125

0.7

0.4

0.8

5.4

156

p-BuOC₆H₅CH₂

0.125

0.06

0.7

0.5

0.6

2.4

205


1	Vancomycin	0.7	1	> 50	> 50	> 50
6		0.5	0.7	1	2.5	2.8
7	1.2	1.5	1	3.1	3.9
8	0.8	1.2	4.7	2.3	3.1
9	0.5	0.8	0.8	2.6	3.5
10	0.1	0.2	1.6	3.1	3.1
11	< 0.05	0.2	0.1	3.1	2.3
12	0.3	0.5	1.1	6.7	5.3
13	1.5	1.2	2	4.5	6.8
14	0.1	0.3	0.8	6.3	4.7
15	0.2	0.5	1	13	9.4
16	0.1	3.3	0.8	4.7	3.1
17	3.1	3.1	3.1	6.3	6.3
18	0.2	0.1	0.3	1.6	3.1

Compd.

R₁

R₂

MIC/μg·mL^-1

S.a.1 ^a

S.a.2^b

E.f.1^c

E.f.2^d

E.f.3^e

Vancomycin

0.7

> 50

0.5

0.7

2.5

2.8

1.2

1.5

3.1

3.9

0.8

1.2

4.7

2.3

3.1

0.5

0.8

2.6

3.5

0.1

0.2

1.6

3.1

< 0.05

0.2

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2.3

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0.5

1.1

6.7

5.3

1.5

1.2

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6.8

0.1

0.3

0.8

6.3

4.7

0.2

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3.3

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6.3

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3.1


1	Vancomycin	0.7	1	> 50	> 50	> 50
6		0.5	0.7	1	2.5	2.8
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18	0.2	0.1	0.3	1.6	3.1

Compd.

R₁

R₂

MIC/μg·mL^-1

S.a.1 ^a

S.a.2^b

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E.f.3^e

Vancomycin

0.7

> 50

0.5

0.7

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0.2

0.5

9.4

0.1

3.3

0.8

4.7

3.1

6.3

0.2

0.1

0.3

1.6

3.1

Compd.	Substitution position	Net charge	Tissue distribution/%^a
1	-	+1	65	< 1	< 1
12	Carboxyl (C)	0	67	11	6
6	-	+1	16	16	6
9	Carboxyl (C)	+2	23	30	9
13	Resorcinol (R)	+2	23	10	3
7	Carboxyl (C)	+3	< 1	28	6
18	(C) + (R)	+3	5	23	16

Compd.

Substitution position

Net charge

Tissue distribution/%^a

Urine

Liver

Kidney

< 1

Carboxyl (C)

Resorcinol (R)

Carboxyl (C)

< 1

Compd.	Substitution position	Net charge	Tissue distribution/%^a
1	-	+1	65	< 1	< 1
12	Carboxyl (C)	0	67	11	6
6	-	+1	16	16	6
9	Carboxyl (C)	+2	23	30	9
13	Resorcinol (R)	+2	23	10	3
7	Carboxyl (C)	+3	< 1	28	6
18	(C) + (R)	+3	5	23	16

Compd.

Substitution position

Net charge

Tissue distribution/%^a

Urine

Liver

Kidney

< 1

Carboxyl (C)

Resorcinol (R)

Carboxyl (C)

< 1


6		0.5	0.7	1	2.5	2.8
19	0.3	0.4	1.6	6.3	6.3
20	0.5	0.4	1.2	6.3	4.7
21	1.0	0.6	1.6	6.3	9.4
22	1.2	0.8	1.6	13	13
23	0.1	0.2	0.9	6.3	4.7
24	0.6	0.8	1.6	6.3	9.4
25	2.3	3.9	4.7	13	9.4
26	1.2	0.8	1.6	6.3	6.3
27	3.1	2.3	4.7	13	13
28	0.4	0.8	1.2	9.3	6.3

Compd.

R₁

R₂

MIC/μg·mL^-1

S.a.1

S.a.2

E.f.1

E.f.2

E.f.3

0.5

0.7

2.5

2.8

0.3

0.4

1.6

6.3

0.5

0.4

1.2

6.3

4.7

1.0

0.6

1.6

6.3

9.4

1.2

0.8

1.6

0.1

0.2

0.9

6.3

4.7

0.6

0.8

1.6

6.3

9.4

2.3

3.9

4.7

9.4

1.2

0.8

1.6

6.3

3.1

2.3

4.7

0.4

0.8

1.2

9.3

6.3


6		0.5	0.7	1	2.5	2.8
19	0.3	0.4	1.6	6.3	6.3
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26	1.2	0.8	1.6	6.3	6.3
27	3.1	2.3	4.7	13	13
28	0.4	0.8	1.2	9.3	6.3

Compd.

R₁

R₂

MIC/μg·mL^-1

S.a.1

S.a.2

E.f.1

E.f.2

E.f.3

0.5

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3.9

4.7

9.4

1.2

0.8

1.6

6.3

3.1

2.3

4.7

0.4

0.8

1.2

9.3

6.3

Compd.	Substitution position	Net charge	Tissue distribution/%
6	-	+1	16	16	6
21	Carboxyl (C)	+1	58	6	3
24	Resorcinol (R)	0	40	5	2
27	Carboxyl (C)	+1	72	4	1

Compd.

Substitution position

Net charge

Tissue distribution/%

Urine

Liver

Kidney

Carboxyl (C)

Resorcinol (R)

Carboxyl (C)

Compd.	Substitution position	Net charge	Tissue distribution/%
6	-	+1	16	16	6
21	Carboxyl (C)	+1	58	6	3
24	Resorcinol (R)	0	40	5	2
27	Carboxyl (C)	+1	72	4	1

Compd.

Substitution position

Net charge

Tissue distribution/%

Urine

Liver

Kidney

Carboxyl (C)

Resorcinol (R)

Carboxyl (C)

万古霉素和半合成的万星药物

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郭宗儒

药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2025,60(2): 526-532

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药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2025, 60(2): 526-532

万古霉素和半合成的万星药物

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郭宗儒

作者信息

中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

Affiliations

出版时间: 2025-02-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2020-1672

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引用本文

郭宗儒. 万古霉素和半合成的万星药物. 药学学报, 2025 , 60 (2) : 526 -532 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2020-1672

. Acta Pharmaceutica Sinica, 2025 , 60 (2) : 526 -532 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2020-1672

正文

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新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。

临床应用万古霉素已60多年, 至今仍是抗击革兰阳性菌严重感染的最后防线, 说明它的杀菌威力。然而道高一尺, 魔高一丈, 研制克服耐药的抗菌药是永恒的课题。本文介绍了万古霉素的作用环节和耐药机制, 并对研制半合成的万星药物作了简要的解析, 如文中所说, 分子质量高达1 500以上, 结构中兼有组成生物体的肽、碳水化合物和脂质全部元件, 海陆空齐上阵抗击病原菌, 彰显出万古类药物的独特性质。

(编者按)

1 背景

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抗革兰阳性病原菌药物的研制是永恒的主题, 是因为细菌为逃逸药物的杀伤发生变异之故。自20世纪60年代出现耐甲氧西林金葡菌(MRSA) 以后, 万古霉素当时被认为是治疗MRSA感染的王牌药物, 也是治疗细菌感染的最后一道防线。然而应用万古霉素具有起效慢和某些组织(例如肺部) 难以进入的缺点, 而且也出现了耐万古霉素金葡菌(VRSA) 和耐万古霉素肠球菌(VRC)。因而需要研制优于万古霉素的新药物。

2 万古霉素的发现和化学

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礼莱公司E. Kornfeld等在1952年从印尼土壤中的Streptomyces orientalis的发酵液中分离出代号为05865活性物质, 对包括MRSA在内的大多数革兰阳性菌都有抑制活性, 对某些厌氧菌如梭状芽孢杆菌也有效果。这就是在三年后上市的万古霉素(1, vancomycin)。万古霉素是含有糖基的寡肽药物(糖肽), 寡肽由7个氨基酸组成, 可视作骨架结构, 其中6个氨基酸分别以二肽同两个二苯醚或联苯酚构成3个特殊的环肽, 1个氨基酸(取代的亮氨酸) 在环外。结构中还有一个二糖片段, 以糖苷键连接在中央的苯环上。万古霉素分子质量为1 500, 难溶于水。

3 作用机制和耐药性

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细菌的细胞壁是由多层的肽聚糖构成, 肽聚糖的多糖骨架是由N-乙酰胞壁酸(NAM) 与N-乙酰氨基葡萄糖(NAG) 交替连接, NAM经羧基连接出L-Ala-D-Gln-L-Lys-(L-Ala) 肽链, 其中的L-Lys还连接有二肽片段D-Ala-D-Ala, 在转肽酶催化下, 脱去末端的一个D-Ala, 同另一个NAM末端相连的L-Ala偶联, 形成由寡肽交叉连接成的片层网络结构(图 1a和1b)。

万古霉素与靶标的结合模式是分子中的骨架肽链与NAM的C-端肽链上的D-Ala-D-Ala形成5个强力结合的氢键, 该牢固的氢键网络结合阻断了细菌的转肽基反应, 终止了胞壁的形成(图 2a)。然而万古霉素的耐药菌株为了逃逸这种结合, 胞壁酸连接的肽链末端的D-Ala-D-Ala变异成D-Ala-D-Lac, 丙氨酸变异成乳酸, 缺失了一个重要的氢键给体-NH-, 降低了结合作用。图 2a是万古霉素与Lys-D-Ala-D-Ala的结合方式(5个氢键), 2b是与发生变异的Lys-D-Ala-D-Lac的结合(4个氢键)。此外两个万古霉素分子的糖片段经氢键结合形成二聚体, 更强化了抑制细胞壁的生成。

4 万古霉素的上市

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万古霉素分子质量1 500, 口服不能被胃肠道吸收, 只能注射应用。万古霉素对大多数革兰阳性菌(包括MRSA) 有强效抑制作用, MIC ≤ 1~4 μg·mL^-1, 半衰期t_1/2 = 4~8 h, 礼莱公司以盐酸盐形式开发, 经临床试验, 于1958年被批准上市。

我国学者1957年在广东土壤中的A. orientalis Van-23发现N-去甲基万古霉素(Boeck LD, Mertz FP, Wolter RK, et al. N-Demethylvancomycin, a novel antibiotic produced by a strain of Nocardia orientalis. Taxonomy and fermentation. J Antibiot, 1984, 37: 446-453), 与万古霉素的结构区别只是在右端氨基酸1的N上少一甲基, 杀菌作用与万古霉素相同, 于1967年在国内上市。

5 万古霉素的结构改造

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5.1 游离胺基的修饰

万古霉素结构中的七肽可认为是骨架主链, 链右端甲胺基(仲胺) 和糖上的氨基(伯胺) 是容易修饰的基团。试图用不同的羧酸酰化得到的化合物活性未能优于万古霉素, 提示不是修饰位点。礼来公司继而分别对这两个位置作烷基化(与不同的醛生成西佛碱, 用氰基硼氢化钠还原而得), 合成化合物近百个, 发现七肽右端连接的甲胺基烷基化成叔胺, 活性下降, 提示NH对于活性是必要的, 因而需保持仲胺结构。氨基糖的N原子被亲脂性烷基或芳烷基取代, 部分化合物的抑菌活性超过万古霉素。

构效关系表明, 氨基糖上N-烷基取代提高活性, 随着碳链的增加而提高, 以C10活性最高。含有支链或氧原子不利于活性。苄基取代以及对位有烷基取代的苄基活性很强, 而且大鼠药代动力学性质也优于万古霉素。表 1列出了活性高于万古霉素的化合物结构、体内外抗菌活性和主要药代参数(Nagarajan R, Schabel AA, Occolowitz JL, et al. Synthesis and antierial activity of N-acyl vancomycins. J Antibiot, 1988, 41: 1430-1438)。

5.2 主链七肽的构效关系

从右端的N-甲基亮氨酸编号为氨基酸1向左依次编号, 考察氨基酸1~7的变化对活性的影响。氨基酸1是取代的亮氨酸, 是非常必要的片段。去除后活性丧失, 提示该残基对结合和活性的重要性。N原子上的甲基有无或变化, 对活性影响不大, 但不得N, N-二取代。氨基酸2是取代的苯丙氨酸, 链上的α-羟基是重要基团, 没有该羟基的万古霉素也在天然存在(M43E), 活性只是万古霉素的一半。去除芳环上的氯原子也使活性降低。氨基酸3是天冬酰胺。变换成谷氨酰胺也天然存在(M43G), 但活性低于万古霉素1倍。将酰胺变成天冬氨酸(M43A), 活性降低10倍, 原因是游离羧基离解成带有负电荷引起构象变化, 不利于同D-Ala-D-Ala结合。天冬酰胺换成异天冬酰胺活性完全失去。氨基酸4是取代的苯基甘氨酸, 经糖苷键连接二糖的位置, 依次为D-葡萄糖和氨基万古糖。除去氨基万古糖的活性降低2~5倍, 再去除葡萄糖虽然恢复体外活性, 但体内小鼠抗菌活性低于万古霉素5倍。氨基酸6是取代的羟基苯丙氨酸, 环上的氯原子的有无对活性影响不大, 不像氨基酸2的苯环上失去氯原子活性降低10倍之多(Nagarajan R. Structure-activity relationships of vancomycin-type glycopeptide antibiotics, J Antibiot, 1993, 46: 1181-1195)。氨基酸5和7的天然产物或人工改构物很少。游离羧基是修饰万古霉素的一个位点。俄国学者将氨基酸6苄基的α-羟基连接氨基葡萄糖, 氨基酸7的间苯二酚经曼尼希反应芳环引入亲脂性的烷胺甲基链, 活性虽然低于万古霉素, 但对万古耐受菌有一定活性(MIC = 16 mg·mL^-1) (Pavlov AY, Lazhko EI, Preobrazhenskaya MN. A new type of chemical modification of glycopeptides antibiotics: aminomethylated derivatives of eremomycint and heir antibacterial activity. J Antibiot, 1997, 50: 509-513)。

6 特拉万星的研制

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6.1 引入两性片段的策略

基于引入亲脂性链可提高抗菌活性的构效关系(Allen NE, LeTourneau DL, Hobbs JN Jr. The role of hydrophobic side chains as determinants of antibacterial activity of semisynthetic glycopeptide antibiotics. J Antibiot, 1997, 50: 677-684), 并对耐万古霉素肠球菌产生活性的事实, Theravance公司注意到增加亲脂性可提高化合物活性, 但也带来吸收分布代谢排泄(ADME) 的不利性质, 例如消除半衰期的延长和组织内的蓄积。化合物6的抗菌谱显著强于万古霉素, 但蓄积在肝肾组织难以排泄, 有潜在的不良反应。设想再引入亲水性片段, 以保持抗耐药活性的同时改善组织分布和排泄的能力, 因而实施了对万古霉素作双位点修饰的策略: 即在万古霉素结构中同时引入亲脂性和亲水性片段。

6.2 化合物首轮设计

以化合物6为模板, 在氨基酸7片段处引入亲水性片段, 利用羧基连接出极性基团或在间苯二酚的亲核性强的位置(两个酚羟基之间) 经曼尼希反应连接出极性侧链。首轮合成的代表性化合物列于表 2。引入的亲水性片段可带正电荷, 或负电荷, 或中性的多羟基基团。连接在羧基上(化合物7~12), 或连接在间苯二酚上(13~17), 或同时在这两个位点上(18)。目标化合物用5种菌株的最低抑菌浓度(MIC) 评价活性: 即甲氧西林敏感株金葡菌ATCC 13709、甲氧西林耐药株金葡菌ATCC 33591、万古霉素耐药株粪肠球菌ATCC 51575、万古霉素耐药株粪肠球菌KPB-01、万古霉素耐药株粪肠球菌MGH-01。

结果表明, 表 2中所列的化合物仍然保持与万古霉素相当的活性, 而且对耐受万古霉素的粪肠球菌也有较好抑制活性(MIC 0.1~9.4 μg·mL^-1), 而万古霉素则无效, MIC > 50 μg·mL^-1。其中带有负电荷的化合物11活性尤为突出, 对多种万古霉素耐药菌株都呈现强抑制活性。带有碱性胺基化合物7和17的抑菌作用低于化合物6, 提示引入正电荷的片段对活性是不利的。

进而研究了上述带有不同电荷数量的活性化合物在大鼠体内的分布, 测定一次静脉注射10 mg·kg^-1化合物在肝、肾和尿中的百分含量, 列于表 3中。结果表明, 净电荷为零的化合物12从尿中排泄量最大, 肝和肾脏中的含量较低, 预示有较少组织内蓄积; 而分子中有3个正电荷的化合物7和18尿中排泄量最少。虽然这些化合物没有显示突出的活性与药代的优势, 但净电荷为零的化合物12的尿排泄主要与万古霉素相同, 为进一步结构优化提示了依据。

6.3 进一步结构优化

基于上述的构效关系, 下一步是减少分子中的正电荷, 引入带有负电荷的片段, 使连接在氨基酸7的羧基或间苯二酚环上, 合成的代表性化合物列于表 4。表 4的结果提示, 带有负电荷的这些化合物的体外抗菌活性很高, 其中化合物23对MSSA和MRSA的活性比化合物6强3~5倍。与羧基连接有双膦酸基的化合物25和与间苯二酚相连的氨基葡萄糖谷氨酸片段的化合物27的体外活性略弱。然而所有这些化合物对耐受万古霉素的肠球菌的活性都不如化合物6。

进而选择了化合物21、24和27等化合物评价体内分布和排泄性质。大鼠静脉注射50 mg·kg^-1后24 h测定组织内分布和尿排泄量。表 5的数据表明, 这三个化合物与化合物6相比, 由于分子中加入了负电荷基团, 显著提高了尿排出率和降低了在肝肾中的分布。

比较这些化合物较好体外活性和体内分布和排泄性质, Theravance公司对化合物24进行了体内药代和药效的实验, 24表明对MSSA、MRSA和万古霉素中度耐药金葡菌(VISA) 有强效迅速杀菌作用, 遂确定为候选化合物, 定名特拉万星(24, telavancin), 经临床前和临床研究, 证明可治疗甲氧西林敏感和耐药的金葡菌、化脓性链球菌和粪肠球菌等引起的复杂性皮肤和皮肤组织的感染, 于2009年FDA批准上市(Leadbetter MR, Adams S, Bazzini B, et al. Hydrophobic vancomycin derivatives with improved ADME properties: discovery of telavancin (TD-6424). J Antibiot, 2004, 57: 326-336)。

7 达巴万星

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在天然的万古霉素类糖肽家族中, 替考拉宁(29, teicoplanin) 是个重要成员, 1975年首次发现, 替考拉宁是放线菌Actinoplanes teicomyetius的一组脂糖肽产物, 是含有不同脂肪酸链的万古霉素类化合物群, 29的抗菌谱和强度强于万古霉素, 于1988年首先在欧洲许多国家上市, 因其半衰期长达30 h, 每日输注或肌肉注射1次, 临床用于治疗金葡菌和链球菌所致的严重感染(Chmara H, Ripa S, Mignini F, et al. Bacteriolytic effect of teicoplanin. J Gen Microbiol, 1991, 137: 913-919)。化合物29的代号为A40926, 对淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae) 非常有效(Goldstein BP, Selva E, Gastaldo L, et al. A40926, a new glycopeptide antibiotic with anti-Neisseria activity. Antimicrob Agents Chemother, 1987, 31: 1961-1966), 被开发成药物, 通用名为替考拉宁(29, teicoplanin)。替考拉宁的结构骨架与万古霉素相同, 区别在于两个糖片段的结构和位置不同, 以及氨基糖有N-十烷酰化的长脂肪链。

辉瑞公司对替考拉宁作结构优化, 将左端的游离羧基修饰成二甲胺基乙胺的酰胺, 以盐酸盐形式, 称作达巴万星(30, dalbavancin), 于2014年FDA批准上市(Bailey J, Summers KM. Dalbavancin: a new lipoglycopeptide antibiotic. Am J Health Syst Pharm, 2008, 65: 599-610)。

8 奥利万星

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奥利万星(31, oritavancin) 是万古霉素的半合成衍生物, 由Melinta Therapeutics公司研发, 于2014年批准上市。从奥利万星的化学结构分析研发理念, 是在二糖的氨基上连接疏水性片段p-氯代联苯基, 以提高抗菌活性, 尤其是抗万古霉素耐药菌的活性, 同时在氨基酸6的α羟基连接亲水性片段4-epi-万古糖胺, 以维持亲脂-亲水的平衡, 起到优化药效和药代(组织分布与排泄) 的双重作用。奥利万星对VRE (耐受万古霉素肠球菌) 的杀菌能力强于其他万星, 而且半衰期长达300 h, 静脉输注1次(1 200 mg) 可清除包括MRSA在内的革兰阳性菌严重感染(Allen NE, Nicas TI. Mechanism of action of oritavancin and related glycopeptide antibiotics. FEMS Microbiol Rev, 2003, 26: 511-532)。

9 后记

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自1958年万古霉素上市以来, 迄今已至少有5个类似的糖肽或脂糖肽上市, 有天然化合物, 也有半合成化合物。由于万古霉素的广谱强效抗革兰阳性菌, 特别是对甲氧西林耐药的病原菌的有效性曾被广泛应用, 导致20世纪80年代万古霉素耐药菌的出现, 后继的半合成的万星药物, 就是针对万古霉素耐药菌的感染。从化学结构分析, 在万古霉素分子中引入亲脂性片段, 加强了药物与脂质性细胞膜的结合, 因而提高了杀菌活性, 但亲脂性增添了在肝肾组织中的储积。为克服药代的缺陷, 加入亲水性片段, 摆平了药效与药代之间的矛盾。尤其值得提及的是, 特拉万星和奥利万星结构中有肽链、糖基和脂质片段, 为抗击病原菌, 动用了组成生物体的肽、碳水化合物和脂质全部元件, 海陆空齐上阵抗击病原菌, 是耐人寻味的。

参考文献

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2025年第60卷第2期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2020-1672

首发时间：2025-11-07
出版时间：2025-02-12

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中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT


1	H(vancomycin)	0.5	0.5	0.5	1.8	0.8	0.9	0.75	160
2	n-C₁₀H₂₁	0.13	0.06	0.13	1.8	0.65	0.68	3.4	203
3	C₆H₅CH₂	0.06	0.06	0.015	0.8	1.0	0.9	1.84	89
4	p-BuC₆H₅CH₂	0.125	0.125	0.125	0.7	0.4	0.8	5.4	156
5	p-BuOC₆H₅CH₂	0.125	0.06	0.06	0.7	0.5	0.6	2.4	205

Compd.

MIC/μg·mL^-1

ED₅₀/mg·kg^-1 x 2, sc

Serum/iv, rat

S.A.1^a

S.Py^b

S.Pn^c

S.A.1

S.Py

S.Pn

t_1/2/h

(5 min)/mg·mL^-1d

H(vancomycin)

0.5

1.8

0.8

0.9

0.75

160

n-C₁₀H₂₁

0.13

0.06

0.13

1.8

0.65

0.68

3.4

203

C₆H₅CH₂

0.06

0.015

0.8

1.0

0.9

1.84

p-BuC₆H₅CH₂

0.125

0.7

0.4

0.8

5.4

156

p-BuOC₆H₅CH₂

0.125

0.06

0.7

0.5

0.6

2.4

205


1	Vancomycin	0.7	1	> 50	> 50	> 50
6		0.5	0.7	1	2.5	2.8
7	1.2	1.5	1	3.1	3.9
8	0.8	1.2	4.7	2.3	3.1
9	0.5	0.8	0.8	2.6	3.5
10	0.1	0.2	1.6	3.1	3.1
11	< 0.05	0.2	0.1	3.1	2.3
12	0.3	0.5	1.1	6.7	5.3
13	1.5	1.2	2	4.5	6.8
14	0.1	0.3	0.8	6.3	4.7
15	0.2	0.5	1	13	9.4
16	0.1	3.3	0.8	4.7	3.1
17	3.1	3.1	3.1	6.3	6.3
18	0.2	0.1	0.3	1.6	3.1

Compd.

R₁

R₂

MIC/μg·mL^-1

S.a.1 ^a

S.a.2^b

E.f.1^c

E.f.2^d

E.f.3^e

Vancomycin

0.7

> 50

0.5

0.7

2.5

2.8

1.2

1.5

3.1

3.9

0.8

1.2

4.7

2.3

3.1

0.5

0.8

2.6

3.5

0.1

0.2

1.6

3.1

< 0.05

0.2

0.1

3.1

2.3

0.3

0.5

1.1

6.7

5.3

1.5

1.2

4.5

6.8

0.1

0.3

0.8

6.3

4.7

0.2

0.5

9.4

0.1

3.3

0.8

4.7

3.1

6.3

0.2

0.1

0.3

1.6

3.1

Compd.	Substitution position	Net charge	Tissue distribution/%^a
1	-	+1	65	< 1	< 1
12	Carboxyl (C)	0	67	11	6
6	-	+1	16	16	6
9	Carboxyl (C)	+2	23	30	9
13	Resorcinol (R)	+2	23	10	3
7	Carboxyl (C)	+3	< 1	28	6
18	(C) + (R)	+3	5	23	16

Compd.

Substitution position

Net charge

Tissue distribution/%^a

Urine

Liver

Kidney

< 1

Carboxyl (C)

Resorcinol (R)

Carboxyl (C)

< 1


6		0.5	0.7	1	2.5	2.8
19	0.3	0.4	1.6	6.3	6.3
20	0.5	0.4	1.2	6.3	4.7
21	1.0	0.6	1.6	6.3	9.4
22	1.2	0.8	1.6	13	13
23	0.1	0.2	0.9	6.3	4.7
24	0.6	0.8	1.6	6.3	9.4
25	2.3	3.9	4.7	13	9.4
26	1.2	0.8	1.6	6.3	6.3
27	3.1	2.3	4.7	13	13
28	0.4	0.8	1.2	9.3	6.3

Compd.

R₁

R₂

MIC/μg·mL^-1

S.a.1

S.a.2

E.f.1

E.f.2

E.f.3

0.5

0.7

2.5

2.8

0.3

0.4

1.6

6.3

0.5

0.4

1.2

6.3

4.7

1.0

0.6

1.6

6.3

9.4

1.2

0.8

1.6

0.1

0.2

0.9

6.3

4.7

0.6

0.8

1.6

6.3

9.4

2.3

3.9

4.7

9.4

1.2

0.8

1.6

6.3

3.1

2.3

4.7

0.4

0.8

1.2

9.3

6.3

Compd.	Substitution position	Net charge	Tissue distribution/%
6	-	+1	16	16	6
21	Carboxyl (C)	+1	58	6	3
24	Resorcinol (R)	0	40	5	2
27	Carboxyl (C)	+1	72	4	1

Compd.

Substitution position

Net charge

Tissue distribution/%

Urine

Liver

Kidney

Carboxyl (C)

Resorcinol (R)

Carboxyl (C)