药学学报

Inhibitor	K_i/μmol·L^-1	Cancer cell
SKI-Ⅱ	16	7.9	MCF-7 and MDA-MB-468, A549^[56], HepG2^[57]
K145	-	6.4	JC, U937^[28]
SLP120701	> 10	1.2	U937^[49]
SLR080811	12	1.3	U937, Jurkat, SKOV3^[52]
FTY720-OMe	50	17	HEK293, T-ALL, MCF-7 and MDA-MB-231, LNCaP^[56]
SG-12	ND	22 (IC₅₀)	A20/2J^[47]
MP-A08	27	6.9	A549, Jurkat, BJ7, MCF-7 and MDA-MB-231^[56]
ABC294640	-	9.8	A549 and H1299^[58], WITT, HuCCT1, EGI-1, OZ, HuH28, LIV27^[35], HepG2^[57], OPM1^[21], MDA-MB-231 and MCF-7TN-R^[59], HT29 and HCT116^[18], SKOV3 and HO8910^[42], A-498, PC-3^[60], A431^[43]

Inhibitor	K_i/μmol·L^-1	Cancer cell
SKI-Ⅱ	16	7.9	MCF-7 and MDA-MB-468, A549^[56], HepG2^[57]
K145	-	6.4	JC, U937^[28]
SLP120701	> 10	1.2	U937^[49]
SLR080811	12	1.3	U937, Jurkat, SKOV3^[52]
FTY720-OMe	50	17	HEK293, T-ALL, MCF-7 and MDA-MB-231, LNCaP^[56]
SG-12	ND	22 (IC₅₀)	A20/2J^[47]
MP-A08	27	6.9	A549, Jurkat, BJ7, MCF-7 and MDA-MB-231^[56]
ABC294640	-	9.8	A549 and H1299^[58], WITT, HuCCT1, EGI-1, OZ, HuH28, LIV27^[35], HepG2^[57], OPM1^[21], MDA-MB-231 and MCF-7TN-R^[59], HT29 and HCT116^[18], SKOV3 and HO8910^[42], A-498, PC-3^[60], A431^[43]

鞘氨醇激酶2在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展

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张金淼 ¹ , 郝清静 ² , 江凯旋 ² , 李丽丽 ² , 张卯玉 ² , 王进欣 ²^,^* , 杨侃 ¹^,^*

药学学报 | 综述 2020,55(9): 2062-2069

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药学学报 | 综述 2020, 55(9): 2062-2069

鞘氨醇激酶2在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展

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张金淼¹, 郝清静², 江凯旋², 李丽丽², 张卯玉², 王进欣²^,^*, 杨侃¹^,^*

作者信息

1.河北大学药学院, 河北省药物分析与质量控制重点实验室, 河北保定 071002

2.中国药科大学药学院, 江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室, 江苏南京 211198

通讯作者:

*王进欣;;

杨侃, E-mail:yangkan 1014@hbu.edu.com

Advances in understanding the role of sphingosine kinase-2 in tumorigenesis and its inhibitors

Jin-miao ZHANG¹, Qing-jing HAO², Kai-xuan JIANG², Li-li LI², Mao-yu ZHANG², Jin-xin WANG²^,^*, Kan YANG¹^,^*

Affiliations

1. College of Pharmacy, Hebei University, Hebei Key Laboratory of Drug Analysis and Quality Control, Baoding 071002, China

2. College of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Jiangsu Provincial Key Laboratory of Drug Molecular Design and Drug Formation Optimization, Nanjing 211198, China

出版时间: 2020-09-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2020-0014

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摘要

收起

近年来，鞘脂通路中的关键靶点鞘氨醇激酶2(sphingosine kinase 2，SphK2)在肿瘤发生发展过程中的作用逐渐被阐明。SphK2抑制剂既可单独作为抗癌药物，还可以与现有药物联合用药，以增加耐药肿瘤的治疗敏感性。其中SphK2选择性抑制剂ABC294640具有出色的口服生物利用度和体内分布，目前已进入临床Ⅱ期研究。基于该靶点进行创新药物开发具有很大的发展空间和应用前景，本文对近年来SphK2参与肿瘤发生发展的机制及SphK2抑制剂的开发现状进行综述。

关键词

鞘氨醇激酶2 / 肿瘤 / 抑制剂 / 联合用药

Abstract

收起

In recent years the role of sphingosine kinase 2 (SphK2), a key enzyme in the sphingolipid pathway, in the process of tumorigenesis has gradually been elucidated. Recent research has shown that SphK2 inhibitors can be used as anticancer drugs alone or in combination with existing drugs to increase the therapeutic sensitivity of drug-resistant tumors. Among them, one selective SphK2 inhibitor, ABC294640, shows excellent oral bioavailability and biodistribution in vivo and has now entered Phase Ⅱ clinical research. Therefore, developing innovative drugs based on SphK2 is of great interest. Herein, we discuss progress in understanding the role of SphK2 in tumorigenesis and review the recent development of inhibitors of SphK2.

Key words

sphingosine kinase 2 / tumor / inhibitor / combination

引用本文

张金淼, 郝清静, 江凯旋, 李丽丽, 张卯玉, 王进欣, 杨侃. 鞘氨醇激酶2在肿瘤中的作用及其抑制剂研究进展. 药学学报, 2020 , 55 (9) : 2062 -2069 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2020-0014

Jin-miao ZHANG, Qing-jing HAO, Kai-xuan JIANG, Li-li LI, Mao-yu ZHANG, Jin-xin WANG, Kan YANG. Advances in understanding the role of sphingosine kinase-2 in tumorigenesis and its inhibitors[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2020 , 55 (9) : 2062 -2069 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2020-0014

正文

收起

随着脂质组学的发展, 哺乳动物体内的鞘脂信号通路的重要功能逐渐被发掘, 靶向鞘脂信号通路成为治疗肿瘤的新策略^{[1, 2]}。神经酰胺(ceramide, Cer)、鞘氨醇(sphingosine, Sph)与鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate, S1P)为主要的鞘脂类信号分子, 参与调节细胞生长、分化、衰老和死亡等信号转导过程。研究表明, Cer/Sph促进细胞凋亡, 而S1P促进细胞存活^[3]。Cer经从头合成途径而来, 也可由鞘磷脂酶水解鞘磷脂产生, 生成的Cer可被神经酰胺酶水解生成Sph。鞘氨醇激酶(sphingosine kinase, SphK)催化Sph磷酸化生成S1P, 是维持Cer、Sph和S1P之间平衡的关键限速酶。鞘脂学研究用“鞘脂-变阻器” (sphingolipid-rheostat)来描述三者之间的平衡与转化(图 1)^[4], 从而引起促凋亡的Cer/Sph升高和促存活的S1P降低。因此, 近年来SphKs作为抗肿瘤的新靶标越来越受到重视。

SphKs具有两个亚型, 其中SphK1参与肿瘤发生的作用已被大量报道, 而SphK2在癌症中的作用尚未得到全面认识。但越来越多的研究表明SphK2是治疗肿瘤的一个潜在靶标。在此, 本研究检索并统计了Oncomine数据库中SphK2在多种癌症中的表达情况, 同时综述了目前SphK2在肿瘤发生发展过程中的生物学研究、SphK2抑制剂的开发现状及抑制剂抗肿瘤的相关研究进展。

1 鞘氨醇激酶在肿瘤中的表达与分布

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由于SphK2在细胞核、内质网、线粒体等位置均有分布, 早期生物学研究显示其功能十分复杂, 特别是对细胞存活与凋亡的作用存在较大争论^[5-7], 导致相关病理学研究及药物开发严重受阻。但SphK2促进肿瘤发生的重要作用在近几年得到研究人员的一致认可, 特别是其选择性抑制剂ABC294640目前进入了临床Ⅱ期开发, 有力推动了SphK2的相关机制研究。

1.1 SphK2的亚细胞定位

近期研究初步显示SphK2对肿瘤的影响取决于该酶的亚细胞定位, 而其定位主要受表达情况影响。在人工诱导SphK2高度过表达(> 30倍)时, 其分布于细胞核^{[8, 9]}。但在患者癌变组织中SphK2均显示出较低的上调程度(< 5倍), SphK2则主要分布于细胞膜, 诱导细胞外S1P显著升高, 促进癌症发生^{[10, 11]}。细胞质动力蛋白DYNC1I1可以抑制SphK2在细胞膜分布, 在人恶性胶质瘤中DYNC1I1下调, 导致更多的SphK2分布于细胞膜中, 而恢复小鼠体内DYNC1I1的表达后, 细胞膜的SphK2和胞外的S1P水平降低, 抑制了肿瘤生长和血管生成^[12]。

1.2 SphK2在患者体内的表达研究

Wang等^[11]研究发现SphK2在多种患者癌组织中均有一定幅度上调, 最高约为正常组织的2.5倍。在非小细胞肺癌患者组织中, SphK2低表达患者5年无病生存率(DFS)和5年总生存率(OS)分别为44.4%和 > 50%, 而SphK2高表达患者5年DFS和OS分别为28.2%和35.36%。在胆管癌患者中, Noxa基因高表达与更好的总体生存率有关, 而研究发现SphK2 mRNA表达与Noxa mRNA表达呈负相关^[13]。

本文应用Oncomine数据库统计了正常组织和患病组织中的SphK2 mRNA水平表达差异并进行箱式图比较分析, 发现在膀胱癌、乳腺癌、食管癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、淋巴瘤等患者中均有不同程度的高表达(P > 0.05), 其中在食管癌、黑色素瘤、膀胱癌和骨髓瘤患者中最为明显(图 2)。

2 SphK2的干扰、沉默与抗肿瘤作用

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SphK2高效高选择性抑制剂非常缺乏, 研究主要采用基因手段对SphK2进行调控, 并发现干扰或沉默该酶可显著抑制肿瘤细胞生长。Xu等^[14]发现SphK2过表达会促进骨肉瘤细胞生长, 沉默SphK2则会抑制这些细胞生长。Liang等^[15]通过小干扰RNA (siRNA)下调SphK2, 抑制了正常肝细胞的癌变和侵袭。体内实验也证明SphK2的siRNA可有效抑制肿瘤生长。此外, 微小RNA (miRNA)表达水平的改变可通过调节目的基因的转录, 影响靶蛋白表达水平, 并最终影响肿瘤细胞对药物的敏感性^[16]。研究表明miR-338-3p、miR-363-3p、miR-613等均可以抑制肿瘤细胞中的SphK2并导致肿瘤的生长抑制^[17-19]。

3 Sphk2参与肿瘤的主要机制

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目前SphK2参与肿瘤发生发展的具体机制还未明确, 甚至部分学说存在争论。Sarah Spiegel最早报道了SphK2与Bcl-x_L结合会阻断Bcl-x_L的促存活作用, 起到肿瘤抑制作用。但在Neubauer等^[8]的一项研究中, 采用多种方法均没有发现SphK2与Bcl-x_L之间的相互作用。直至近期, 越来越多的研究表明SphK2确实参与了肿瘤的发生, 可能存在以下几种途径:

3.1 细胞外途径

如前所述, 在患者癌变组织中SphK2均显示出较低的上调程度, SphK2则更多地分布于细胞膜, 诱导细胞外S1P显著升高^{[10, 11]}。胞外升高的S1P与其G蛋白偶联受体结合(S1PR1~5), 产生典型的S1P样作用, 如促进癌细胞存活、增殖、迁移、侵袭、肿瘤组织血管和淋巴管生成等^{[2, 20]}。细胞质动力蛋白DYNC1I1参与SphK2的定位, 其下调导致更多的SphK2分布于细胞膜, 促进了以上过程^[12]。

3.2 Mcl-1途径

Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡的主要调控因子, 该家族成员Noxa可降解抗凋亡的Bcl-2蛋白Mcl-1。Ding等^[13]发现SphK2抑制剂ABC294640促进Mcl-1进行蛋白酶体降解, Noxa的敲除抑制了ABC294640诱导的Mcl-1降解和细胞凋亡。胆管癌细胞常过表达Mcl-1以抑制凋亡促进细胞存活, 而ABC294640通过上调促凋亡蛋白Noxa的mRNA和蛋白水平抑制癌细胞生长。Venkata等^[21]发现ABC294640处理使Noxa蛋白表达水平提高了50%, 使Noxa/Mcl-1细胞凋亡组织器趋向于促进细胞凋亡。

3.3 细胞核途径

SphK2在细胞核中具有分布, 可催化细胞核内的Sph生成S1P。核内S1P直接与组蛋白去乙酰化酶HDAC1和HDAC2结合并抑制其活性^[5], 但最终对肿瘤生长所起的作用还未被阐明。细胞核内S1P还会作用于端粒酶反转录酶(TERT), 阻止其被泛素化降解, 进而抑制端粒的损伤和降解。抑制SphK2会导致TERT被持续降解, 诱导端粒的损伤和衰老, 导致细胞生长抑制^[22]。

Myc在肿瘤的发生和维持中起重要作用。三阴乳腺癌细胞MDA-MB-231分泌含有microRNA-105的外泌体到达肿瘤基质细胞, 激活Myc, 为周围肿瘤细胞的生长提供能量^[23], 而抑制SphK2可降低血液恶性肿瘤中c-Myc的表达^[24]。Schrecengost等^[25]发现ABC294640处理会显著抑制对雄激素阻断疗法敏感的前列腺癌细胞生长、增殖和周期进程, 并伴随AKT、雄激素受体(AR)和Myc信号通路失活。特别地, Myc和AR表达水平以及随后的转录活性均显著降低。通过增强Myc表达, Sphk2也被证明在急性淋巴细胞白血病中具有致癌作用^[26]。ABC294640上调Noxa表达并促进Mcl-1和c-Myc的蛋白酶体降解, 显著下调pS6、Mcl-1和c-Myc的表达水平, 并诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡^[21]。Zhang等^[27]发现SphK2敲除导致转染了特定siRNA的大肠癌LoVo细胞中Myc蛋白表达明显降低, 下调LoVo细胞系中SphK2表达可抑制癌细胞增殖。

3.4 其他途径

除上述机制外, SphK2还可通过促进致癌性外排体形成^[28], 参与表皮生长因子(EGF)诱导的膜突蛋白(ERM)的磷酸化和细胞侵袭^[29]等过程促进癌症的发生发展。此外, SphK2以细胞特异性方式在细胞迁移中发挥作用。在乳腺癌细胞系MDA-MB-453中, 观察到细胞向EGF迁移, 并且该迁移被SphK2特异性siRNA消除, 而在HEK293细胞中SphK2的下调对迁移没有影响^[30]。

4 SphK2抑制剂的研究现状

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目前已报道的高效高选择性SphK2抑制剂很少, 但在研究中发现靶向SphK2要表现出更优于靶向SphK1的抗肿瘤活性^{[7, 31]}。基于对SphKs两个亚型的选择性, 将已报道的SphK2抑制剂分为非选择性和选择性抑制剂两类:

4.1 非选择性SphK2抑制剂

最初开发的SphK2抑制剂主要为Sph类似物。将Sph进行还原或N, N-二甲基化分别得到了DHS^[32]和DMS^[33], 对两个亚型均表现出微摩尔水平的抑制活性。SKⅠ-Ⅱ是由Apogee Biotechnology公司高通量筛选得到的一个非选择性抑制剂, 对SphKs抑制活性K_i约为17 μmol·L^-1 ^[34]。该化合物被报道可抑制多种肿瘤细胞的生长, 在体内也显示出良好的抗肿瘤活性^{[35, 36]}。近几年开发SphK1抑制剂时, 发现部分含胍基基团的分子也显示出对SphK2的抑制活性(如化合物1、VPC96091), 但这些分子对SphK1的抑制能力更强。MP-A08是一种ATP竞争性的SphK1/SphK2抑制剂, 可诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成来降低小鼠异种移植模型中人肺腺癌肿瘤的生长^[37]。

4.2 选择性SphK2抑制剂

选择性SphK2抑制剂目前较少, 且大部分只有微摩尔水平的抑制活性。ABC294640在100 μmol·L^-1对SphK1几乎无抑制活性, 而对SphK2则表现出较好的抑制能力(K_i = 9.8 μmol·L^-1)。该化合物在乳腺癌、肾癌、结直肠癌、胰腺癌^[38-41]、上皮性卵巢癌^[42]、人皮肤鳞细胞癌^[43]、胆管癌^[44]中均显示出良好的抗癌活性。值得一提的是, ABC294640是所有SphKs抑制剂中唯一进入到临床Ⅱ期研究的分子, 目前在进行胆管癌和肝癌的临床研究(NCT03377179、NCT02939807)。K145也是SphK2的选择性抑制剂(K_i = 6.5 μmol·L^-1), 在体内和体外均表现出优异的抗肿瘤活性。Liu课题组^[28]发现K145可作为双重途径抑制剂, 抑制SphK2的同时抑制ART和AKT信号通路磷酸化, 从而实现对人白血病U937细胞的抗增殖和凋亡作用。

芬戈莫德(FTY720)是作用于S1P受体的自身免疫抑制剂, 其类似物具有SphK2选择性抑制活性。FTY720-OMe抑制SphK2的K_i为17 μmol·L^-1 ^[45], 可抑制MCF-7乳腺癌细胞DNA合成, 并阻止S1P刺激的肌动蛋白重排^[34]。Kim课题组^[46]发现Sph的合成类似物SG-12 (IC₅₀ = 22 μmol·L^-1)和SG-14 (IC₅₀ = 4 μmol·L^-1)具有选择性抑制SphK2作用, 两者均可阻止Sph转化为S1P。随后该课题组报道了SG-12可加速小鼠B淋巴细胞A20/2J中Fas介导的细胞死亡进程^[47]。

美国弗吉尼亚理工学院Raje等^[48]发现化合物12b选择性抑制SphK2 (K_i = 8 μmol·L^-1)。在此基础上, 该课题组又开发了一系列带有胍基的SphK1和SphK2抑制剂^[49-51], 其中SLR080811、SLP120701和SLC5091592对SphK2的抑制活性得到一定提高(K_i= 1 μmol·L^-1), 并表现出大于10倍的选择性。研究发现SLR080811可以降低人白血病U937细胞、Jurkat细胞和SKOV3卵巢癌细胞中的S1P和二氢S1P水平, 增加了鞘氨醇和二氢鞘氨醇水平^[52]。近期Adams等^[53]对SphK1选择性抑制剂PF543进行改造, 得到了若干高选择性抑制剂, 其中化合物59表现出非常高的SphK2抑制活性。该研究发现可通过降低砜基团的位阻效应来提高对SphK2的抑制活性。这些化合物属于新一代的SphK2抑制剂, 目前仅处于发现阶段, 还缺乏更深入的生物学研究。

该类新型抑制剂可作为先导化合物进行进一步开发。构效关系研究发现这类抑制剂主要具有1个极性的碱性基团作为头部, 1个芳香基团作为连接基, 1个疏水性基团作为尾部。其中胍基和羟甲基吡咯烷作为碱性头部时并未显示出很好的亚型选择性, 但可以提高化合物的抑制活性。K145的碱性头部仅为一个柔性氨基, 可能有利于提高对SphK2的选择性。可以考虑采用拼合原理将K145的碱性头部用于新型分子设计。在两个亚型抑制剂的连接基团即芳基并未发现明显区别, 但通过1个砜的结构连接末端疏水苯环时, 显示出很强的SphK1选择性, 而用O或C取代砜的基团, 则降低了选择性。在末端的疏水基团引入较大体积的取代基会增加化合物体积进而增强对SphK2的选择性。这可能是因为SphK1的J型结合口袋在末端位置存在1个苯丙氨酸, 而SphK2的该位置则为半胱氨酸, 结合空腔更大。由此可知, 在设计新型SphK2选择性抑制剂时, 需重点探索抑制剂分子末端取代基。

综上所述, 尽管SphK2抑制剂的种类和数量非常缺乏, 但活性研究已证明抑制SphK2具有巨大的应用价值, 目前已知的SphK2抑制剂在肿瘤领域的研究如表 1所示。

4.3 Sphk2联合用药

SphK2会降低癌症放疗或化疗的敏感性。放化疗过程中会诱导细胞Cer大量表达, 促进细胞凋亡, 而高表达的SphK2会导致Cer含量降低。SphKs抑制剂与抗癌药物联用增效在许多体外实验中已被证明。ABC294640与Bcl抑制剂ABT-199^{[54, 55]}、ABT-737^[21]或ABT-263^[13]联用均显示出在抑制骨髓瘤癌细胞或胆管癌细胞增殖方面有协同作用。Yang等^[58]发现ABC294640和肿瘤坏死因子凋亡诱导配体(TRAIL)联合治疗可使耐药肺癌细胞对TRAIL诱导的凋亡产生敏感性而降低细胞长期存活率。此外, ABC294640和索拉非尼联用有效抑制肝癌和胰腺癌^{[61, 62]}, 与多柔比星和依托泊苷联用增加了乳腺癌MCF-7TN-R细胞凋亡^[59], 与自噬抑制剂Baf或CQ联用降低了胆管癌细胞增殖^[44]。

非选择性SphKs抑制剂SKⅠ-Ⅱ与替莫唑胺联用显示出对恶性胶质瘤更有效的作用^[63], 与5-氟尿嘧啶联用显著减少了HepG2肝癌细胞的迁移和克隆存活, 增加诱导凋亡作用^[57]。有人提出SphKs抑制剂可用做恶性胶质瘤化疗或放疗后的保守疗法, 用来避免因预后Cer降低而导致的疾病复发^[64]。

5 小结与展望

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综上所述, SphK2通过诱导细胞凋亡、自噬、增加癌细胞治疗敏感性、调节信号通路中的一些关键因子等途径促进肿瘤的发生发展, 但其机制尚不完全清楚, 仍有待进一步研究。根据Oncomine数据库发现, SphK2在患者体内存在普遍过表达现象, 而且SphK2与总生存率有关。这些证据说明SphK2是治疗肿瘤的一个新策略, 具有良好的应用前景。

目前SphK2晶体结构依然未知, 其抑制剂存在数量少、结构类型单一以及活性弱等缺陷, 亟需受到研究者的关注。生物学研究大多使用基因手段或低活性抑制剂来实现对SphK2的活性控制。尽管ABC294640和K145已被广泛应用到生物学研究, 但这两个分子仍存在对其他靶点选择性低的问题。因此, 开发新型的高效高选择性SphK2抑制剂, 可作为药理工具对鞘脂信号通路的研究有着重要意义。随着近几年研究人员对SphK2在抗肿瘤领域的重视, 期望未来会出现更多更优的SphK2抑制剂, 并有望最终独立或与现有药物联用应用于肿瘤的临床治疗。

作者贡献:张金淼负责文献检索与分析、论文撰写; 郝清静负责文献检索与分析; 江凯旋负责文献检索; 李丽丽负责文献检索; 张卯玉负责文献数据整理; 王进欣负责论文修改与检查; 杨侃负责论文修改与检查。

利益冲突:本文研究内容无任何利益冲突。

基金

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河北省自然科学基金资助项目(B2019201359)
河北大学人才引进基金资助项目(1260201283)

参考文献

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文献

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2020年第55卷第9期

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文章信息

doi: 10.16438/j.0513-4870.2020-0014

接收时间：2020-01-06
首发时间：2026-01-23
出版时间：2020-09-12

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作者

出版历史

收稿日期：2020-01-06
修回日期：2020-02-24

基金

河北省自然科学基金资助项目(B2019201359)

河北大学人才引进基金资助项目(1260201283)

作者信息

1.河北大学药学院, 河北省药物分析与质量控制重点实验室, 河北保定 071002

2.中国药科大学药学院, 江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室, 江苏南京 211198

通讯作者:

*王进欣;;

杨侃, E-mail:yangkan 1014@hbu.edu.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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