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Article(id=1221483419440169554, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1221483414323118474, articleNumber=null, orderNo=null, doi=10.16438/j.0513-4870.2019-0461, pmid=null, cstr=null, oa=null, hot=null, price=null, onlineType=0, articleFormat=0, articleType=null, articleTypeStr=research-article, receivedDate=null, receivedDateStr=null, revisedDate=null, revisedDateStr=null, acceptedDate=null, acceptedDateStr=null, onlineDate=1769153941258, onlineDateStr=2026-01-23, pubDate=1599840000000, pubDateStr=2020-09-12, doiRegisterDate=null, doiRegisterDateStr=null, onlineIssueDate=1769153941258, onlineIssueDateStr=2026-01-23, onlineJustAcceptDate=null, onlineJustAcceptDateStr=null, onlineFirstDate=null, onlineFirstDateStr=null, sourceXml=null, magXml=null, createTime=1769153941258, creator=13701087609, updateTime=1769153941258, updator=13701087609, issue=Issue{id=1221483414323118474, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, year='2020', volume='55', issue='9', pageStart='1983', pageEnd='2242', issueExtLink='null', onlineDate='null', pubDate='null', beforeIssueId=null, nextIssueId=null, price=null, status=1, issueComplete=1, articleOrder=1, issueType=-1, specialIssue=null, createTime=1769153940039, creator=13701087609, updateTime=1769154284415, updator=13701087609, preIssue=null, nextIssue=null, ext={EN=IssueExt(id=1221484858795279116, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1221483414323118474, language=EN, specialIssueTitle=, coverIllustrator=null, specialIssueEditor=, specialIssueAbout=), CN=IssueExt(id=1221484858795279117, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, issueId=1221483414323118474, language=CN, specialIssueTitle=, coverIllustrator=null, specialIssueEditor=, specialIssueAbout=)}, issueFiles=null}, startPage=2234, endPage=2242, ext={EN=ArticleExt(id=1221483419926708871, articleId=1221483419440169554, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, language=EN, title=null, columnId=null, journalTitle=Acta Pharmaceutica Sinica, columnName=null, runingTitle=null, highlight=null, articleAbstract=null, correspAuthors=null, authorNote=null, correspAuthorsNote=null, copyrightStatement=Copyright ©2020 Acta Pharmaceutica Sinica. 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Compd. R1 R2 R3 Rat GnRHR Ki/μmol·L-1
5 CH3 Ph (CH3)2N > 50
6 CH3 Ph PhCH2-N-CH3 42
7 CH3 Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 2.6
8 CH3 2-CN-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 4.9
9 CH3 2-Cl-Ph (2-Py)CH2CH2N-CH3 8.5
10 CH3 2-CH3O-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 6.6
11 CH3 2-F-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 0.5
12 CH3 2, 3-F2-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 2.4
13 CH3 2, 4-F2-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 3.7
14 CH3 2, 5-F2-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 6.0
15 CH3 2, 6-F2-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 2.0
16 CH3 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 > 50
17 CH3 2-F-Ph PhCH2-N-CH3 1.8
18 (CH3)2CHCH2 2-CH3O-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 2.2
19 (CH3)2CHCH2 2-F-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 0.1
20 (CH3)2CHCH2 2, 5-F2-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 1.2
21 (CH3)2CHCH2 2, 6-F2-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 0.8
22 (CH3)2CHCH2 2, 4-F2-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 0.4
23 (CH3)2CHCH2 2, 4-F2-Ph (3-Py)CH2CH2-N-CH3 28
24 (CH3)2CHCH2 2, 4-F2-Ph (4-Py)CH2CH2-N-CH3 > 50
25 (CH3)2CHCH2 2, 4-F2-Ph PhCH2CH2-N-CH3 > 50
), ArticleFig(id=1221523618450891182, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=CN, label=Table 1, caption=

Binding affinities of pyrrolo[1, 2-a]pyrimidones on the human GnRH receptor

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2 R3 Rat GnRHR Ki/μmol·L-1
5 CH3 Ph (CH3)2N > 50
6 CH3 Ph PhCH2-N-CH3 42
7 CH3 Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 2.6
8 CH3 2-CN-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 4.9
9 CH3 2-Cl-Ph (2-Py)CH2CH2N-CH3 8.5
10 CH3 2-CH3O-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 6.6
11 CH3 2-F-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 0.5
12 CH3 2, 3-F2-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 2.4
13 CH3 2, 4-F2-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 3.7
14 CH3 2, 5-F2-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 6.0
15 CH3 2, 6-F2-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 2.0
16 CH3 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 > 50
17 CH3 2-F-Ph PhCH2-N-CH3 1.8
18 (CH3)2CHCH2 2-CH3O-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 2.2
19 (CH3)2CHCH2 2-F-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 0.1
20 (CH3)2CHCH2 2, 5-F2-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 1.2
21 (CH3)2CHCH2 2, 6-F2-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 0.8
22 (CH3)2CHCH2 2, 4-F2-Ph (2-Py)CH2CH2-N-CH3 0.4
23 (CH3)2CHCH2 2, 4-F2-Ph (3-Py)CH2CH2-N-CH3 28
24 (CH3)2CHCH2 2, 4-F2-Ph (4-Py)CH2CH2-N-CH3 > 50
25 (CH3)2CHCH2 2, 4-F2-Ph PhCH2CH2-N-CH3 > 50
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Compd. R1 R2 Ki/nmol·L-1
Human
GnRH		 Rat
GnRHR
26 CH3 400 Not test
27 CH3 260 Not test
28 CH3 2 500 Not test
29 CH3 2 100 Not test
30 CH3 180 7 700
31 (CH3)2CHCH2 25 7 300
32 33 8 900
33 31 7 500
), ArticleFig(id=1221523618606080432, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=CN, label=Table 2, caption=

Binding affinities of compounds with varied R1 and carboxylic ester

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2 Ki/nmol·L-1
Human
GnRH		 Rat
GnRHR
26 CH3 400 Not test
27 CH3 260 Not test
28 CH3 2 500 Not test
29 CH3 2 100 Not test
30 CH3 180 7 700
31 (CH3)2CHCH2 25 7 300
32 33 8 900
33 31 7 500
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Compd. R1 R2 Human
GnRHR
Ki/nmol·L-1
34 - 1.2
35 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 21
36 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 9.2
37 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 10
38 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 32
39 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 3.3
40 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 630
41 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 1.1
42 PhCH2-N-CH3 17
43 PhCH2-N-CH3 154
44 (H5C2)2NCH2CH2-N-CH3 440
), ArticleFig(id=1221523618748686770, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=CN, label=Table 3, caption=

Binding affinities of compounds with amide

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2 Human
GnRHR
Ki/nmol·L-1
34 - 1.2
35 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 21
36 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 9.2
37 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 10
38 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 32
39 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 3.3
40 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 630
41 (2-Py)CH2CH2-N-CH3 1.1
42 PhCH2-N-CH3 17
43 PhCH2-N-CH3 154
44 (H5C2)2NCH2CH2-N-CH3 440
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Compd. R1 R2 R3 Human GnRHR Ki/ nmol·L-1
45 CH3O PhCH2-N-CH3 CH3CH2 950
46 CH3O (2-Py)CH2CH2-N-CH3 CH3CH2 500
47 CH3CH2CH2CONH PhCH2-N-CH3 CH3CH2 80
48 CH3CH2CH2CONH (2-Py)CH2CH2-N-CH3 CH3CH2 12
49 CH3CH2CH2CONH (2-Py)CH2CH2-N-CH3 (CH3CH2)2CH 7.5
50 CH3CH2CH2CONH PhCH2CH2-N-CH3 (CH3CH2)2CH 14
51 CH3CH2CH2CONH (3-Py)CH2-N-CH3 (CH3CH2)2CH 52
52 CH3CH2CH2CONH (2-furan)CH2-N-CH3 (CH3CH2)2CH 29
53 CH3CH2CH2CONH CH3OCH2CH2-N-CH3 (CH3CH2)2CH 36
54 CH3CH2CH2CONH N≡CCH2-N-CH3 (CH3CH2)2CH 300
55 CH3CH2CH2CONH (CH3CH2)2CH 290
56 CH3CH2CH2CONH (CH3CH2)2CH 2 200
57 (CH3) 2CHCONH PhCH2-N-CH3 (CH3CH2)2CH 41
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Structure-activity relationships for the 2-arylimidazolo[1, 2-a]pyrimid-5-ones

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2 R3 Human GnRHR Ki/ nmol·L-1
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47 CH3CH2CH2CONH PhCH2-N-CH3 CH3CH2 80
48 CH3CH2CH2CONH (2-Py)CH2CH2-N-CH3 CH3CH2 12
49 CH3CH2CH2CONH (2-Py)CH2CH2-N-CH3 (CH3CH2)2CH 7.5
50 CH3CH2CH2CONH PhCH2CH2-N-CH3 (CH3CH2)2CH 14
51 CH3CH2CH2CONH (3-Py)CH2-N-CH3 (CH3CH2)2CH 52
52 CH3CH2CH2CONH (2-furan)CH2-N-CH3 (CH3CH2)2CH 29
53 CH3CH2CH2CONH CH3OCH2CH2-N-CH3 (CH3CH2)2CH 36
54 CH3CH2CH2CONH N≡CCH2-N-CH3 (CH3CH2)2CH 300
55 CH3CH2CH2CONH (CH3CH2)2CH 290
56 CH3CH2CH2CONH (CH3CH2)2CH 2 200
57 (CH3) 2CHCONH PhCH2-N-CH3 (CH3CH2)2CH 41
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Compd. R Human GnRHR Ki/nmol·L-1
58 3-CH3O 4.6
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60 4-CH3O 18
61 3, 4-CH2O2 11
62 3, 4-(CH3O)2 110
63 3, 4, 5-(CH3O)3 370
64 3-F 79
65 3-CF3O 140
66 3, 5-Cl2 100
67 3-SH 56
), ArticleFig(id=1221523619084231094, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=CN, label=Table 5, caption=

tructure-activity relationships of compounds without ester groups

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R Human GnRHR Ki/nmol·L-1
58 3-CH3O 4.6
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60 4-CH3O 18
61 3, 4-CH2O2 11
62 3, 4-(CH3O)2 110
63 3, 4, 5-(CH3O)3 370
64 3-F 79
65 3-CF3O 140
66 3, 5-Cl2 100
67 3-SH 56
), ArticleFig(id=1221523619163922871, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=EN, label=null, caption=null, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2 Human GnRHR Ki/nmol·L-1
68 CH3 34
69 CH3 240
70 CH3 1 100
71 CH3 3 800
72 130
73 4 800
74 530
75 - 1 700
76 - 2 200
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Structure and activity of compounds with uracil core

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2 Human GnRHR Ki/nmol·L-1
68 CH3 34
69 CH3 240
70 CH3 1 100
71 CH3 3 800
72 130
73 4 800
74 530
75 - 1 700
76 - 2 200
), ArticleFig(id=1221523619319112121, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=EN, label=null, caption=null, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R Human GnRHR Ki/nmol·L-1
68 3-OCH3 34
77 H 400
78 3, 4-O2CH2 38
79 3, 4-O2CH2CH2 24
80 3-OH 480
81 3-OCF3 4 800
82 220
83 4-OCH3 230
84 4-OPh 30
85 2-F 81
86 3-F 1 200
87 2-F, 3-OCH3 3
), ArticleFig(id=1221523619394609594, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=CN, label=Table 7, caption=

Activity of compounds with varied substituted 5-phenyl groups

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R Human GnRHR Ki/nmol·L-1
68 3-OCH3 34
77 H 400
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79 3, 4-O2CH2CH2 24
80 3-OH 480
81 3-OCF3 4 800
82 220
83 4-OCH3 230
84 4-OPh 30
85 2-F 81
86 3-F 1 200
87 2-F, 3-OCH3 3
), ArticleFig(id=1221523619478495675, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=EN, label=null, caption=null, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2
/chirality		 R3 Human GnRHR
Ki/nmol·L-1
68 H H 34
R-88 H 130
S-88 H 140
R-89 H 15
S-89 H 460
R-90 H 79
S-90 H 780
S-91 F 25
R-92 F 1.1
R-93 F 13
S-94 F 4.0
S-95 F 11
S-96 F 4.1
S-97 F 4.5
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Binding affinity of compounds with varied N3- and C5-substituents

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2
/chirality		 R3 Human GnRHR
Ki/nmol·L-1
68 H H 34
R-88 H 130
S-88 H 140
R-89 H 15
S-89 H 460
R-90 H 79
S-90 H 780
S-91 F 25
R-92 F 1.1
R-93 F 13
S-94 F 4.0
S-95 F 11
S-96 F 4.1
S-97 F 4.5
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Compd. R Human GnRHR Ki/nmol·L-1
R-98 iso-Propyl 51
S-98 iso-Propyl 973
R-99 cyclo-Pentyl 10
S-99 cyclo-Pentyl 94
R-100 cyclo-Hexyl 6.5
S-100 cyclo-Hexyl 46
R-101 t-Butyl 6.4
S-101 t-Butyl 39
R-102 neo-Pentyl 71
R-103 Benzyl 66
S-103 Benzyl 16
S-104 Phenethyl 965
R-105 Phenyl 0.56
S-105 Phenyl 22
), ArticleFig(id=1221523619721765310, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=CN, label=Table 9, caption=

Binding affinity of compounds with varied β-substituted groups

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R Human GnRHR Ki/nmol·L-1
R-98 iso-Propyl 51
S-98 iso-Propyl 973
R-99 cyclo-Pentyl 10
S-99 cyclo-Pentyl 94
R-100 cyclo-Hexyl 6.5
S-100 cyclo-Hexyl 46
R-101 t-Butyl 6.4
S-101 t-Butyl 39
R-102 neo-Pentyl 71
R-103 Benzyl 66
S-103 Benzyl 16
S-104 Phenethyl 965
R-105 Phenyl 0.56
S-105 Phenyl 22
), ArticleFig(id=1221523619793068479, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=EN, label=null, caption=null, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2 R3 Human GnRHR Ki/nmol·L-1
S-106 Methyl Benzyl H 31
S-107 Methyl cyclo-Pentyl H 4.5
R-108 iso-Butyl Methyl H 1.2
S-109 Benzyl Methyl H 8.1
R-110 cyclo-Pentyl iso-Propyl H 12
R-111 cyclo-Hexyl iso-Propyl H 23
R-112 T-Butyl iso-Propyl H 12
R-113 cyclo-Pentyl Methyl Methyl 0.6
S-113 cyclo-Pentyl Methyl Methyl 2.4
R-114 cyclo-Hexyl Methyl Methyl 3.1
S-115 Benzyl Methyl Methyl 7.9
R-116 Phenyl Methyl H 1.8
R-117 Phenyl Methyl Methyl 6.5
S-117 Phenyl Methyl Methyl 15
), ArticleFig(id=1221523619860177344, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=CN, label=Table 10, caption=

Binding affinity of compounds with varied β-substituted and amino groups

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2 R3 Human GnRHR Ki/nmol·L-1
S-106 Methyl Benzyl H 31
S-107 Methyl cyclo-Pentyl H 4.5
R-108 iso-Butyl Methyl H 1.2
S-109 Benzyl Methyl H 8.1
R-110 cyclo-Pentyl iso-Propyl H 12
R-111 cyclo-Hexyl iso-Propyl H 23
R-112 T-Butyl iso-Propyl H 12
R-113 cyclo-Pentyl Methyl Methyl 0.6
S-113 cyclo-Pentyl Methyl Methyl 2.4
R-114 cyclo-Hexyl Methyl Methyl 3.1
S-115 Benzyl Methyl Methyl 7.9
R-116 Phenyl Methyl H 1.8
R-117 Phenyl Methyl Methyl 6.5
S-117 Phenyl Methyl Methyl 15
), ArticleFig(id=1221523619960840641, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=EN, label=null, caption=null, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2 Human GnRHR
Ki/nmol·L-1
R-105 -- 0.56
R-118 F 2-F, 3-OCH3 5.3
S-118 F 2-F-3-OCH3 570
R-119 F 2-F-3-OH 660
R-120 F 2-Cl 6.0
R-121 SO2CH3 2-Cl 1.3
R-122 F 2-Cl-3-OCH3 1.0
R-123 Cl 2-F-3-OCH3 1.4
R-124 CF3 2-F-3-OCH3 0.64
S-124 CF3 2-F-3-OCH3 55
R-125 CH3S 2-F-3-OCH3 19
R-126 SO2CH3 2-F-3-OCH3 0.90
R-127 SO2CH(CH3)2 2-F-3-OCH3 30
R-128 SO2CH2CH2OH 2-F-3-OCH3 9.1
R-129 SO2N(CH3)2 2-F-3-OCH3 120
R-130 SO2morphlinyl-1 2-F-3-OCH3 1 400
R-131 CF3 H 7.8
R-132 CF3 2-F 8.0
R-133 CF3 2-Cl 1.2
R-134 CF3 2- CF3 4.0
R-135 CF3 2-F-3-OH 18
R-136 CF3 2-F-3-OC2H5 1.8
R-137 CF3 2-F-3-OCH2 CF3 8.2
R-138 CF3 2-F-3-OPr-i 6.3
R-139 CF3 2-Cl-3-OCH3 0.45
R-140 CF3 2-F-4-CH3 2.5
R-141 CF3 2-F-4-CF3 200
R-142 0.56
), ArticleFig(id=1221523620044726722, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=CN, label=Table 11, caption=

Binding affinity of compounds with varied substituted N1- and C5-groups

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2 Human GnRHR
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R-105 -- 0.56
R-118 F 2-F, 3-OCH3 5.3
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R-119 F 2-F-3-OH 660
R-120 F 2-Cl 6.0
R-121 SO2CH3 2-Cl 1.3
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R-123 Cl 2-F-3-OCH3 1.4
R-124 CF3 2-F-3-OCH3 0.64
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R-125 CH3S 2-F-3-OCH3 19
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R-129 SO2N(CH3)2 2-F-3-OCH3 120
R-130 SO2morphlinyl-1 2-F-3-OCH3 1 400
R-131 CF3 H 7.8
R-132 CF3 2-F 8.0
R-133 CF3 2-Cl 1.2
R-134 CF3 2- CF3 4.0
R-135 CF3 2-F-3-OH 18
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Compd. R1 R2 Human GnRHR Ki/nmol·L-1 Human GnRHR IC50/nmol·L-1 CYP3A4 IC50/μmol·L-1
R-124 - 0.56 2.8 0.70
R-142 H H 0.56 0.50 0.23
R-143 CH2CH2CH2CO2CH3 H 4.2 Not test 0.44
R-144 CH2CO2H H 71 Not test 36
R-145 CH2CH2CO2H H 12 Not test 69
R-146 CH2CH2CH2CO2H H 0.90 1.5 56
R-147 CH2CH2CH2CH2CO2H H 7.6 Not test 29
R-148 CH2CH2CH2CO2H CH3 3.7 Not test 60
R-149 - 1.2 47 36
), ArticleFig(id=1221523620216693188, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=CN, label=Table 12, caption=

Structure, activity and CYP3A4 inhibition of R-N-carboxyalkyl compounds

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. R1 R2 Human GnRHR Ki/nmol·L-1 Human GnRHR IC50/nmol·L-1 CYP3A4 IC50/μmol·L-1
R-124 - 0.56 2.8 0.70
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R-143 CH2CH2CH2CO2CH3 H 4.2 Not test 0.44
R-144 CH2CO2H H 71 Not test 36
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R-146 CH2CH2CH2CO2H H 0.90 1.5 56
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R-148 CH2CH2CH2CO2H CH3 3.7 Not test 60
R-149 - 1.2 47 36
), ArticleFig(id=1221523620296384965, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=EN, label=null, caption=null, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Parameter R-142 R-146 R-148
Cl/mL·(min·kg)-1 18.3 5.1 10.3
Caco-2 Papp/nm·s-1 Not test 28 75
(b to a)/(a to b) ratio Not test 9.2 4
Measured log D Not test 2.0 Not test
), ArticleFig(id=1221523620367688134, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=CN, label=Table 13, caption=

Metabolic stability in human liver microsomes and permeability in Caco-2 cells. Digoxin was used in the Caco-2 assay as a reference, which had an average Papp of 10 nm·s-1 and (b to a)/(a to b) ratio of ∼20

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Parameter R-142 R-146 R-148
Cl/mL·(min·kg)-1 18.3 5.1 10.3
Caco-2 Papp/nm·s-1 Not test 28 75
(b to a)/(a to b) ratio Not test 9.2 4
Measured log D Not test 2.0 Not test
), ArticleFig(id=1221523620443185607, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=EN, label=null, caption=null, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. (animal) t1/2/h Clp/mL·(min·kg)-1 Vd/L·kg-1 Cmax/ng·mL-1 tmax/h AUC/ng·(mL·h)-1 F/%
R-142 (rat) Not test Not test Not test 24.2 1 106 3.2
R-148 (rat) 2.6 26.4 3.2 592 0.25 385 3.7
R-146 (rat) 0.9 33.3 2.6 338 0.25 290 5.8
R-146 (dog) 2.8 14.5 0.92 13 900 2 80 700 ~100
R-146 (monkey) 1.1 25.7 2.5 518 0.69 699 11
), ArticleFig(id=1221523620510294472, tenantId=1146029695717560320, journalId=1189982191388893191, articleId=1221483419440169554, language=CN, label=Table 14, caption=

Comparison of PK parameters of selected compounds on animals

, figureFileSmall=null, figureFileBig=null, tableContent=
Compd. (animal) t1/2/h Clp/mL·(min·kg)-1 Vd/L·kg-1 Cmax/ng·mL-1 tmax/h AUC/ng·(mL·h)-1 F/%
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R-148 (rat) 2.6 26.4 3.2 592 0.25 385 3.7
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R-146 (monkey) 1.1 25.7 2.5 518 0.69 699 11
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治疗子宫内膜异位症的首创口服药物艾拉戈克
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郭宗儒
药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2020,55(9): 2234-2242
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药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2020, 55(9): 2234-2242
治疗子宫内膜异位症的首创口服药物艾拉戈克
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郭宗儒
作者信息
  • 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050
Affiliations
出版时间: 2020-09-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2019-0461
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郭宗儒. 治疗子宫内膜异位症的首创口服药物艾拉戈克. 药学学报, 2020 , 55 (9) : 2234 -2242 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2019-0461
. Acta Pharmaceutica Sinica, 2020 , 55 (9) : 2234 -2242 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2019-0461
正文
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新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。
艾拉戈克是作用机制明确的药物, 靶标是促性腺激素释放激素(GnRH)受体。由于人体的下丘脑-垂体-性腺轴系统的生理功能已完全清晰, 其病理过程和药物治疗原理因而也是明确的。但由于受体的三维结构尚未解析, 用药物化学方法研制小分子抑制剂比肽类药物难度大得多。研制本品没有用特殊的方法和技术, 但围绕药效活性、药代稳定性和口服的物化性质等方面对先导物的优化可谓“地毯式”的探索与修饰, 对每一个结构片段可谓做到精雕细刻地修饰, 这可从发表的大量药物化学论文得到佐证。从2002年发表在J Med Chem第一篇论文算起, 到2018年批准上市, 研制时程估计经20年, 彰显了这一首创的治疗子宫内膜异位症的口服药物的风险与艰辛。(编者按)
1 靶标与背景
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本项目是通过干预下丘脑-垂体-性腺轴系统治疗与性器官相关的疾病, 临床治疗子宫内膜异位症。下丘脑-垂体-性腺轴是控制人体性激素分泌的一个分支。下丘脑分泌促性腺激素释放激素[gonadotropin-releasing hormone (GnRH)], 又称黄体生成激素释放激素(LH-RH), GnRH在脑垂体刺激GnRH受体, 促进垂体分泌促黄体生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)和泌乳素(PRL)等。
GnRH是个线型十肽化合物(1), 子宫内膜异位和前列腺癌等一些性器官疾病可通过抑制GnRH受体加以治疗和缓解。临床应用的GnRH受体拮抗剂是肽类药物, 例如亮丙瑞林(2, leuprorelin)治疗子宫内膜异位症、前列腺癌和中枢性性早熟症等。
然而肽类拮抗剂疗法具有反跳性(flare effect), 即用药后最初产生激活的不良反应, 然后才出现抑制活性, 而且需注射治疗。人们期望用小分子拮抗剂克服反跳作用和只能注射用药等缺点。
2 活性评价
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体外评价受试物与受体的结合性能的方法是在96孔板稳定表达人GnRH受体的HEK293细胞, 与125I标记的合成GnRH类似物[(r125I-Tyr5, DLeu6, NMeLeu7, Pro9-Net) GnRH]以及不同浓度的受试物共同进行温孵, 测定受试物竞争性结合受体的作用, 计算结合常数(Ki), Ki值越小结合作用越强。
评价受试物对受体的抑制性实验, 是在96孔板上稳定表达人GnRH受体的RBL-1细胞, 加入胎牛血清、营养液和3H标记的肌醇, 加入不同浓度受试物温孵, 洗涤并溶解细胞后, 液闪测定放射性计数, 计算受试物抑制50%磷酸肌醇生成的浓度(IC50)。
3 苗头化合物及其优化
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3.1 母核的1、2和4位的变换
Neurocrine公司(后被艾伯维收购)的先导化合物是3和4, 首轮变换3个位置的取代基: 1位加入碱性氮原子以提供氢键结合, 2位苯环上的烷氧基的变换和4位连接疏水性基团以优化疏水性结合。合成的代表性化合物列于表 1。
分析表 1化合物的共同特征是, R2的芳环和R3的碱性基团都是经-CH2-与母核连接, 这样就避免了共轭体系的形成, 不会降低氮原子的碱性, 也避免了单键连接两个芳环而刚性过强。分析构效关系如下: ① R2的苯环上取代基变换对活性影响不大, 例如化合物8~10的活性未见提升, 但2-氟代的11 (Ki = 0.5 μmol·L-1)活性强于7, 可能是氟原子的电性和体积最适配于结合。再添加1个氟原子, 二氟苄基化合物12~15的活性反而降低了。② R3的长链是必要的。化合物5是二甲氨基, 没有活性(Ki > 50 μmol·L-1), 若1个甲基用苄基取代, 化合物6只有边缘活性(Ki = 42 μmol·L-1), 但甲基若被2-(2-吡啶基)乙基置换, 活性显著提高, 7的Ki = 2.6 μmol·L-1, 其他有该侧链的化合物的活性都较强, 提示R3处有一个疏水腔, 并且氢键的形成有利于结合。③基于R2位2-氟苯基对活性的正贡献, 再检讨R3的侧链的构效关系, 化合物17没有吡啶基, 活性虽不如11, 但显著强于6, 反证了2-氟苯基为优化片段。④ R1的甲基变成亲脂性强的异丁基, 活性普遍增强, 例如18强于10, 19~22强于相应的11、13~15。⑤ R3的2-吡啶乙基换成3-或4-吡啶乙基的活性(23, 24)显著减弱, 提示2-吡啶氮原子位置对结合的重要性。
3.2 R1和羧酸酯的变换
下一步研究的构效关系是, 固定2-吡啶乙胺基和2-氟代苄基不变, 探索2位苯环上其他烷氧基和6位羧酸的酯基对活性的影响, 合成的代表性化合物列于表 2。结果表明, 由乙酯11 (Ki = 500 nmol·L-1)变为异丙酯(26)活性基本未变(Ki = 400 nmol·L-1), 而换成环戊酯(27, Ki = 260 nmol·L-1)或3-戊酯(39, Ki = 180 nmol·L-1)活性提高2倍, 但再大的酯基如二环丙甲基(28, Ki= 2 500 nmol·L-1)或四氢呋喃酯(29, Ki = 2 100 nmol·L-1)活性减弱, 提示酯基宜有适宜的尺寸, 过大或过小不利。总结这些位置的变换的综合效果, 化合物31活性最强, Ki = 25 nmol·L-1, 类似结构的32和33也有高活性。应当指出, 化合物对人与大鼠的GnRH活性有显著不同, 例如30~33对大鼠活性很弱, 提示GnRH具有种属差异性(Zhu YF, Struthers RS, Connors PJ, et al. Initial structure-activity relationships of a novel series of pyrrolo[1, 2-a]pyramid-7-ones as GnRH receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12: 399-402)。
4 母核上去除氰基的结构变换
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在结构变换中另一个路经是考证杂环母核上的氰基的必要性, 探索1-位碱性侧链、2位苯基上的取代基、4-位N-取代基的变换对活性的影响(6位羧基均固定为乙酯), 结果发现2位苯环上含有4-丁酰氨基化合物34具有高活性, Ki = 1.2 nmol·L-1 (过程从略)。进而以34为新的起点将6位的羧酸酯变换为酰胺以提高化合物的稳定性, 合成的有代表性化合物列于表 3。
结果表明, 氰基对活性的贡献不大。酰戊胺35的活性与酰环戊胺36相比, 后者活性增强一倍, 扩环成环己胺38的活性降低两倍。开链的正戊胺39活性显著提高, Ki = 3.3 nmol·L-1, 丁胺(37)的活性略弱, 含甲氧基时(40)降低很多, Ki= 630 nmol·L-1。苯丙胺(41)活性强于34, 并且R1为甲基苄胺(43)的活性降低, 说明2-吡啶乙基胺侧链在酰胺系列中仍是重要的(Zhu YF, Wilcoxen K, Saunders J, et al. A novel synthesis of 2-arylpyrrolo[1, 2-a]pyrimid-7-ones and their structure-activity relationships as potent GnRH receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12: 403-406)。
然而, 吡咯并嘧啶酮母核没有拉电子的氰基, 使得化合物的代谢稳定性降低, 半衰期很短, 仍需继续优化。
5 咪唑并嘧啶酮母核
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5.1 咪唑并嘧啶酮环上连接基的优化
用咪唑并嘧啶酮代替吡咯并嘧啶酮母核(将原来的氰基氮原子融到并环中), 可增加极性, 以提高化合物的代谢稳定性。将前述各个位置优化的基团连接在新的母核上, 合成的化合物列于表 4。
解析表 4的构效关系提示:①化合物45与46的活性差异再次表明R2含有2-吡啶的侧链优于苄胺侧链; 比较47与45, R1的丁酰胺显著优于甲氧基, 活性提高11倍, 提示是疏水性和(或)氢键给体起作用的缘故。48强于47大约6倍, 是2-吡啶乙基侧链的贡献。这些说明, 前面述及的优势片段连接在新的母核仍然具有有效性。②乙基酯(C2酯)换成2-乙基丙酯(C5酯)活性增高, 例如成对的化合物49强于48, 57强于47, 说明酯基片段的大体积和疏水性有利于活性。③ R2的2吡啶乙基被3-吡啶甲基(51)或2-呋喃甲基(52)或甲氧乙基(53)替换, 活性都有所减弱, 而被氰甲基(54)、四氢异喹啉(55)和四氢吡咯(56)替换, 则失去活性(Wilcoxen KM, Zhu YF, Connors PJ Jr, et al. Synthesis and initial structure-activity relationships of a novel series of imidazolo[1, 2-a]pyrimid-5-ones as potent GnRH receptor antagonists. Biooeg Med Chem Lett, 2002, 12: 2179-2183)。
5.2 酯基的消除性变换
化合物49是高活性化合物, Ki = 7.5 nmol·L-1, 3-戊基酯的作用推测是亲脂性和氢键接受体, 但它的化学或代谢稳定性差, 这一轮的优化是用稳定的基团替换酯基, 即用带有取代基的苯基取代原酯基的功能, 合成的化合物列于表 5。
甲氧苯基满足上述疏水和氢键接受体的条件, 化合物58的活性(Ki = 4.6 nmol·L-1)超过了49, 提示设计的合理性, 而且将甲氧基移至2-或4-位(59, 60), 活性减弱, 说明氧原子位置的重要性, 2位比其他位置有利于结合。苯环上含有两个或3个甲氧基的化合物(62, 63)活性都降低10倍以上, 3, 4-亚甲二氧化合物61的活性仅次于58, 卤素替换甲氧基的化合物活性都较低, 是因为卤素电负性高, 难以作为氢键的接受体。
进而固定R为亚甲二氧基, 变换2-吡啶乙胺基侧链为无吡啶环的疏水链, 活性都显著下降, 提示羧酸酯换成取代苯的化合物仍以2-吡啶乙胺基为优化片段(结构与数据从略) (Gross TD, Zhu YF, Saunders J, et al. Design, synthesis and structure-activity relationships of novel imidazolo[1, 2-a]pyrimid-5-ones as potent GnRH receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12: 2185-2187)。
6 简化稠合环为单环
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6.1 咪唑并嘧啶酮变换为尿嘧啶环
为了简化母核结构, 将稠合环变为单环, 去除2位苯环和连接它的碳原子, 使其成为尿嘧啶结构, 从而省略了两个环, 以有利于药代和物化性质, 合成的代表性化合物列于表 6。结果表明, 母核缩减后, 化合物68~71的侧链结构与活性的关系与原来稠合环的规律基本相同, 仍以2-吡啶乙胺基(68)活性最高, 碳链缩短(69)或吡啶环换成苯环(70)或咪唑环(71)都使活性降低。而中间氮原子成环的化合物(72~74)活性更显著降低。化合物68是活性强的化合物。此外, 为了考察尿嘧啶6位甲基的活性贡献, 合成的无甲基物75和6-乙基物76的活性分别降低50和65倍, 说明6-甲基是非常必要的药效基团。
6.2 5-苯基上取代基的变换
为了考察化合物68的5-苯基环上3′-甲氧基的重要性, 去除甲氧基的化合物77活性显著下降(表 7)。而3, 4-亚甲二氧基(78)和3, 4-亚乙二氧基(79)取代的活性与68相似, 甲氧基移至4位(83)活性降低6倍, 提示间位的必要性, 推测是履行氢键接受体的功能。3-OH (80)或3-OCF3 (81)等极性基团没有活性, 4-苯氧基(84)与68相近, 可能是苯基π电荷提供了用于结合的部分电荷。
高活性的68是里程碑化合物, 然而小鼠和人肝微粒体温孵提示它的代谢稳定性差, 灌胃小鼠表明75%的药量被肝脏代谢, 血液中药物的消除半衰期0.4 h, 口服生物利用度F=1.4%, 这些表明脂溶性较强的68的药代尚需优化(Zhu YF, Gross TD, Guo ZQ, et al. Identification of 1-arylmethyl-3-(2-aminoethyl)-5-aryluracil as novel gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists. J Med Chem, 2003, 46: 2023-2026)。
有趣的是2-F化合物(85)活性显著高于3-F (86), 因而合成了2-F, 3-OCH3 (87)活性是68的10倍, 从而开辟了5位苯环上双取代的途径。在这里体现了基团的加和效应。
6.3 苯环取代基和含氮侧链的再变换
由于5位苯基的2-F对活性的有益贡献以及N3侧链具有可变换空间, 确定继续优化这两个位置, 即变换N3链的同时, 再探索2-F代苯环的影响, 合成有代表性的化合物列于表 8。构效关系表明: ①化合物88是将68的吡啶乙基缩短为苯甲基, 并在N3链的β位连接甲基(链上碳数不变), 因而88成为手性分子, 证明对映体之间的活性基本相同, 但R-88活性低于68, 而R-89 (吡啶甲基)活性则强于68一倍, 提示将链上的一个甲基迁移成支链的R-构型对结合的重要性。② 89的吡啶甲基加长为吡啶乙基(90)的活性降低, 例如R-优映体的活性降低5倍。③将88的5-(3-甲氧苯基)上引入2-F基团, 化合物91的活性显著提高, 其S异构体活性接近R-89, 说明氟原子的引入提高了整体分子与受体的结合能力, 而且构型不同。④ R-92则由于氟原子和吡啶的协同(或加和)作用活性达到Ki = 1.1 nmol·L-1。其实, 苯环上2-F-3-OCH3的取代, 使得含氮侧链末端换成不同的杂环或支链烷基或环烷基的化合物(93~97), R或S构型的活性都很高。进一步变β-甲基为α-甲基的化合物虽然仍以R构型为优映体, 但活性有所降低(结构和数据省略) (Guo ZQ, Zhu YF, Gross TD, et al. Synthesis and structure-activity relationships of 1-arylmethyl-5-aryl-6-methyluracils as potent gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists. J Med Chem, 2004, 47, 1259-1271)。
6.4 避免氧化脱烷基的伯胺化合物
化合物R-92以及类似的高活性化合物(例如环戊基等)存在的主要问题是代谢不稳定性, 与人肝微粒体温孵被迅速氧化脱除N-烷基成伯胺, 代谢物因亲脂性降低而活性减弱。为避免该代谢失活作用, 将连接在氮上的基团移至侧链的β位, 使氮原子成为伯胺, 以避免氧化代谢, 且保持侧链的亲脂性, 设计合成的化合物列于表 9。表中成对的对映体活性表明, 烷基或环烷基取代的R构型强于相应的S构型, 例如R-环己基(R-100)和R-叔丁基(R-101)的活性高达Ki = 6 nmol·L-1。然而苄基取代的化合物103的优映体是S构型。苄基增加一个碳原子成苯乙基(S-104)的活性显著下降, 提示R构型的基团进入的结合腔容积有限度。在所有的化合物中R-苯基化合物R-105活性最强(Tucci FC, Zhu YF, Guo ZQ, et al. 3-(2-Aminoalkyl)-1-(2, 6-difluorobenzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-methyluracils as orally bioavailable antagonists of the human gonadotropin releasing hormone receptor. J Med Chem, 2004, 47: 3483-3486)。
虽然避免了氧化脱烷基的不利因素, 如前述及, 伯胺一般比相应的仲胺活性弱, 为了进一步提高活性, 将伯胺再作烷基化, 合成的代表性化合物列于表 10。分析构效关系如下: ①化合物S-109和S-115分别是S-103的N-单甲基和二甲基化合物, 活性都有所提高。而高活性的伯胺R-101 (Ki = 6.4 nmol·L-1)经N-甲基化, R-108 (异丁基而非叔丁基)的活性提高5倍。有趣的是苄基化合物的S构型是优映体, 而异丁基的优映体是R构型。②环戊基化合物113的两个对映体活性基本没有区别, 都非常高, 提示基团的变化对于对映体之间活性的影响是不一样的。③苯基化合物的氨基被单或双甲基化活性略有减弱, 其中R-116的活性较高, 但仍没有超过相应的伯胺化合物R-105 (Tucci FC, Zhu YF, Struthers RS, et al. 3-[(2R)-Amino-2-phenylethyl]-1-(2, 6-difluorobenzyl)-5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-6-methylpyrimidin-2, 4-dione (NBI 42902) as a potent and orally active antagonist of the human gonadotropin-releasing hormone receptor. Design, synthesis, and in vitro and in vivo characterization. J Med Chem, 2005, 48: 1169-1178)。
6.5 N1-苄基的取代基和5位苯基取代基的优化
前面优化中固定了N1位是2, 6-二氟代苄基, C5位是2′-F-3′-OCH3, 活性最高的化合物是N3-R-β-氨基苯乙基化合物(R-105), 其实, N1和C5的取代基没有进行系统的优化, 为此固定N3为R-β-氨基苯乙基, 而且为了合成的方便, 模板化合物为R-118, 即母核上C-6没有甲基的R-105, R-118的活性逊于R-105。这样得到的构效关系可以直接套用在含6-甲基的系列中, 这是药物化学常用的方法。合成代表性化合物列于表 11。
表 11的构效关系揭示如下: ①手性分子的R仍比S构型的活性高, 例如118和124的R构型是优映体。② N1连接的苄基环上6位连接强拉电子基团, 活性强于2, 6-二氟化合物, 例如三氟甲基、甲磺酰基和氯代为强活性的取代基, 而推电子基团如甲硫基(R-125)和极性基团(R-128~R-130)活性则降低。③ C5相连的苯基上仍以2-F-3-OCH3取代基为优选基团。④活性最强的化合物是R-124, 从而合成了对应的6-甲基化合物(R-142)。
7 提高代谢稳定性
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化合物R-142的Ki值为0.56 nmol·L-1, 与相应的二氟化合物R-105对受体的结合活性相同(Ki = 0.56 nmol·L-1), 不过对受体的功能性抑制作用表明, R-142与R-105的IC50分别是0.50 nmol·L-1和2.8 nmol·L-1, 相差6倍。此外, 还用结合动力学方法比较了这两个化合物对hGnR H受体结合成复合物的离解速率(慢离解速率表明作用的持续性长), 表明R-142的结合半衰期t1/2 > 43 h, 长于R-105的t1/2= 4.3 h的10倍, 提示这个C6-CH3改变了结合后受体的构象, 显著降低了复合物的离解速率。
虽然R-142是hGnRH受体强效的拮抗剂, 但发现对CYP3A4酶呈现抑制作用, IC50 = 0.23 µmol·L-1, 这种药效和药代的“冲突”需要进一步变换结构来化解。其中一个方法是增加分子的极性, 例如引入极性基团或电荷(形成两性离子)以降低与CYP的结合。研制者最初在C5-的苯环加入了极性基团如羟甲基、胺基、羧烷基等替换2-F-3-OCH3基团, 虽然降低了对CYP3A4的抑制作用, 但也减弱了抑制hGnRH受体的活性, 总效应得不偿失。但指明了极性基团可降低抑制CYP3A4作用的出路(数据省略) (Chen C, Chen YS, Pontillo J. Potent and orally bioavailable zwitterion GnRH antagonists with low CYP3A4 inhibitory activity. Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18: 3301-3305)。
另一个途径是在氨基上做极性链的取代。由于前面的构效关系揭示伯胺的单取代成仲胺的活性变化不大, 因而合成了N-羧烷基化合物, 结构和活性列于表 12。这些化合物测定了与hGnRH受体的结合作用和拮抗活性, 以及对CYP3A4的抑制作用。变换N-烷酸的链长就是找到对hGnRH受体(靶向)和CYP3A4 (脱靶)的最佳平衡点, 以最大化于药理活性。结果表明, R-146对受体的抑制作用虽然比R-142减弱2倍(IC50= 1.5 nmol·L-1), 但抑制CYP3A4的作用降低了近250倍(IC50= 56 μmol·L-1), 围绕R-146合成的化合物如将羧基甲酯化(R-143)后对CYP3A4的抑制活性仍很强, 是因为脂溶性高的缘故; N-戊酸化合物(R-147)或N-再甲基化成叔胺(R-148)导致抑制受体作用降低, 此外, 变换R-146的其他基团, 如三氟甲基换成氟或氯原子都使活性降低(数据省略)。C6-去甲基化合物R-149的抑制受体活性也显著降低, 因此化合物R-146是优化最好的化合物。
8 候选物的确定和艾拉戈克的上市
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为了慎重选取候选化合物, 对高活性的化合物R-142、R-146和R-148进行了体内外活性、药代和物化性质的系统评价, 表 13列出了体外稳定性、过膜性和分布系数。由于连接丁酸链的R-146的清除率降低, 提示对人肝微粒体的稳定性提高, 进一步N-甲基化的R-148稳定性则下降。丁酸基团的引入使得向Caco-2细胞渗透的能力降低, 是因为两性离子不利于穿越脂质性细胞膜。比较化合物从基侧到顶端方向与顶端到基侧方向的外排比值(efflux ratio)表明, R-146 (不利)的外排作用强于R-148。
进而用大鼠、比格犬和恒河猴比较了3个高活性化合物的药代动力学性质, 列于表 14。结果表明, R-146与R-148在不同的实验动物的药代动力学性质差别较小, R-146只是在比格犬的口服生物利用度显著高于R-148, 药效学实验表明R-146可逆性抑制猴血浆中促黄体生成素(LH)水平。此外R-146对CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19等药物代谢酶没有显示抑制作用。
综合化合物的活性和药代性质, 确定了化合物R-146为候选化合物, 定名为艾拉戈克(elagolix), 经III期临床研究, 表明可治疗子宫内膜异位症, 为作用于GnRH受体的口服药物。在2018年经美国FDA批准上市(Chen C, Wu DP, Guo ZQ, et al. Discovery of sodium R-(+)-4-{2-[5-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-3-(2-fluoro-6-[trifluoromethyl]-benzyl)-4-methyl-2, 6-dioxo-3, 6-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl]-1-phenylethylamino}butyrate (Elagolix), a potent and orally available nonpeptide antagonist of the human gonadotropin-releasing hormone receptor. J Med Chem, 2008, 51: 7478-7485)。
9 艾拉戈克研发的简要历程
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纵观艾拉戈克的历程, 涉及的头绪很多, 先导化合物的各个部分经过全盘的变换和优化使分子面目皆非, 有些部位进行了反复验证, 在药效、药代和物化性质等获得最佳的容许度。图 1简要地总结了研发过程的重要节点。
2020年第55卷第9期
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doi: 10.16438/j.0513-4870.2019-0461
  • 首发时间：2026-01-23
  • 出版时间：2020-09-12
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    中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050
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genus		 种数
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species		 占总种数比例
Percentage of
total species (%)		 属
Genus		 种数
Number of
species		 占总种数比例
Percentage of total
species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae 2 11 5.26 鹅膏菌属 Amanita 10 4.78
小菇科 Mycenaceae 2 12 5.74 丝盖伞属 Inocybe 5 2.39
多孔菌科 Polyporaceae 8 14 6.70 蜡蘑属 Laccaria 5 2.39
红菇科 Russulaceae 3 23 11.00 小皮伞属 Marasmius 6 2.87
小菇属 Mycena 11 5.26
光柄菇属 Pluteus 5 2.39
红菇属 Russula 17 8.13
栓菌属 Trametes 5 2.39
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