药学学报


3	(±)cis	1.4
4	(±)trans	300
5	2S, 3S	0.87
6	2R, 3R	350
7	-	7.0
1	-	0.7


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5	H	0.87	IC₅₀ 760 nmol·L^-1
8		25	0% @ 5 μmol·L^-1
9		68	0% @ 5 μmol·L^-1
10	CH₃	14	IC₅₀ 720 nmol·L^-1
11	PhCH₂	110	IC₅₀ 4.1 μmol·L^-1
12	CH₃CO	35	0% @ 5 μmol·L^-1
13	H₃COCOCH₂	2.8	IC₅₀ 26 μmol·L^-1
14	HOOCCH₂	85	7% @ 5 μmol·L^-1
15	H₂NCOCH₂	1.3	16% @ 30 μmol·L^-1
16	H₂NCOCH₂CH₂	1.8	98% @ 5 μmol·L^-1
17	H₂NCOCH₂CH₂CH₂	2.7	98% @ 5 μmol·L^-1
18	H₃CNHCOCH₂	0.63	0% @ 5 μmol·L^-1
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11	PhCH₂	110	IC₅₀ 4.1 μmol·L^-1
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20	36	Not test
21	1.0	23
22	0.53	2.06
23	0.90	2.3
24	0.97	10
25	0.22	> 100
26	0.05	12.6
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28	43	> 5


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Compd.	Spider ID₅₀/mg·kg^-1, p.o	Rat model ID₅₀/mg·kg^-1, iv	Ferret emesis ID₉₀/mg·kg^-1, iv
15	0.8	NT	NT
25	0.4	0.008	NT
26	0.037	0.028	1.0

Compd.	Spider ID₅₀/mg·kg^-1, p.o	Rat model ID₅₀/mg·kg^-1, iv	Ferret emesis ID₉₀/mg·kg^-1, iv
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21		0.05^*	-	-	-
23	-	0.72	0.55	0.18
25	-	0.87	0.61	0.33
26	-	1.04	0.90	0.84


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5	H	H	CF₃	0.8
27	H	CH₃, (R)	CF₃	0.15
28	H	CH₃, (S)	CF₃	87
29	H	CH₃, (R)	Cl	0.91
30	H	CH₃, (S)	Cl	85
25		H	CF₃	0.18
31	CH₃, (R)	CF₃	0.16
32	CH₃, (R)	CF₃	0.16
33	CH₃, (R)	Cl	0.09
34	CH₃, (S)	Cl	25
35	CH₃, (R)	H	5.9


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30	H	CH₃, (S)	Cl	85
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32	-	0.16 ± 0.10
36	CF₃	H	H	0.09 ± 0.03
37	CF₃	CH₃, (S)	H	0.88 ± 0.03
38	CF₃	CH₃, (R)	H	0.09 ± 0.03
39	F	CH₃, (R)	H	0.10 ± 0.02
40	H	CH₃, (R)	H	0.27 ± 0.03
41	CF₃	H	F	0.07 ± 0.03
42	CF₃	CH₃, (R)	F	0.09 ± 0.03


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Compd.	Vascular leakage in Ginea pig
36	0.006	5.4	0.85	Not test	2.88
38	0.010	2.3	0.16	0.04	1.11
41	0.008	2.3	0.30	0.07	1.24
42	0.008	1.8	0.36	0.04	0.33

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首创的神经激肽受体拮抗剂阿瑞吡坦

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郭宗儒

药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2023,58(3): 800-804

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药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2023, 58(3): 800-804

首创的神经激肽受体拮抗剂阿瑞吡坦

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郭宗儒

作者信息

中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

Affiliations

出版时间: 2023-03-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2019-0279

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引用本文

郭宗儒. 首创的神经激肽受体拮抗剂阿瑞吡坦. 药学学报, 2023 , 58 (3) : 800 -804 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2019-0279

. Acta Pharmaceutica Sinica, 2023 , 58 (3) : 800 -804 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2019-0279

正文

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新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。

阿瑞吡坦是全球第一个上市的神经激肽受体小分子拮抗剂, 是肿瘤化疗的止吐药。研发商默克的起始依据是辉瑞发现的苗头化合物, 在没有受体结构数据的情况下, 研发者基于经典的药物化学理念和方法, 在结构简化、新结构构建做了多方面的探索, 用多种体内外模型评价化合物的活性、选择性和药代性质, 实现了由活性化合物向药物的成功转化。(编者按)

1 靶标与背景

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1.1 神经激肽受体

哺乳动物的速激肽家族(tachykinins) 包括多种内源性活性肽, 例如神经激肽A、B、K (neurokinins, NKs) 和P物质(SP) 等。P物质在中枢和外周广泛地合成和分泌, 通过与靶标神经激肽受体结合, 参与许多病理生理过程, 例如疼痛、神经源性炎症、呕吐、哮喘和偏头痛等。因而研究P物质拮抗剂成为干预上述疾病的治疗药物。

1.2 既有的研发状态

最初研究P物质拮抗剂是肽类化合物, 多作为工具药。为了药用价值, 人们致力于研制有机小分子拮抗剂, 最早的苗头化合物是辉瑞公司发现的cp-96345 (1), 是二苯甲基喹核碱化合物, 虽然对NK1受体呈现结合作用, 但同时对其他亚型和离子通道也有活性, 由于泛结合作用, 需经结构改造提高选择性。

默沙东公司以1作为苗头, 通过剖列和简化结构操作, 发现去除喹核碱环和简化二苯甲基得到的化合物(2) 仍保持一定的活性, 2的分子尺寸显著减小, 有利于结构修饰和优化。在药物设计中, 由简单结构修饰成药物比由复杂结构简化而成的药物来得容易。

2 活性评价

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2.1 体外实验模型

对人体神经激肽1 (hNK1) 受体的抑制活性, 是用稳定高表达hNK1的中国仓鼠卵巢细胞(CHO) 作模型, 评价化合物置换hNK1受体结合碘125标记的P物质([¹²⁵I]SP) 的50%所需的受试物摩尔浓度(IC₅₀), 数值越小活性越高。用CHO表达的hNK2受体模型, 评价化合物置换掉hNK2受体结合碘125标记的神经激肽A ([¹²⁵I]NK_A) 的IC₅₀, 数值越大表明脱靶作用越弱。用CHO表达的hNK3受体模型, 评价化合物置换掉hNK3受体结合碘125和生物素双标记的章鱼唾腺精([¹²⁵I]-biotin-eledoisin) 的IC₅₀, 数值越大表明脱靶作用越弱。用家兔骨骼肌细胞L-型钙通道模型, 评价化合物置换掉与钙通道结合的氚标记地儿硫䓬 ([³H]diltiazem) 的IC₅₀, 数值越大表明脱靶作用越弱。

2.2 体内实验模型

抑制血管渗漏作用: 树胶酯毒素可引起豚鼠食道、气管和膀胱的血管渗漏, 而且是剂量依赖性的。树胶酯毒素与P物质合用, 可刺激对辣椒素敏感的神经纤维释放神经激肽而导致血管渗漏。豚鼠造模后灌胃不同剂量的受试物, 在1或12 h测定抑制血管渗漏度, 分别计算50% (ID₅₀) 和90% (ID₉₀) 的剂量(mg·kg^-1)。

抗焦虑作用: 受试物抗焦虑动物模型是评价对沙鼠顿足反应的抑制作用。不同剂量的受试物静脉注射沙鼠后, 脑内注射GR73632 (一种P物质), 以空白为对照, 用非线性回归分析计算不同时间点抑制50%顿足的剂量(ID₅₀, mg·kg^-1)

抗呕吐作用: 评价受试物抑制呕吐的实验动物是雪貂, 用顺铂/环磷酰胺或吗啡造模, 一定时间后, 灌胃或静注一定量的受试物, 记录干呕和呕吐的次数, 并与空白对照。

3 苗头化合物的优化

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3.1 环合成哌啶母核

化合物2是链状结构, 分子增加了柔性, 这对于贡献活性构象、固定药效团的空间位置是不利的。为了提高活性, 从C2引出亚烷基链并与氮原子相连成哌啶或四氢吡咯环, 表 1列出了合成的化合物和对hNK1受体的抑制活性。

环合后存在两个手性碳原子。构效关系表明消旋的顺式体(3) 活性显著强于消旋的反式体(4), 进而拆分后2S, 3S (5) 强于2R, 3R (6), 提示2S, 3S为优映体, 化合物7是四氢吡咯为母核的2S, 3S化合物, 环的缩小导致活性略减, 但手性碳的2S, 3S构型仍占主导地位。既然哌啶和四氢吡咯环系都是以2S, 3S取代的活性最强, 因而以后的结构优化保持2S, 3S的绝对构型(Harrison T, Williams BJ, Swain CJ, et al. Piperdine-ether based hNK1 antagonists 1: determination of the relative and absolute stereochemical requirements. Bioorg Med Chem Lett, 1994, 4: 2545-2550)。

化合物5对hNK1受体呈现高抑制活性, IC₅₀为0.87 nmol·L^-1, 进一步评价对hNK2和hNK3受体的抑制活性, 表明IC₅₀都大于1 000 nmol·L^-1, 提示对hNK亚型有较高选择性。5对于L-型Ca²⁺通道有抑制活性, 可引起心血管不良反应。其他类型的hNK1受体拮抗剂具有碱性氮原子时, 往往对L-型Ca²⁺通道产生抑制作用。因而以化合物5为新的先导物, 降低对L-型Ca²⁺通道的脱靶作用。

3.2 哌啶环N-取代基的变换

化合物5的pK_a为8.3, 碱性较强, 推测是抑制钙通道(脱靶作用) 的原因。因而对哌啶的氮原子进行取代基变换, 以保持对hNK1受体的活性, 消除抑制钙通道作用。表 2列出了代表性的化合物及其活性(Harrison T, Owens AP, Williams BJ, et al. Piperdine-ether based hNK1 antagonists 2: investigation of the effect of N-substitution. Bioorg Med Chem Lett, 1995, 5: 209-212), 构效关系分析如下: ① 对哌啶环的氮原子作简单取代, 如甲基(10)、苄基(11) 和乙酰基(12) 对hNK1受体的活性显著减弱, 虽然对钙通道抑制作用也显著减弱。② N-乙酰胺(15) 和N-乙酸甲酯(13) 的活性与5相近, 并显著降低了钙通道拮抗作用。可能是15的碱性较弱的缘故(pK_a 5.4), 将酰胺或酯水解成游离酸(14) 活性显著降低。③ 酮酰胺(8) 和酮酸酯(9) 分别是15和13的N-侧链CH₂氧化为CO, 两种活性都显著减弱, 可能是酮酸链与C3取代基有脂环的1, 3效应, 改变了分子构象的缘故。④ 化合物16和17为15的同系物(增加了1个或2个CH₂), 抑制hNK1受体变化不大, 但显著提高了抑制钙通道作用。这可能是加入的CH₂增加了环上氮原子的碱性, 例如化合物16的pK_a 6.5, 碱性强于15 (pK_a 5.4)。⑤ 化合物18和19是15的酰胺甲基化产物, 对hNK1受体没有明显变化, 提示氮上氢原子对结合作用(氢键给体) 没有贡献。

3.3 含有杂环的N-取代基

化合物15作为新一轮的先导化合物, 是因为N-取代基的拉电子作用有利于提高对hNK1受体的抑制活性, 降低对钙通道的作用。进而用五元杂环替换15中的酰胺基团, 合成的化合物列于表 3中。总结构效关系如下: ①化合物15的乙酰胺基用呋喃环置换, 活性显著下降, 推测亲脂性不利于结合。②噁唑(21) 和噁二唑(24) 的极性强于呋喃(20), 21和24抑制hNK1受体活性与15相近。③两个咪唑化合物22和23的抑制hNK1受体作用也很强, 但对钙通道的作用显著提高, 再次证明较强的碱性与钙通道脱靶作用的相关性。④三唑化合物25抑制hNK1受体的活性显著强于咪唑, 是因为极性增强有利于结合, 尤其是三唑酮26的活性达到0.05 nmol·L^-1。然而硫代三唑酮27的活性略弱, 是亲脂性增加的缘故。⑤四唑化合物28的活性几乎丧失, 是因为作为酸性基团离解成负电荷, 不利于结合。

3.4 高活性化合物的体内活性

化合物15、25和26体外对hNK1受体呈现高活性和选择性, 下一步是用3种体内模型评价它们对炎症、中枢炎症和呕吐的治疗作用。不同剂量的受试化合物灌胃预先静脉注射了P物质和Evans蓝染料的豚鼠, 测定血管外渗到皮肤(SPIDER) 的Evans蓝含量, 评价化合物的抗炎活性(ID₅₀)。另一模型是刺激大鼠三叉神经, 促使神经激肽的分泌释放, 引起脑硬膜炎症(rat trigeminal model), 静注受试物, 测定血浆中的[¹²⁵I]标记的血清白蛋白标示物, 以评价对中枢炎症的抑制作用(ID₅₀)。用前述的雪貂模型评价受试物抑制顺铂引起的抗呕吐作用(ID₉₀)。结果列于表 3 (Ladduwahetty T, Baker R, Cascieri RA, et al. N-Heteroaryl-2-phenyl-3-(benzyloxy)piperidines: a novel class of potent orally active human NK1 antagonists. J Med Chem, 1996, 39: 2907-2914)。

结果表明, 化合物25和26体内抗hNK1受体的活性非常强, 提示化合物穿过血脑屏障到达中枢部位, 杂环取代优于酰胺基化合物15, 尤其是三唑酮化合物26的体内3种模型都有良好的作用, 是个里程碑化合物。

4 优化代谢稳定性

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为了研究有代表性的杂环化合物的代谢稳定性, 将其与大鼠肝微粒体温孵, 在不同的时间节点上测定原型物的存量, 结果列于表 4中。数据表明含噁唑基的化合物21在温孵15 min后95%被代谢转化, 提示容易代谢。咪唑化合物23在温孵24 h后仍存留18%的原型物, 三唑酮26在24 h后只有16%被代谢转化, 说明26是代谢稳定的化合物。

先导物代谢产物的结构证明是3,5-二三氟甲基苯甲酸, 提示在苄醚的α碳原子发生氧化代谢所致。皆知苄基的α碳电荷比较丰富, 是容易发生氧化代谢的位点。为了提高代谢稳定性, 在α碳上连接1个甲基, 会因位阻效应降低氧化代谢反应速率。然而甲基的引入势必会影响对hNK1受体的抑制活性, 因而首先应考察甲基的存在对其他结构因素的活性影响。此外, 连接了1个甲基使α碳变成手性原子, 从而形成差向异构体, 还需考察构型对活性的影响。合成的化合物列于表 5。总结构效关系如下: ① 化合物5加入α甲基对活性有显著影响, 而且取决于α碳的构型, 27是(R)-α甲基, 活性比5强5倍, 而(S)-α甲基化合物28, 活性比5弱100倍, 提示(R)-α甲基有利于抑制活性。同样在苄基苯环上为二氯代物的29和30, 也有同样的甲基化效应, 构型的不同活性相差近百倍。② 5和25都没有α甲基, 结构差别只是25有N-三唑取代, 25活性强于无取代的5。然而31是25的(R)-α甲基化物, 活性变化不大, 提示N-取代后(R)-α甲基对活性影响较小。③ 化合物32和33是N-三唑酮为侧链的α甲基取代物, 苄基环上CF₃或Cl双取代活性都很高, 34是33的差向异构体(S)-α甲基化物, 活性显著减弱。

体内实验评价了化合物25、31和32抑制血管渗透作用, 表明没有α甲基取代的25在给药后8 h的活性只有55%, 24 h时活性已经消失。而31和32在8 h的活性分别为78%和97%, 24 h的活性为12%和66%。提示(R)-α甲基取代提高了体内的代谢稳定性, 延长了作用时间(Swain J, Williams BJ, Baker R, et al. 3-Benzyloxy-2-phenylpiperidine NK1 antagonists: the influence of alpha methyl substitution. Bioorg Med Chem Lett, 1997, 7: 2959-2962)。

5 骨架母核的变换

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5.1 体外活性的构效关系

变换哌啶环上取代基的同时, 还用吗啉环作电子等排置换, 并连接前述的优化基团, 合成的代表性化合物列于表 6。

表 6的构效关系提示: ① 以高活性的32为参比物, 36只是用吗啉替换哌啶环, 活性有所提高。② 化合物36引入(R)-α甲基(38) 活性不变, 而(S)-α甲基(37) 活性显著减弱。③ 将38的一个三氟甲基换成氟原子(39), 活性基本不变, 但换成氢原子(40) 则活性降低3倍, 说明苯环的低电荷密度有利于结合。④ 化合物41是36的C3-苯环对位引入氟原子, 活性很强, 再引入(R)-α甲基, 42仍保持活性。

进而评价了高活性的化合物32、36、38、41和42对前述受体亚型和钙通道的脱靶作用, 表明对hNK2受体的IC₅₀ > 1 μmol·L^-1, hNK3受体的IC₅₀ > 100 nmol·L^-1, Ca²⁺通道IC₅₀ > 1 μmol·L^-1, 提示选择性较高。

5.2 高活性化合物的体内活性

用两种动物模型比较36、38、41和42的体内活性, 表 7列出了评价结果。

一是化合物对外周的抗炎作用, 通过豚鼠静脉注射致炎物质树胶脂毒素(resiniferatoxin), 引起剂量依赖性的血管渗出作用, 1或24 h后灌胃不同剂量的受试物, 分别测定并计算ID₅₀和ID₉₀。结果表明, 这4个体外高活性化合物中42的活性最强。另一模型是评价化合物进入中枢的抗焦虑作用, 是用沙鼠颅内灌注NK-1激动剂GR73632引起顿足反应, 在3个时间点上静脉注射不同剂量的受试物, 测定半数抑制的有效浓度。结果表明, 化合物42在4和24 h进入中枢和持续作用的活性最强, 说明(R)-α-甲基和苯环4-F取代对于体内活性和代谢稳定性的作用显著(24 h的ID₅₀化合物42比36强8倍)。所以, 两种评价模型表明化合物42的胃肠道吸收和进入中枢的能力都优胜于其他化合物(Hale JJ, Mills SG, MacCoss M, et al. Structural optimization affording 2-(R)-(1-(R)-3,5-bis(trifluoromethyl)phenylethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-oxo-1, 2, 4-triazol-5-yl)methylmorpholine, a potent, orally active, long-acting morpholine acetal human NK-1 receptor antagonist. J Med Chem, 1998, 41: 4607-4614)。

进而用诱发呕吐药物(顺铂、阿普吗啡和吗啡) 引起雪雕呕吐的模型, 证明42有显著的治疗干呕和呕吐作用(数据省略)。

6 候选物的确定和阿瑞吡坦上市

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基于化合物42体外对P物质/神经激肽1受体有特异的抑制活性和选择性, 动物体内呈现有抗炎、抗焦虑和抗呕吐作用, 口服生物利用度F = 60%~65%, 半衰期t_1/2 = 9~13 h, 确定为候选化合物, 定名阿瑞吡坦(aprepitant), 经Ⅲ期临床研究, 美国FDA于2003年批准上市, 用于预防化疗引起的急性和延迟性干呕与呕吐。

7 后记

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从公开的资料可以看出, 默克和其他公司研发NK1受体的小分子拮抗剂都是从辉瑞发现的cp-96345 (1) 为苗头物出发的, 阿瑞吡坦是首创上市的药物。在未知受体结构的情况下, 用经典药物化学策略和方法, 先简化结构, 再引入或修饰片段和基团, 再优化活性、选择性和药代性质, 采用多种体外和体内模型, 以确保活性化合物向药物的成功转化, 得以在竞争中胜出。阿瑞吡坦是口服制剂, 基于其化学结构, 默克公司利用了三唑酮的NH可被酰化的特征, 经磷酸化研发了阿瑞吡坦的注射用前药福沙吡坦(43, fosaprepitant), 与甲基葡萄糖胺成盐作静脉注射用, 于2008年上市, 也是肿瘤化疗的止吐药。

图 1总结了阿瑞吡坦研发中的重要节点, 概括了结构的演化历程。

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2023年第58卷第3期

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131

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2019-0279

首发时间：2025-11-21
出版时间：2023-03-12

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中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT


Compd.	Structure	IC₅₀/nmol·L^-1
3	(±)cis	1.4
4	(±)trans	300
5	2S, 3S	0.87
6	2R, 3R	350
7	-	7.0
1	-	0.7


Compd.	R	hNK1 receptor/IC₅₀/nmol·L^-1	Ca²⁺ binding
5	H	0.87	IC₅₀ 760 nmol·L^-1
8		25	0% @ 5 μmol·L^-1
9		68	0% @ 5 μmol·L^-1
10	CH₃	14	IC₅₀ 720 nmol·L^-1
11	PhCH₂	110	IC₅₀ 4.1 μmol·L^-1
12	CH₃CO	35	0% @ 5 μmol·L^-1
13	H₃COCOCH₂	2.8	IC₅₀ 26 μmol·L^-1
14	HOOCCH₂	85	7% @ 5 μmol·L^-1
15	H₂NCOCH₂	1.3	16% @ 30 μmol·L^-1
16	H₂NCOCH₂CH₂	1.8	98% @ 5 μmol·L^-1
17	H₂NCOCH₂CH₂CH₂	2.7	98% @ 5 μmol·L^-1
18	H₃CNHCOCH₂	0.63	0% @ 5 μmol·L^-1
19	(CH₃)₂NCOCH₂	0.3	0% @ 5 μmol·L^-1


Compd.	R	hNK1 receptor/IC₅₀/nmol·L^-1	Ca²⁺ binding/μmol·L^-1
15		1.3	16% @ 30 μmol·L^-1
20		36	Not test
21		1.0	23
22		0.53	2.06
23		0.90	2.3
24		0.97	10
25		0.22	> 100
26		0.05	12.6
27		0.8	10
28		43	> 5


Compd.	R	Time
Compd.	R	15 min	1 h	4 h	24 h
21		0.05^*	-	-	-
23		-	0.72	0.55	0.18
25		-	0.87	0.61	0.33
26		-	1.04	0.90	0.84


Compd.	R₁	R₂	R₃	IC₅₀/nmol·L^-1
5	H	H	CF₃	0.8
27	H	CH₃, (R)	CF₃	0.15
28	H	CH₃, (S)	CF₃	87
29	H	CH₃, (R)	Cl	0.91
30	H	CH₃, (S)	Cl	85
25		H	CF₃	0.18
31		CH₃, (R)	CF₃	0.16
32		CH₃, (R)	CF₃	0.16
33		CH₃, (R)	Cl	0.09
34		CH₃, (S)	Cl	25
35		CH₃, (R)	H	5.9