药学学报

Composition	PVP-T	CS-SM-T	CSS-SM-T
CsA/mg	25	25	25
Soluplus/mg	-	100	100
PVP K30/mg	100	-	-
Microsilica gel/mg	1	1	1
SDS/mg	-	-	10
PEO WSR N80/mg	126	126	116

Composition	PVP-T	CS-SM-T	CSS-SM-T
CsA/mg	25	25	25
Soluplus/mg	-	100	100
PVP K30/mg	100	-	-
Microsilica gel/mg	1	1	1
SDS/mg	-	-	10
PEO WSR N80/mg	126	126	116

Booster layer			Controlled release coating liquid
PEO WSR 303/mg	90	HPMC E5/mg	5	CA 398/mg	7
NaCl/mg	14	PEG 4000/mg	0.5	PEG4000/mg	1
Magnesium stearate/mg	1	95% Ethanol	Solvent used in the process	Acetone	Solvent used in the process
Red iron oxide/mg	1	Water	and finally removed	Water	and finally removed
HPMC K4M/mg	5.5	-	-	-	-
PVP K30/mg	14.5	-	-	-	-

Booster layer			Controlled release coating liquid
PEO WSR 303/mg	90	HPMC E5/mg	5	CA 398/mg	7
NaCl/mg	14	PEG 4000/mg	0.5	PEG4000/mg	1
Magnesium stearate/mg	1	95% Ethanol	Solvent used in the process	Acetone	Solvent used in the process
Red iron oxide/mg	1	Water	and finally removed	Water	and finally removed
HPMC K4M/mg	5.5	-	-	-	-
PVP K30/mg	14.5	-	-	-	-

Test cycle	Group 1	Group 2	Group 3
First cycle	0 day	A	B	R
Second cycle	6 days	B	R	A
Third cycle	12 days	R	A	B

Test cycle	Group 1	Group 2	Group 3
First cycle	0 day	A	B	R
Second cycle	6 days	B	R	A
Third cycle	12 days	R	A	B

Parameter	PVP-T	CSS-SM-T	Sandimmum neoral
AUC_0-t/ng·h·mL^-1	0	2 848.4 ± 297.4	3 979.3 ± 1 874.5
MRT_0-t/h	-	12.2 ± 3.1^*	5.2 ± 1.6
t_1/2/h	-	11.2 ± 9.7	4.1 ± 0.6
t_max/h	-	12.0 ± 7.2	1.7 ± 0.6
C_max/ng·mL^-1	0	231.2 ± 45.7^*	656.1 ± 167.5

Parameter	PVP-T	CSS-SM-T	Sandimmum neoral
AUC_0-t/ng·h·mL^-1	0	2 848.4 ± 297.4	3 979.3 ± 1 874.5
MRT_0-t/h	-	12.2 ± 3.1^*	5.2 ± 1.6
t_1/2/h	-	11.2 ± 9.7	4.1 ± 0.6
t_max/h	-	12.0 ± 7.2	1.7 ± 0.6
C_max/ng·mL^-1	0	231.2 ± 45.7^*	656.1 ± 167.5

可形成过饱和胶束的环孢素A渗透泵片的研究

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宋莎 ¹^,² , 俞洪珍 ² , 朱春柳 ² , 段年秀 ¹^,² , 俞淼荣 ² , 凌云 ¹^,^* , 甘勇 ²^,^*

药学学报 | 专题报道：促进难溶性药物溶出 2019,54(1): 22-28

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药学学报 | 专题报道：促进难溶性药物溶出 2019, 54(1): 22-28

可形成过饱和胶束的环孢素A渗透泵片的研究

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宋莎¹^,², 俞洪珍², 朱春柳², 段年秀¹^,², 俞淼荣², 凌云¹^,^*, 甘勇²^,^*

作者信息

1.南昌大学药学院, 江西南昌 330066

2.中国科学院上海药物研究所, 上海 201203

通讯作者:

*凌云, Tel/Fax:86-791-86361839, E-mail:lyly803@163.com;

甘勇, Tel:86-21-20231000-1423, Fax:86-21-20231000-1424, E-mail:ygan@simm.ac.cn

Cyclosporin A osmotic pump tablets which can form supersaturated micelles

Sha SONG¹^,², Hong-zhen YU², Chun-liu ZHU², Nian-xiu DUAN¹^,², Miao-rong YU², Yun LING¹^,^*, Yong GAN²^,^*

Affiliations

1. Pharmacy College of Nanchang University, Nanchang 330066, China

2. Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China

出版时间: 2019-01-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0939

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摘要

收起

环孢素A（cyclosporine A，CsA）水溶性差，制约了其口服吸收。本文制备了CsA/Soluplus/SDS复合物，其水化后可形成CsA/Soluplus/SDS过饱和胶束（CsA/Soluplus/SDS supersaturated micelles，CSS-SM）；并进一步制备了CSS-SM渗透泵片（CSS-SM-T）。CSS-SM粒径为156 nm，CsA包封率和载药量分别为89.0%和17.5%。CSS-SM-T在体外具有零级释药特征。Beagle犬药动学实验（动物实验均按照中国科学院上海药物研究所实验动物管理和使用委员会的相关要求进行）表明：CsA普通渗透泵片口服几乎无吸收；与市售制剂新山地明软胶囊相比，CSS-SM-T口服生物利用度虽略有下降[相对生物利用度为（85.1 ±47.4）%]，但血药浓度波动小，在体内呈明显缓释特征，预示毒性更低。因此，CSS-SM-T为难溶性药物口服缓控释制剂的设计开发提供了一种新的研究思路。

关键词

环孢素A / 过饱和胶束 / 渗透泵片 / 药动学 / 缓释和控释

Abstract

收起

The poor solubility of cyclosporine A (CsA) in water limits its oral absorption. We prepared CsA/Soluplus/SDS complex, which can form CsA/Soluplus/SDS supersaturated micelles (CSS-SM) after hydration. Then, We further prepared CSS-SM osmotic pump tablets (CSS-SM-T). CSS-SM had a particle size of 156 nm, where in encapsulation efficiency and drug loading efficiency of CsA were 89.0% and 17.5%, respectively. CSS-SM-T achieved zero-level drug release in vitro. Pharmacokinetic data from Beagle dogs (all animal experiments were conducted under the guidelines approved by the Institutional Animal Care and Use Committee of the Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences) indicated that CsA in the ordinary osmotic pump tablets was hardly absorbed after orally administered; despite slightly lower bioavailability[relative bioavailability:(85.1 ±47.4)%] than that of Sandimmum Neoral, CSS-SM-T displayed lower fluctuations in CsA plasma concentration and obvious sustained-release characteristics in vivo, implying lower toxicity. Therefore, CSS-SM-T provides a new research idea for the design and development of oral sustained-and controlled-release preparations of poorly water-soluble drugs.

Key words

cyclosporine A / supersaturated micelle / osmotic pump tablet / pharmacokinetics / sustained-and controlled-release

引用本文

宋莎, 俞洪珍, 朱春柳, 段年秀, 俞淼荣, 凌云, 甘勇. 可形成过饱和胶束的环孢素A渗透泵片的研究. 药学学报, 2019 , 54 (1) : 22 -28 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0939

Sha SONG, Hong-zhen YU, Chun-liu ZHU, Nian-xiu DUAN, Miao-rong YU, Yun LING, Yong GAN. Cyclosporin A osmotic pump tablets which can form supersaturated micelles[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2019 , 54 (1) : 22 -28 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0939

正文

收起

目前约60%候选药物存在水溶性差^[1]、口服生物利用度低的问题^{[2, 3]}。选用适宜的制剂技术改善难溶性药物的口服吸收及体内药代动力学行为, 是目前药剂学领域的一项重要研究内容。

渗透泵制剂是一种具零级释药特征的口服缓控释系统^{[4, 5]}, 可有效减少血药浓度波动。渗透泵片一般在胃肠道下段如结肠吸收^[6], 但这些部位水含量低, 且缺乏磷脂、胆盐等增溶物质^[7], 从而导致从渗透泵片释出的难溶性药物混悬液易于沉淀。将药物增溶技术与渗透泵控释技术相结合, 有可能提高从片芯释出的难溶性药物的溶解和溶出, 改善药物吸收。然而, 一些传统的增溶技术如固体分散体或包合物依然存在药物易于在消化道内沉淀, 或辅料用量大等问题^{[8, 9]}。过饱和增溶体系仅使用少量辅料, 通过在胃肠液中创造一个亚稳定的过饱和状态, 并暂时抑制药物沉淀, 可有效提高药物跨膜转运的效率^{[10, 11]}, 近年来得到广泛关注^{[12, 13]}。

环孢素A (cyclosporine A, CsA)是一种含11个氨基酸的脂溶性环肽药物, 在水中几乎不溶^{[14, 15]} (图 1), 其市售制剂—新山地明软胶囊(Sandimmune Neoral)虽然有效提高了CsA口服吸收, 但制剂中大量的表面活性剂及极高的血药浓度峰值, 常带来严重的不良反应^[16]。因此, 推测将过饱和增溶体系与渗透泵技术相结合, 有可能避免CsA市售制剂的不足。

Soluplus (聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物)是一种两亲性三嵌段表面活性剂类聚合物(图 1), 其临界胶束浓度极低(7.6 μg·mL^-1), 对难溶性药物具有显著的增溶作用。在前期研究中, 作者考察了CsA/Soluplus/SDS过饱和胶束的促吸收效果^{[17, 18]}。为了进一步改善CsA在肠道的溶解和溶出, 在本研究中, 将CsA/Soluplus/SDS过饱和胶束(CsA/Soluplus/SDS supersaturated micelles, CSS-SM)与渗透泵技术结合, 制备了CSS-SM渗透泵片(CSS-SM osmotic pump tablets, CSS-SM-T), 并考察了其体外释药特性及体内药动学行为。

材料与方法

收起

仪器 Symphony 7100药物溶出仪(美国Distek公司); Agilent 1100高效液相色谱仪[安捷伦科技(中国)有限公司]; Process 11热熔挤出机(美国赛默飞世尔科技公司); TDP型单冲压片机(上海华懋制药机械有限公司); BY300A型小型包衣机(上海黄海药检仪器厂); MCGS激光打孔机(南京瑞驰电子技术工程实业有限公司); Bruker D8 Advance X-射线衍射仪(德国布鲁克公司); 差示扫描量热分析仪(瑞士梅特勒-托利多公司); Zetasizer Nano ZS粒度测定仪(英国马尔文仪器有限公司); JEM-2100F型透射电镜(日本JEOL公司)。

药品与试剂 CsA原料药、CsA对照品(纯度99.7%)和环孢素D (福建科瑞药业有限公司); Soluplus、聚维酮(PVP K30) (德国巴斯夫公司); 新山地明软胶囊(德国诺华制药有限公司); 十二烷基磺酸钠(SDS, 药用级, 安徽山河药用辅料有限公司); 羟丙甲基纤维素(HPMC E5、K4M, 上海卡乐康包衣技术有限公司); 聚氧乙烯(PEO WSR303、N80, 陶氏化学公司); 聚乙二醇(PEG 4000, 天津天成制药有限公司); 醋酸纤维素(CA 398, 美国Eastman公司); 红氧化铁(上海氧化铁颜料厂); Avicel^® PH102 (美国富美实公司); 叔丁基甲醚、正己烷、乙腈、甲醇(色谱纯, 美国Tedia公司); 其他试剂均为药用或分析纯。

动物健康雄性Beagle犬9只(合格证号: 11400600012457;购自北京玛斯生物技术有限公司), 年龄7~8个月, 体重9~10 kg。所有动物实验均按照中国科学院上海药物研究所实验动物管理和使用委员会的相关要求进行。

CSS-SM的制备 按处方量(CsA：Soluplus：SDS= 1：4：0.4, w/w)称取药物和辅料。将CsA与Soluplus充分混合均匀, 在160 ℃, 30 r·min^-1的条件下进行热熔挤出, 并在室温下冷却固化, 研磨粉碎, 过80目筛, 即得CsA/Soluplus热熔挤出物^[18]。将处方量的SDS加入CsA/Soluplus热熔挤出物, 混匀, 即得CsA/Soluplus/SDS过饱和胶束(CSS-SM)。

CSS-SM的表征

CsA含量测定称取一定量CsA/Soluplus热熔挤出物于20 mL量瓶中, 加入甲醇-水(1：1, v/v)混合溶剂, 超声溶解, 稀释至刻度。取20 µL含药溶液注入Agilent 1100高效液相色谱仪, 记录峰面积, 计算CsA含量。

色谱条件 Agilent 1100高效液相色谱仪; 色谱柱: Agilent Eclipse XDB-C18 (250 mm×4.6 mm, 5 μm); 流动相:甲醇-水(90：10, v/v); 柱温: 60 ℃; 检测波长: 210 nm; 流速: 1.0 mL·min^-1; 进样量: 20 µL。

过饱和度测定药物在溶液中的过饱和度(supersaturation, S)可定义为制剂药物浓度与相应聚合物溶液中药物平衡溶解度之比。取20 mg CsA/Soluplus热熔挤出物加入10 mL纯水(预热至37 ℃)中, 恒温37 ℃, 快速磁力搅拌约2 h, 直至分散均匀。将样品溶液用0.8 μm滤器过滤, 弃去1 mL初滤液, 取续滤液测定制剂药物浓度。在前期研究^[17]中测得, 在37 ℃时, Soluplus对CsA的增溶方程为y = 359.4 x + 13.4, 其中x为制剂中Soluplus浓度, y为CsA在Soluplus溶液中的平衡溶解度。根据公式: S = C/y, 计算药物在溶液中的过饱和度。其中, C为制剂中CsA浓度。

差示扫描量热(differential scanning calorimetry, DSC)分析取CsA的原料药粉末、CsA/Soluplus物理混合物(physical mixture, PM)和热熔挤出物(hot melt extrudate, HME)进行DSC分析, 程序升温速率为5 ℃·min^-1, 温度范围为30~160 ℃。

粉末X-射线衍射粉末X-射线衍射^[19] (powder X-ray diffraction, PXRD)是进行化合物晶体表征的重要检测手段, 通过特异的衍射线分布位置(2θ)和强度(I/I₀), 以区分不同的晶体空间形态。测试条件:管流强度为40 mA, 高压强度为40 kV, 扫描范围3~50° (2θ), 步长为0.02°, 扫描速度为10°·s^-1。按上述条件对CsA、CsA/Soluplus的PM和HME进行PXRD分析。

粒径及分布取CSS-SM 20 mg, 加入纯水10 mL, 在37 ℃下快速磁力搅拌约2 h, 直至分散均匀。采用一次性针式过滤器过滤样品溶液, 弃去1 mL初滤液, 取续滤液在25 ℃和37 ℃下通过动态光散射法(dynamic light scattering, DLS)测定粒径。

形态表征将空白胶束及CSS-SM分别稀释至Soluplus质量浓度为0.4和1.2 mg·mL^-1。将稀释液与2%磷钨酸溶液等体积混合均匀, 进行负染。并在透射电子显微镜下观察胶束的形态, 加速电压为80 kV。

载药量和包封率精密称取一定量CSS-SM粉末, 置于20 mL量瓶中, 加甲醇-水(1：1, v/v)混合溶剂, 超声溶解, 并稀释至刻度。取药液20 µL注入色谱仪, 记录峰面积, 计算CsA含量。分别计算CSS-SM中CsA的载药量(drug loading, DL)和包封率(encapsulation efficiency, EE), 公式如下: DL=m₁/m_c×100%, EE= m₁/m_total×100%。其中, m₁为CSS-SM粉末中CsA含量, m_c为CSS-SM粉末总质量, m_total为总的CsA投料量。

CsA渗透泵片的制备 在固定片芯重量的基础上, 通过一系列的处方筛选和优化, 最终优选制备3种处方的双层渗透泵片。如表 1、2所示, 分别为:含CsA/PVP-1/4普通渗透泵片(PVP-T); 含CsA/Soluplus-1/4过饱和胶束渗透泵片(CS-SM-T); 含CsA/Soluplus/SDS-1/4/0.4过饱和胶束渗透泵片(CSS-SM-T)。渗透泵片规格均为25 mg CsA/片, 具体制备方法如下:采用等量递加法将处方量的药物与辅料(表 1)过筛并混合均匀, 制得含药层, 备用; 将过筛后PEO ESR、NaCl、红氧化铁、HPMC K4M和PVP K30按处方量(表 2)混合均匀, 加入适量97.5%乙醇液制软材, 20目筛制粒, 45 ℃干燥2 h, 18目筛整粒, 再加入硬脂酸镁混合均匀, 制得助推层; 将含药层与助推层压制成双层片芯。

将处方量(表 2)的HPMC E5、PEG 4000溶于95%乙醇/水的混合溶剂中, 即得隔离衣包衣液。在包衣锅转速20~25 r·min^-1, 包衣液流速约6 mL·min^-1条件下进行包衣。之后, 将包衣片置45 ℃烘干2 h, 干燥后, 隔离衣膜包衣增重为片芯重量的2%。将处方量(表 2)的CA 398、PEG 4000分别溶解于丙酮和水中, 混合均匀, 即得控释衣包衣液(固含量为5%)。在包衣锅转速25~30 r·min^-1, 包衣液流速约6 r·min^-1条件下进行包衣。采用激光打孔的方式, 在控释片含药层一侧用激光打孔机打两个小孔, 孔径0.7 mm, 打孔的深度以穿透控释衣膜为宜。

体外释放实验 分别在漏槽条件(以0.2% SDS为释放介质)和非漏槽条件(以纯水为释放介质)下考察表 1中3种渗透泵片的释放度。取3种渗透泵片各6片, 按照《中国药典》2015年版释放度测定法, 以0.2% SDS水溶液或纯水500 mL为释放介质, 转速为50 r·min^-1, 水浴温度37 ℃。分别在2、4、6、8和10 h取溶液5 mL, 同时补充等体积同温度释放介质, 于8 000 r·min^-1离心10 min, 取上清液20 μL注入色谱仪, 记录色谱图, 测得各峰面积代入标准曲线求得各时间点的释放量, 经校正后即得累积释放百分率。

Beagle犬体内药动学研究 采用三交叉自身对照实验方法, 取健康雄性Beagle犬9只, 随机分为3组, 禁食过夜。按表 3所示顺序给药, 每只Beagle犬单剂量给予CsA渗透泵片4片(规格: 25 mg/片)或新山地明软胶囊4粒(规格: 25 mg/粒), 给药后灌胃给予纯水100 mL, 给药4 h后允许Beagle犬自由进食。

血样采集与检测自制控释片(PVP-T和CSS-SM-T)于给药前5 min, 给药后2、4、6、8、10、12、16、20、24和32 h; 市售软胶囊于给药前5 min, 给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24和32 h, 分别从犬前肢静脉处采血1.5 mL至肝素化试管中, 置-20 ℃冰箱中冷冻保存, 备用。

全血样品的处理方法取全血样品0.4 mL至玻璃离心管中, 加乙腈及内标液(50 μg·mL^-1环孢素D的乙腈溶液)各20 μL, 涡旋; 加氟化钠25 mg, 45 ℃水浴10 min; 加叔丁基甲醚2 mL, 4 000 r·min^-1离心10 min, 有机层移取至5 mL离心管中, 氮气吹干; 加入乙腈-磷酸水溶液(pH 1.9) (60：40)的混合液100 μL, 复溶, 涡旋; 加入正己烷800 μL, 4 000 r·min^-1离心10 min, 取下层溶液20 µL注入色谱仪, 记录峰面积。

色谱条件 Agilent 1100高效液相色谱仪; 色谱柱: Agilent Eclipse XDB-C18 (250 mm×4.6 mm, 5 μm); 流动相:乙腈-磷酸水溶液[磷酸-水(43.5：0.1), pH 1.9]-叔丁基甲醚(47：48：5);检测波长: 210 nm; 柱温: 70 ℃; 流速: 1.5 mL·min^-1; 进样量: 20 μL。

标准曲线的绘制取空白全血0.4 mL若干份, 配制成CsA质量浓度分别为100、200、400、800、1 200、1 600、2 400和3 200 ng·mL^-1的全血样品, 按上述全血样品的处理方法和色谱条件进行色谱分析。以CsA峰面积和环孢素D峰面积的比值(y)对全血中CsA浓度(x)进行线性回归。

药动学参数的计算实验结果以x±s表示, C_max和t_max为实测值, AUC_0-t由梯形法计算, 相对生物利用度(F_r)按公式计算: F_r=(AUC_0-t自制片)/(AUC_{0-t市售胶囊})×100%。应用DRUG AND STATISTICS软件(DAS, 版本2.1.1)采用非隔室模型进行药动学参数计算。

统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析, 实验数据以x±s表示。多样本均数间比较采用单因素方差分析, P < 0.05为显著性差异。

结果

收起

1 CSS-SM的表征

1.1 CsA含量测定

在制备过程中, 对CsA/Soluplus热熔挤出物的含药量进行了检测, 测得CsA的含量为(21.9 ± 0.9) %, 表明成功制备了CsA/Soluplus比例为(1：4, w/w)的热熔挤出物。

1.2 过饱和度测定

CsA/Soluplus热熔挤出物, 呈完全透明的外观, 水化后能够形成过饱和药物溶液。制剂中CsA质量浓度为(1 658.8 ± 76.8) μg·mL^-1, 其在Soluplus溶液中的平衡溶解度为294.1 μg·mL^-1, 因此, 其过饱和度为5.6。

1.3 DSC分析

CsA、CsA/Soluplus (1/4, w/w)的PM和HME的DSC图谱如图 2所示。无定形CsA在126 ℃处(a)显示一吸热峰, 这可能是由于在温度高于120 ℃时, 无定形药物开始熔融。PM和HME在70 ℃附近出现吸热峰, 说明Soluplus熔融。PM在124 ℃处(b)显示一吸热峰, 而HME (c)在这一位置未出现峰, 推测CsA是以分子形式分散于Soluplus中。

1.4 粉末X-射线衍射分析

Soluplus、CsA及CsA/ Soluplus的PM及HME的PXRD图谱如图 3所示。以丙酮为溶剂, 采用冷却结晶法在实验室制得结晶型CsA, 其在2θ = 6.8°、7.8°、9.2°、9.5°、10.8°、14.7°、15.2°、15.9°、16.9°和22.3°等位置出现特征衍射峰(a)。用于制备热熔挤出物的CsA原料药图谱中未出现明显衍射峰(b), 表明CsA原料药以无定形存在。在CsA/Soluplus的PM及HME中, 均未出现CsA的特征峰(c、d), 表明CsA在热熔挤出过程中仍保持无定形态。

1.5 CSS-SM的粒径与形态

将SDS引入CsA/Soluplus热熔挤出物, 制得CSS-SM。如图 4所示, 空白胶束粒径为62 nm; 载CsA后, CSS-SM粒径为156 nm。如透射电镜图所示, 空白胶束及CSS-SM的形态均呈圆球状, 粒径分布均一; 空白胶束及CSS-SM粒径, 均略小于DLS测得的流体力学直径, 这可能是透射电镜制样干燥过程中胶束聚合物层的皱缩造成的。CsA包封率为89.0%, 此时, CsA载药量高达17.5%。表明CSS-SM对CsA具有较好的包载效果, 在实际使用中可有效减少辅料用量。

2 体外释放研究

比较3种渗透泵片在0.2% SDS溶液和纯水中的释药行为(在沉降条件下, n = 6)。如图 5所示, 在体外漏槽条件下(0.2% SDS溶液), 3种渗透泵片有相似的释药曲线; 在非漏槽条件下(纯水), 与PVP-T相比, CS-SM-T的累计释放仅略微提高了约0.5倍, 而CSS-SM-T的累计释放提高了约4倍。由此可知, 在渗透泵片的主要吸收部位——肠道下段如结肠, 肠液中缺乏磷脂、胆盐等增溶物质, 含SDS的CSS-CM-T渗透泵片将可显著提高CsA的溶解和溶出。

3 Beagle犬体内药动学研究

方法学验证结果显示, CsA犬全血样品测定标准曲线y = 0.000 403 23 x - 0.010 37, r²= 0.996 7, 在50~1 000 ng·mL^-1内线性关系良好。本实验检测了PVP-T普通渗透泵片、CSS-SM-T和市售新山地明软胶囊各时间点的血药浓度^[20], 并绘制了药物浓度-时间曲线(图 6)。由图可知, CSS-SM-T的血药浓度在任一时间段都远高于PVP-T; 与市售新山地明软胶囊相比, CSS-SM-T具有更低的血药浓度峰值及波动。

进一步通过DAS 2.1.1软件采用非隔室模型计算了药动学参数。如表 4所示, PVP-T口服后血药浓度低于检测限, 意味着其在胃肠道几乎无吸收。由此可知, 对于难溶性药物CsA, 开发其普通渗透泵控释制剂是不可行的。与新山地明软胶囊相比, 尽管CSS-SM-T生物利用度略低[相对生物利用度(85.1 ± 47.4) %], 但其显著降低C_max及延长了MRT_0-t (P < 0.05), 减缓了血药浓度波动, 呈明显的缓释特征。此外, 药动学曲线显示CsA吸收在4~6 h才开始, 而渗透泵片在人体胃肠道中大约转运4 h即可到达结肠部位^[21], 表明CSS-SM-T可以显著改善药物在胃肠道特别是结肠部位的溶出和溶解问题, 有助于实现药物的缓慢释放及逐渐吸收。

讨论

收起

水溶性差, 溶出不佳, 是CsA生物利用度低的主要原因^{[22, 23]}。基于微乳化技术的市售新山地明软胶囊, 虽可以提高CsA生物利用度, 但往往因血药浓度波动大及表面活性剂用量高而产生不良反应。

本文考察了不同类型渗透泵片的体外释药行为。在充分漏槽条件下, 10 h后, 不同处方渗透泵片的药物基本从片芯完全释放, 释药曲线几乎一致; 而在非漏槽条件下, 10 h后, PVP-T及CS-SM-T渗透泵片只释放少量药物, 而CSS-SM-T却释放出大量的药物, 处方间呈现出显著差异(图 5)。这可能因为CSS-SM-T渗透泵片释药后, 内容物水化可形成过饱和胶束溶液; 少量阴离子表面活性剂SDS的加入, 与Soluplus发生相互作用形成复合物胶束, 抑制了沉淀生成^[18], 从而可形成具有适宜过饱和度的稳定体系。

药动学结果表明, 犬口服普通CsA渗透泵片后, 血药浓度低于最低检测限, 提示药物在肠道吸收极少。这可能是由于渗透泵片主要在结肠释药, 而该部位肠液水容量极低, 且缺乏磷脂、胆盐等增溶物质, 因此导致CsA溶出极为缓慢, 吸收差。由此可见, 对于CsA这类溶解度极低的药物, 采用常规渗透泵片难以获得良好的生物利用度。与新山地明软胶囊相比, CSS-SM-T生物利用度略有降低, 但C_max及血药浓度波动显著降低, 药动曲线呈缓释特征。说明CSS-SM-T新型渗透泵控释片可以显著改善药物在胃肠道特别是结肠的溶出和溶解, 从而实现药物的缓慢释放及逐渐吸收。

与新山地明软胶囊相比, 本研究设计的CSS-SM-T具有表面活性剂用量少, 血药浓度波动小的优势, 但相对生物利用度仍有待进一步提高。这可能是由于双层渗透泵片的释药行为具有特殊性^[24], 前期存在大约4 h的“时滞”, 大部分药物在胃肠道下段——结肠释放, 导致在肠道上段药物吸收量较低, 影响了药物的生物利用度。后续有待进一步改进处方, 缩短“时滞”, 以获得药动特征更理想的渗透泵控释制剂。

基金

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国家自然科学基金资助项目(81573378)
国家自然科学基金资助项目(81773651)
中国科学院战略性先导科技专项(XDA12050307)

参考文献

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文献

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2019年第54卷第1期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0939

接收时间：2018-10-16
首发时间：2026-01-26
出版时间：2019-01-12

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收稿日期：2018-10-16
修回日期：2018-12-07

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国家自然科学基金资助项目(81573378)

国家自然科学基金资助项目(81773651)

中国科学院战略性先导科技专项(XDA12050307)

作者信息

1.南昌大学药学院, 江西南昌 330066

2.中国科学院上海药物研究所, 上海 201203

通讯作者:

*凌云, Tel/Fax:86-791-86361839, E-mail:lyly803@163.com;

甘勇, Tel:86-21-20231000-1423, Fax:86-21-20231000-1424, E-mail:ygan@simm.ac.cn

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

Composition	PVP-T	CS-SM-T	CSS-SM-T
CsA/mg	25	25	25
Soluplus/mg	-	100	100
PVP K30/mg	100	-	-
Microsilica gel/mg	1	1	1
SDS/mg	-	-	10
PEO WSR N80/mg	126	126	116

Composition

PVP-T

CS-SM-T

CSS-SM-T

CsA/mg

Soluplus/mg

100

PVP K30/mg

100

Microsilica gel/mg

SDS/mg

PEO WSR N80/mg

126

116

Booster layer			Controlled release coating liquid
PEO WSR 303/mg	90	HPMC E5/mg	5	CA 398/mg	7
NaCl/mg	14	PEG 4000/mg	0.5	PEG4000/mg	1
Magnesium stearate/mg	1	95% Ethanol	Solvent used in the process	Acetone	Solvent used in the process
Red iron oxide/mg	1	Water	and finally removed	Water	and finally removed
HPMC K4M/mg	5.5	-	-	-	-
PVP K30/mg	14.5	-	-	-	-

Booster layer

Isolation coating solution

Controlled release coating liquid

PEO WSR 303/mg

HPMC E5/mg

CA 398/mg

NaCl/mg

PEG 4000/mg

0.5

PEG4000/mg

Magnesium stearate/mg

95% Ethanol

Solvent used in the process

Acetone

Solvent used in the process

Red iron oxide/mg

Water

and finally removed

Water

and finally removed

HPMC K4M/mg

5.5

PVP K30/mg

14.5

Test cycle	Group 1	Group 2	Group 3
First cycle	0 day	A	B	R
Second cycle	6 days	B	R	A
Third cycle	12 days	R	A	B

Test cycle

Group 1

Group 2

Group 3

First cycle

0 day

Second cycle

6 days

Third cycle

12 days

Parameter	PVP-T	CSS-SM-T	Sandimmum neoral
AUC_0-t/ng·h·mL^-1	0	2 848.4 ± 297.4	3 979.3 ± 1 874.5
MRT_0-t/h	-	12.2 ± 3.1^*	5.2 ± 1.6
t_1/2/h	-	11.2 ± 9.7	4.1 ± 0.6
t_max/h	-	12.0 ± 7.2	1.7 ± 0.6
C_max/ng·mL^-1	0	231.2 ± 45.7^*	656.1 ± 167.5

Parameter

PVP-T

CSS-SM-T

Sandimmum neoral

AUC_0-t/ng·h·mL^-1

2 848.4 ± 297.4

3 979.3 ± 1 874.5

MRT_0-t/h

12.2 ± 3.1^*

5.2 ± 1.6

t_1/2/h

11.2 ± 9.7

4.1 ± 0.6

t_max/h

12.0 ± 7.2

1.7 ± 0.6

C_max/ng·mL^-1

231.2 ± 45.7^*

656.1 ± 167.5