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基于药效团和骨架迁越研发的艾瑞昔布

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郭宗儒

药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2018,53(8): 1383-1386

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药学学报 | 新药发现与研究实例简析 2018, 53(8): 1383-1386

基于药效团和骨架迁越研发的艾瑞昔布

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郭宗儒

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中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

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出版时间: 2018-08-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0517

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郭宗儒. 基于药效团和骨架迁越研发的艾瑞昔布. 药学学报, 2018 , 53 (8) : 1383 -1386 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0517

. Acta Pharmaceutica Sinica, 2018 , 53 (8) : 1383 -1386 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0517

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新药发现与研究实例简析

新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。

艾瑞昔布是我国研制的抗炎镇痛药物。项目启动于1997年, 2011年批准上市, 历时14年, 是改革开放以来研发创新药物较早的一个, 作为跟随性药物, 研发中应用了药效团和骨架迁越的理念, 在构效关系的分析中注意到靶标的特征, 以及COX-2和COX-2之间的平衡, 提出了适度抑制的概念指导化合物的优化和候选物的遴选。研制期间还遇到了罗非昔布的撤市和全球对COX靶标可药性的质疑, 本品躲过了这一劫, 或许是没有追求高抑制活性的幸运。另一研发特点是项目从立项就与恒瑞医药合作, 在联合实验室的框架下运作与实施, 使得研究与开发得以顺当过渡, 体现了企业是产品研发的核心。恒瑞医药经过这第一个创新药物的浴火历练, 近20年来已发展成为我国创新能力最强的药企之一。

(编者按)

1 生物学研究催生新抗炎药物领域

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20世纪80年代末Xie等自炎症细胞中发现环氧合酶-2 (COX-2), 证明是产生前列腺素类炎症介质的催化酶系, 作为诱导产生的酶COX-2与已知结构性酶环氧合酶-1 (COX-1)在功能上都是以花生四烯酸(AA)为底物, 但生化产物不同, 因而功能相异, 两个酶结构的同源性为60% (Xie WL, Chipman JG, Robertson DL, et al. Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci USA, 1991, 88: 2692-2696)。既然COX-2是伴随炎症的诱导性酶, 制药界认定是研制抗炎药物的绝好靶标, 这类药物可避免非甾体抗炎药(NSAID)常出现的胃肠道不良反应。

欧美药厂纷纷上马研制选择性COX-2抑制剂, 其中走在前列的是辉瑞公司的塞来昔布(1, celecoxib)和默克的罗非昔布(2, rofecoxib), 并先后在1999年上市, 一度成为热销的重磅药物。

2 药效团和骨架迁越指导跟随性药物创制

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研制艾瑞昔布始于1997年, 塞来昔布和罗非昔布此时处于Ⅲ期临床研究, 虽未上市, 艾瑞昔布是典型的跟随性药物。文献和专利报道了多种选择性COX-2抑制剂结构。直观分析这些结构, 虽然大体可归纳出共有的结构特征, 但用计算机辅助可精确构建COX-2抑制剂的药效团:该模型含有4个特征和相互之间的6个距离, 如图 1所示。基于这个模型, 依据骨架迁越原理, 变换连接芳香环的结构, 并维持和支撑药效团特征的空间分布, 以保持对COX-2酶的结合与抑制, 并赋予化合物结构的新颖性。本项目设计合成了三类不同骨架的化合物。

2.1 芳甲酰芳仲胺类化合物

药效团模型提示, 两个疏水性特征的质心相距约9.7 Å, 大约是双键连接的距离。酰胺键由于p-π共轭使C-N键有双键性质, 并与相连的芳环呈共面性。另一方面, 有机结构化学已证明, 伯胺被(芳)酰化, 化合物的优势构象是以酰胺为平面的反式构象, 如图 2a所示的苯甲酰苯胺的构象; 而苯甲酰-N-甲基苯胺的构象因位阻效应采取如图 2b的顺式构象, 这已由UV、NMR、分子力学计算和单晶X-射线衍射证明(Itai A, Toriumi Y, Saito S, et al. Preference for cis amide structure of N-acyl-N-methylanilines. J Am Chem Soc, 1992, 114: 10649-10650)。

为此设计合成了通式3和4化合物。3和4化合物虽然保持两个芳环处于顺式构象, 但对离体COX-2和COX-1实验表明未呈现活性(IC₅₀ > 1×10^-5 μmol·L^-1), 分析原因, 推测是以N-甲基酰胺片段为连接基的分子由于顺式构象体的稳定性(即由它连接的药效团)不足以同COX酶保持牢固的结合, 或者该连接基极性较强不利于结合。总之这种非环状结构的连接基, 未能满足支撑药效团的空间正确分布(Lei XS, Guo ZR, Qu LB, et al. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors: design and synthesis. Chin Chem Letters, 1999, 10: 469-472)。

2.2 2, 3-二芳基吲哚化合物

以吲哚2, 3-位为连接两个芳环的节点, 在苯环和吲哚的5位变换不同基团, 合成了通式5和6化合物, 评价抑制COX-2和COX-1酶活性。结果表明吲哚2-位连接4'-磺酰苯基的化合物的活性优于相应的3-位连接的区域异构体, 并优化出化合物7具有适宜的活性和药代动力学性质, 曾作为候选化合物定名为氯吲昔布, 进入临床前研究, 并获得国家科技部863重大专项的基金支持。由于另一类吡咯烷酮化合物(即艾瑞昔布系列)进展顺利, 化合物7作为后续的候选物(back-up drug)而缓行(Hu WH, Guo ZR, Lei XS, et al. Synthesis and biological evaluation of substituted 2-sulfonyl-phenyl-3-phenyl-indoles: a new series of selective COX-2 inhibitors. Bioorg Med Chem, 2003, 11: 1153-1160)。

2.3 吡咯烷酮类化合物

第三种骨架迁越是用不饱和吡咯烷酮作为支架, 支撑药效团包含的特征因素。设计合成了通式8和9化合物, 变换3个位点(R₁、R₂和R₃)的原子或基团。合成的目标化合物以及抑制COX-2和COX-1等数据, 体内外活性的评价结果, 以及候选化合物的选择等过程, 笔者已在2012年作了报道(Guo ZR. Discovery of imrecoxib. Chin New Drugs J (中国新药杂志), 2012, 21: 223-230), 本文只简要叙述研制的要点。

3 构效关系要点和适度抑制原则

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通式8和9的构效关系小结如下: ①以塞来昔布和罗非昔布为阳性对照药, 一些目标化合物优于或不劣于对照物。②通式8化合物(3-磺酰苯基系列)抑制COX-2活性大都低于罗非昔布1个数量级, 对COX-1无活性。③通式9 (4-磺酰苯基系列)对COX-2的抑制活性强于通式8大约1个数量级, 与罗非昔布相近, 选择性活性(IC_{50 COX-1}/IC_{50 COX-2})在2~30之间。候选化合物包含于该系列中。④在选择性适宜的化合物中应以怎样的标准选择候选物, 成为研发的关键, 从而引出了以下的思考。

1999年文献报道小鼠的COX-2基因敲除后引发心血管障碍(McAdam BF, Catella-Lawson F, Mardini IA, et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96: 272-277), 推论COX-2不仅是炎症组织中诱导性酶, 而且也是具有正常功能的构成性酶, 高选择性COX-2抑制剂在抑制炎症的同时, 也可能阻止心血管的某些功能。在生理状态下, 抑制血小板聚集和舒张血管的前列环素(PGI₂)和促进血小板聚集并收缩血管的血栓烷A₂ (TXA₂)相互对立与制约, 正常状态下呈平衡态。PGI₂是由COX-2催化花生四烯酸氧化成PGH₂, 后者经PGI₂合成酶而生成的。所以过分抑制COX-2会导致PGI₂匮乏而与TXA₂功能失衡, 导致持续的TXA₂作用引起心血管事件。因而提出COX-2抑制剂的适度抑制理念(Guo ZR. Innovation of anti-inflammatory drugs——strategy of moderate inhibition of cyclooxygenases. Acta Pharm Sin (药学学报), 2005, 40: 967-969), 选定中等抑制强度的抑制剂, 不追求高活性的抑制剂, 以确保抗炎作用的同时避免干扰PGH₂与TXA₂之间的平衡。

所以, 从对COX-1与COX-2的抑制程度分析, 某些NSAID (例如吲哚美辛)对COX-1抑制过强于COX-2, 减少了保护消化道黏膜的前列腺素, 引起胃肠道溃疡(药理学还将吲哚美辛作为诱发胃溃疡的工具药)。而若对COX-2抑制过强于COX-1, 降低了PGH₂制约TXA₂的能力, 引起心血管事件。罗非昔布辉煌数年后2004年被迫撤市, 原因之一是对COX-2的过强抑制。选择适度抑制的候选物以避免发生消化道损伤和心血管障碍的不良反应。

4 优化体内抗炎活性

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基于适度抑制原则选定了12个化合物, 以塞来昔布作对照, 灌胃给药, 评价对角叉菜胶引起大鼠右后趾肿胀的抑制作用, 观察给药后2、3和4 h时间点的右后趾肿胀体积和与空白对照的抑制率, 从中优选出5个与塞来昔布活性相近的化合物。

进而评价这5个化合物的耐受性实验。以60 mg·kg^-1体重的剂量灌胃大鼠28天, 观察体征、行为、摄食、体重变化和解剖后脏器的肉眼和显微镜下观察, 从中优选出两个化合物10和11。

5 候选化合物的确定和艾瑞昔布上市

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用雄性和雌性大鼠灌胃不同剂量的化合物10和11, 比较二者的药代动力学, 结果表明化合物10的血浆消除半衰期、清除率、分布容积和曲线下面积等参数略优于11。灌胃给角叉菜胶和关节炎佐剂诱发的大鼠模型, 比较10和11的抗炎作用, 还用小鼠热板和醋酸扭体模型比较二者的镇痛作用, 化合物10和11的差异不分仲伯。

综合评价10和11的药效、药代、初步安全性和物化性质, 确定了10为候选化合物, 定名为艾瑞昔布(imrecoxib), 经系统的临床前研究和三期临床研究, 表明艾瑞昔布抗骨关节炎不劣于塞来昔布的治疗效果, 于2011年5月经CFDA批准上市。

6 小结

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研发跟随性药物的核心价值, 一是特色, 二是时间。特色表现在分子的某个(些)属性优于(至少不劣于)首创药物, 艾瑞昔布以适度抑制理念, 选择抑制COX-2与COX-1作用的平衡点, 以避免“走极端”的抑制产生潜在的消化道损伤或心血管障碍。当然这种设计的理念能否成功实现, 需在临床实践(尤其于真实世界)中作概念验证, 因为由动物向人体的转化医学有许多未知和不确定因素。该项目的研发起步比较晚(在首创药物Ⅲ期临床才开始), 为确保研发速度, 不致走回头路, 研究的各个环节都有充分的后备, 以便将受挫过程降低到最短时程。图 3是研发艾瑞昔布的简要流程图。

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2018年第53卷第8期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0517

首发时间：2026-01-15
出版时间：2018-08-12

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中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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