药学学报

Cell line	HR gene mutation/ deletion	IC₅₀/μmol·L^-1
MX-1	BRCA1/2	5.64 ± 1.58	50.37 ± 7.21
MDA-MB-468	PTEN	39.48 ± 3.23	> 100
MDA-MB-453	PTEN	17.31 ± 2.20	56.55 ± 6.87
MDA-MB-231	-	> 100	> 100
MCF-7	-	> 100	> 100

Cell line

HR gene mutation/ deletion

IC₅₀/μmol·L^-1

YHP-743

Veliparib

MX-1

BRCA1/2

5.64 ± 1.58

50.37 ± 7.21

MDA-MB-468

PTEN

39.48 ± 3.23

> 100

MDA-MB-453

PTEN

17.31 ± 2.20

56.55 ± 6.87

MDA-MB-231

> 100

MCF-7

> 100

Cell line	HR gene mutation/ deletion	IC₅₀/μmol·L^-1
MX-1	BRCA1/2	5.64 ± 1.58	50.37 ± 7.21
MDA-MB-468	PTEN	39.48 ± 3.23	> 100
MDA-MB-453	PTEN	17.31 ± 2.20	56.55 ± 6.87
MDA-MB-231	-	> 100	> 100
MCF-7	-	> 100	> 100

Cell line

HR gene mutation/ deletion

IC₅₀/μmol·L^-1

YHP-743

Veliparib

MX-1

BRCA1/2

5.64 ± 1.58

50.37 ± 7.21

MDA-MB-468

PTEN

39.48 ± 3.23

> 100

MDA-MB-453

PTEN

17.31 ± 2.20

56.55 ± 6.87

MDA-MB-231

> 100

MCF-7

> 100

IC₅₀/nmol·L^-1	YHP-743	Veliparib
PARP1	2.3 ± 0.3	5.2 ± 0.4
PARP2	1.5 ± 0.3	2.9 ± 0.4

IC₅₀/nmol·L^-1

YHP-743

Veliparib

PARP1

2.3 ± 0.3

5.2 ± 0.4

PARP2

1.5 ± 0.3

2.9 ± 0.4

IC₅₀/nmol·L^-1	YHP-743	Veliparib
PARP1	2.3 ± 0.3	5.2 ± 0.4
PARP2	1.5 ± 0.3	2.9 ± 0.4

IC₅₀/nmol·L^-1

YHP-743

Veliparib

PARP1

2.3 ± 0.3

5.2 ± 0.4

PARP2

1.5 ± 0.3

2.9 ± 0.4

Group	Dose/mg·kg^-1×time/day	Number (end/start)	Tumor weight/g	T/C_veh% (TGI%)	T/C_TMZ% (TGI%)
Vehicle	-	7/7	4.03 ± 0.78	-	-
TMZ	50×5	6/7	1.33 ± 0.94^***	33 (67)	-
Veliparib	25×13	7/7	3.10 ± 1.04	77 (23)	-
Veliparib+TMZ	25×5, 50×5	6/7	0.15 ± 0.11^***	4 (96)	11 (89)
YHP-743	25×13	7/7	3.07 ± 1.01	76 (24)	-
YHP-743+TMZ	12.5×5, 50×5	7/7	0.49 ± 0.25^***	12 (88)	37 (63)
	25×5, 50×5	7/7	0.35 ± 0.31^***	9 (91)	26 (74)

Group

Dose/mg·kg^-1×time/day

Number (end/start)

Tumor weight/g

T/C_veh% (TGI%)

T/C_TMZ% (TGI%)

Vehicle

7/7

4.03 ± 0.78

TMZ

50×5

6/7

1.33 ± 0.94^***

33 (67)

Veliparib

25×13

7/7

3.10 ± 1.04

77 (23)

Veliparib+TMZ

25×5, 50×5

6/7

0.15 ± 0.11^***

4 (96)

11 (89)

YHP-743

25×13

7/7

3.07 ± 1.01

76 (24)

YHP-743+TMZ

12.5×5, 50×5

7/7

0.49 ± 0.25^***

12 (88)

37 (63)

25×5, 50×5

7/7

0.35 ± 0.31^***

9 (91)

26 (74)

Group	Dose/mg·kg^-1×time/day	Number (end/start)	Tumor weight/g	T/C_veh% (TGI%)	T/C_TMZ% (TGI%)
Vehicle	-	7/7	4.03 ± 0.78	-	-
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Veliparib+TMZ	25×5, 50×5	6/7	0.15 ± 0.11^***	4 (96)	11 (89)
YHP-743	25×13	7/7	3.07 ± 1.01	76 (24)	-
YHP-743+TMZ	12.5×5, 50×5	7/7	0.49 ± 0.25^***	12 (88)	37 (63)
	25×5, 50×5	7/7	0.35 ± 0.31^***	9 (91)	26 (74)

Group

Dose/mg·kg^-1×time/day

Number (end/start)

Tumor weight/g

T/C_veh% (TGI%)

T/C_TMZ% (TGI%)

Vehicle

7/7

4.03 ± 0.78

TMZ

50×5

6/7

1.33 ± 0.94^***

33 (67)

Veliparib

25×13

7/7

3.10 ± 1.04

77 (23)

Veliparib+TMZ

25×5, 50×5

6/7

0.15 ± 0.11^***

4 (96)

11 (89)

YHP-743

25×13

7/7

3.07 ± 1.01

76 (24)

YHP-743+TMZ

12.5×5, 50×5

7/7

0.49 ± 0.25^***

12 (88)

37 (63)

25×5, 50×5

7/7

0.35 ± 0.31^***

9 (91)

26 (74)

新型PARP1/2抑制剂YHP-743的抗肿瘤作用

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季鸣 , 姚海平 , 周洁 , 金晶 , 王丽嫄 , 来芳芳 , 薛妮娜 , 徐柏玲 , 陈晓光 ^*

药学学报 | 研究论文药理学 2018,53(6): 938-943

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药学学报 | 研究论文药理学 2018, 53(6): 938-943

新型PARP1/2抑制剂YHP-743的抗肿瘤作用

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季鸣, 姚海平, 周洁, 金晶, 王丽嫄, 来芳芳, 薛妮娜, 徐柏玲, 陈晓光^*

作者信息

中国医学科学院药物研究所, 天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室, 北京 100050

通讯作者:

* 陈晓光, Tel: 86-10-63165207, E-mail: chxg@imm.ac.cn

Antitumor activity of a novel PARP1/2 inhibitor YHP-743

Ming JI, Hai-ping YAO, Jie ZHOU, Jing JIN, Li-yuan WANG, Fang-fang LAI, Ni-na XUE, Bai-ling XU, Xiao-guang CHEN^*

Affiliations

State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines/Beijing Key Laboratory of Non-Clinical Drug Metabolism and PK/PD Study, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China

出版时间: 2018-06-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0247

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摘要

收起

多聚（ADP-核糖）聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]-1和PARP2是参与DNA损伤修复的重要蛋白修饰酶，在多种肿瘤中处于高表达，目前已经成为肿瘤治疗的一个新靶点。本文从体外酶学、细胞及其体内动物水平评价了新型PARP1/2抑制剂YHP-743的抗肿瘤活性。结果表明，YHP-743可显著抑制PARP1和PARP2酶学活性，降低细胞内反映PARP1/2酶活性的PAR水平。在细胞水平，YHP-743可有效抑制存在同源重组基因缺陷的乳腺癌细胞的增殖，也可以与替莫唑胺、拓扑替康、顺铂、多柔比星等化疗药物联用增强其杀伤肿瘤细胞的作用。在人三阴乳腺癌细胞MX-1裸鼠异体移植瘤模型中，YHP-743与替莫唑胺联用可显著抑制肿瘤的生长。

关键词

多聚(ADP-核糖)聚合酶1 / 多聚(ADP-核糖)聚合酶2 / DNA损伤修复 / 抗肿瘤作用 / 抑制剂

Abstract

收起

Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)-1 and PARP2 function as ADP-ribosylases involved in DNA repair. PARP1/2 is highly expressed in cancers and emerged as an attractive target for antitumor drug. In this study, we investigated the antitumor activity of a novel PARP1/2 inhibitor YHP-743 in vitro and in vivo. The results showed that YHP-743 had potent enzymatic inhibitory activity against PARP1 and PARP2 to down-regulate the PAR level. YHP-743 not only inhibited breast cancer cells with genes deficiency of homologous recombination repair, but also potentiated chemotherapy agent's cytotoxicity, such as temozolomide, topotecan, cisplatin and doxorubicin. YHP-743 elicited good antitumor activity in combination with temo-zolomide in vivo.

Key words

poly (ADP-ribose) polymerase-1 / poly (ADP-ribose) polymerase-2 / DNA repair / antitumor activity / inhibitor

引用本文

季鸣, 姚海平, 周洁, 金晶, 王丽嫄, 来芳芳, 薛妮娜, 徐柏玲, 陈晓光. 新型PARP1/2抑制剂YHP-743的抗肿瘤作用. 药学学报, 2018 , 53 (6) : 938 -943 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0247

Ming JI, Hai-ping YAO, Jie ZHOU, Jing JIN, Li-yuan WANG, Fang-fang LAI, Ni-na XUE, Bai-ling XU, Xiao-guang CHEN. Antitumor activity of a novel PARP1/2 inhibitor YHP-743[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2018 , 53 (6) : 938 -943 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2018-0247

正文

收起

多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是一种蛋白修饰酶家族, 其催化NAD⁺分子中的ADP-核糖转移到蛋白分子氨基酸残基上, 从而对蛋白进行修饰, 调节蛋白的功能^[1]。PARP已发现有17个成员, 目前研究较为深入的是PARP1/2, 它们催化蛋白的多聚ADP-核糖化修饰, 主要参与调节DNA损伤修复、细胞死亡和转录, 进而在肿瘤疾病和多种非肿瘤急慢性疾病病程中发挥重要作用。PARP1/2通过DNA损伤修复机制在维持基因的稳定性中起着关键的作用^[2]。在肿瘤细胞中, PARP1/2一般处于高表达状态, 导致肿瘤对于治疗产生耐受或耐药。因此, 抑制PARP能够减少肿瘤产生耐受, PARP1/2已成为肿瘤治疗的一个新靶点。一方面, PARP1/2抑制剂可以通过合成致死的原理, 单独用药治疗存在同源重组(homologous recombination, HR)修复基因缺陷(如BRCA1/2突变、PTEN缺陷)的肿瘤细胞; 另一方面PARP1/2抑制剂又可以与化疗药物、分子靶向药物联合使用, 增强这些药物的杀伤肿瘤作用, 克服其耐药^{[1, 3, 4]}。目前国际上各大制药公司均在竞相开发该靶点药物, 从2014年以来, 已有3个PARP1/2抑制剂olaparib、rucaparib和niraparib获批上市用于卵巢癌的治疗^[5-7], 而在国内尚无PARP1/2抑制剂上市, 因此研发新型的PARP1/2抑制剂对于提高我国药物的可及性具有重要的意义。

本研究利用已经建立的PARP抑制剂筛选方法^[8-10], 获得了高活性的PARP1/2抑制剂YHP-743, 并针对该化合物进行了体内外抗肿瘤作用评价。

材料与方法

收起

细胞 MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-453购自中国医学科学院基础医学研究所细胞中心, MX-1由实验室保存。

试剂与药物 Veliparib、多柔比星(doxorubicin, Dox)、拓扑替康(topotecan, TPT)购自Selleck公司; 替莫唑胺(temozolomide, TMZ)购自百灵威公司; 顺铂(cisplatin, CisPt)购自齐鲁制药; 紫杉醇(taxol)由北京协和药厂提供; 抗PAR抗体购自美国Trevegen公司; 抗γH2AX抗体购自美国Cell Signaling Technology公司; 抗β-actin抗体购自美国圣克鲁斯生物技术; 组蛋白、DNA和MTT购自Sigma-Aldrich公司。

仪器与设备 Biotek全波长酶标仪(美国), GE ImageQuant LAS 4000 mini凝胶成像仪(美国)。

细胞培养 MX-1、MDA-MB-231和MCF-7细胞培养于含10% FBS和抗生素的DMEM培养基中, MDA-MB-468和MDA-MB-453细胞培养于含10% FBS和抗生素的RMPI 1640培养基中。

PARP1/2抑制剂酶学抑制活性检测 利用实验室建立的PARP1/2抑制剂筛选方法进行检测^[8]。用50 μg·mL^-1组蛋白于4 ℃包被96孔板过夜, 用含0.1% Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。设置空白对照孔、加酶对照孔、化合物YHP-743测定孔, 空白对照孔加入测定缓冲液(50 mmol·L^-1 Tris、2 mmol·L^-1 MgCl₂, pH 8.0)配制的NAD⁺ (5 pmol) 30 μL, 纯化缓冲液(0.1 mol·L^-1 NaCl、50 mmol·L^-1 Tris、2 mmol·L^-1 MgCl₂, pH 8.0) 10 μL、DNA (1 μg·mL^-1) 5 μL; 加酶对照孔加NAD⁺ (5 pmol) 30 μL、PARP1或PARP2 (0.005 U) 10 μL、DNA (1 μg·mL^-1) 5 μL; 化合物对照孔加入NAD⁺ (5 pmol) 30 μL、veliparib或YHP-743稀释液5 μL、PARP1或PARP2 (0.005 U) 10 μL、DNA (1 μg·mL^-1) 5 μL, 然后各孔补齐50 μL体积, 室温反应1 h。利用含0.1% Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。再加入用PBS 1:500稀释的抗PAR抗体50 μL, 室温孵育1 h, 含0.1% Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。加入PBS 1:4 000稀释的山羊抗鼠二抗50 μL, 室温孵育30 min, 用含0.1% Triton X-100的PBS和PBS各洗板2次。再加入TMB反应液50 μL, 室温避光反应15 min, 用1 mol·L^-1硫酸50μL终止反应。450 nm测定吸收值。计算化合物YHP-743对PARP1或PARP2的抑制率。

MTT检测 将对数生长期的肿瘤细胞用胰酶消化后配制成浓度为每毫升2×10⁴个细胞的细胞液, 每孔100 μL (2 000个细胞)接种于96孔板。次日每孔加入不同浓度YHP-743或veliparib及相应溶剂对照的新鲜培养基100 μL (DMSO终浓度 < 0.5%), 每组设3个平行孔, 于37 ℃继续培养72 h后, 弃上清, 每孔加50 μg·mL^-1 MTT, 37 ℃孵育4 h后弃上清, 加入DMSO后, 振荡混匀后, 用酶标仪在570 nm波长下测定光吸收值(A)。

增敏作用检测 参照上述方法, 每孔加入不同浓度的化疗药物和固定浓度的YHP-743或veliparib及相应溶剂对照的新鲜培养基100 μL (DMSO终浓度 < 0.5%), 于37 ℃继续培养72 h后, 按照“MTT检测”方法测定吸收值(A)。

蛋白免疫印迹 收集YHP-743处理的细胞, 蛋白定量后, 电泳转膜, 用含5%脱脂奶粉的TBS-T缓冲液室温封闭非特异性结合位点1 h后, 用TBS-T缓冲液洗膜3次, 每次10 min, 加入1:1 000稀释比例的一抗, 4 ℃孵育过夜。次日, TBS-T缓冲液洗膜3次后, 加1:3 000稀释的HRP标记的二抗, 室温孵育1 h后加入TBS-T缓冲液洗膜3次, 加入ECL化学发光底物反应液后进行凝胶成像检测。

体内动物实验 无菌条件下收集人乳腺癌MX-1细胞, 用灭菌生理盐水调整至每毫升1×10⁷个细胞, 取0.2 mL接种于雌性BALB/c裸鼠腋背部皮下, 待肿瘤生长至直径1 cm大小, 无菌条件下取出, 匀浆后均匀接种于裸鼠腋背部皮下(2×10⁶个细胞)。7日后待肿瘤生长至100~300 mm³后, 将动物随机分组, 开始给药(记为第0天)。口服给药, 替莫唑胺连续口服给药5天; 单药YHP-743组连续给药13天; 联合给药组替莫唑胺和待测化合物均连续口服给药5天(两种药物给药间隔时间为1 h)。所有化合物均混悬于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中。每周3次称量体重并用游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度, 给药第13天后将裸鼠脱臼处死, 剥离肿瘤组织, 称重并拍照。最后计算肿瘤抑制率, 以肿瘤抑制率评价YHP-743抗肿瘤作用强度。

数据处理 体外实验重复3次, 数据以平均值±标准差($\overline{x}±s$)表示, 使用Graphpad Prism进行数据统计和计算。

$\begin{array}{l}酶学抑制率\% = \left[ {{A_{{\rm{enzyme}}}} - {A_{{\rm{test}}}}} \right]/\left[ {{A_{{\rm{enzyme}}}} - {A_{{\rm{con}}}}} \right] \times 100\% \\细胞抑制率\% = \left[ {1 - {A_{{\rm{test}}}}/\left. {{A_{{\rm{con}}}}} \right)} \right] \times 100\% \end{array}$

其中, test为待测化合物, con为空白对照组, enzyme为加酶对照组。

肿瘤体积(TV): V = 1/2×a×b², a和b分别表示瘤体长和宽。

抑瘤率TGI (%) = (1-T/C)×100, T为YHP-743组肿瘤重量, C为阴性对照组或替莫唑胺组肿瘤重量。

结果

收起

1 YHP-743的体外抗肿瘤活性

YHP-743是一个具有新型结构的PARP1/2抑制剂, 结构如图 1所示。在多种乳腺癌细胞上通过MTT方法检测YHP-743杀伤肿瘤细胞的作用。由表 1可见, YHP-743对于存在同源重组修复缺陷的乳腺癌细胞具有较强的杀伤作用, 而对于不存在同源重组修复缺陷的乳腺癌细胞的杀伤作用较弱。体外酶学水平检测化合物YHP-743对PARP1和PARP2抑制活性表明, 其半数抑制浓度(IC₅₀)值分别为2.3和1.5 nmol·L^-1, 与阳性化合物veliparib相当(表 2)。

为了进一步评价YHP-743在细胞上对PARP1/2的抑制作用, 采用蛋白免疫印迹法检测反映细胞内PARP1/2酶活性的PAR水平和细胞DNA损伤的γH2AX水平。由图 2可见, YHP-743处理MX-1细胞24 h后, 细胞内PAR水平降低, 而γH2AX水平升高, 均具有剂量依赖性。提示YHP-743可抑制肿瘤细胞中的PARP1/2活性, 进而阻断细胞内DNA损伤修复, 最终引起肿瘤细胞死亡。

2 YHP-743对于化疗药物的增敏作用

在确证YHP-743单药可杀伤肿瘤细胞的基础上, 考察了YHP-743对化疗药物的增敏作用。首先, 在不同类型的乳腺癌细胞上检测YHP-743与生物烷化剂TMZ联用杀伤肿瘤细胞的作用。从图 3可见, 无论乳腺癌细胞是否存在同源重组修复缺陷, YHP-743均可增强TMZ杀伤肿瘤的作用, 具有良好的增敏效应。

本文利用MX-1细胞进一步评价了YHP-743与其他化疗药物联用的增敏作用。由图 4结果可见, YHP- 743不仅对生物烷化剂TPT和CisPt具有增敏作用, 而且亦可增强其他化疗药物taxol和Dox杀伤肿瘤细胞的作用。表明YHP-743与化疗药物联用, 可增强这些药物的作用。

3 YHP-743体内抑制肿瘤生长的作用

在体外细胞水平, YHP-743单独给药不仅可以杀伤同源重组修复缺陷的肿瘤细胞, 而且对于不同的化疗药物具有增敏作用。在人乳腺癌MX-1裸鼠异体移植瘤模型上, 考察了YHP-743单药以及联合用药对体内肿瘤生长的抑制作用。由图 5可见, 联合给药组YHP-743和TMZ连续口服给药5天后停药, 结果显示YHP-743和TMZ联合给药组可显著抑制肿瘤的生长。YHP-743在12.5和25 mg·kg^-1剂量下与TMZ合用, 相对于溶剂组的抑瘤率分别为88%和91%, 而相对于TMZ组的抑瘤率分别为63%和74% (表 3)。但YHP-743和veliparib单药组未见明显的抑制肿瘤生长的作用。在实验过程中, YHP-743单独用药组与溶剂组相比未出现明显体重变化, 而YHP-743联合用药组与TMZ组相比, 体重没有出现明显降低。

讨论

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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤, 其发病率逐年提高, 特别是晚期乳腺癌, 仍是不可治愈的疾病, BRCA突变是其发生、发展的重要因素。目前的治疗只能减轻症状, 改善生活质量和延长生存^{[11, 12]}。在临床上, 经典的治疗模式是维持治疗, 维持治疗的药物都是化疗药物。由于化疗药物毒性较大、维持治疗的给药周期较长, 患者的耐受性较差、不良反应较多, 且容易产生耐药。因此, 理想的维持治疗方案选择的药物应具有低毒、有效、使用方便等特点。这就要求能够开发出低毒、易于耐受的靶向药物。近年研究发现, 三阴乳腺癌和BRCA突变乳腺癌对PARP1/2抑制剂更为敏感^[13-16], 这提示PARP1/2抑制剂有可能成为治疗乳腺癌的新型靶向药物。

本研究在酶学、细胞水平和动物水平对具有新型结构的PARP1/2抑制剂YHP-743进行了体内外活性评价。YHP-743可显著地抑制PARP1和PARP2的酶学活性, 在细胞上表现为可以抑制PAR水平, 增加γH2AX水平。在存在同源重组基因缺陷细胞(如MX-1存在BRCA1/2缺陷)上, YHP-743单独使用可通过合成致死原理有效抑制乳腺癌细胞的增殖, 也可以与化疗药物联用增强这些药物杀伤肿瘤细胞的作用。在体内, YHP-743与TMZ联用具有显著的抑制肿瘤生长作用, 但是YHP-743和阳性药veliparib单药未见明显抑制肿瘤生长的作用。这可能与该肿瘤模型有关, 在该模型的其他实验中, PARP1/2抑制剂olaparib每天口服给药200 mg·kg^-1, 连续13天, 也未见明显的抑制肿瘤生长的作用, 该结果与文献报道类似^[13]。因此, 需要其他的肿瘤模型如MDA-MB- 436来评价YHP-743单独用药的抑瘤作用^[3]。此外, 在实验过程中, YHP-743与TMZ联合给药组与TMZ组相比, 体重没有出现明显下降, 提示YHP-743具有较好的安全性, 不会增加TMZ的毒性。

YHP-743是本研究发现的一个具有较好体内外活性的PARP1/2抑制剂, 与目前在研和上市的PARP1/2抑制剂类似^[1], 该化合物也具有PARP1/2抑制剂的共同活性结构基团, 但YHP-743具有全新的化学结构。然而, 体内外研究结果显示YHP-743量效关系欠佳, 提示其透膜性和药代特性可能不理想, 因此, 仍需对YHP-743化合物进行结构修饰和改造, 提高其体内外活性并改善药代特性。

综上所述, 本研究证明YHP-743对PARP1/2活性具有较强的抑制作用, 不仅单药可以杀伤肿瘤细胞, 与化疗药物联合用药更可增强药物的疗效。本研究为进一步开发治疗乳腺癌的新型PARP1/2抑制剂提供了实验基础。

基金

收起

中国医学科学院医学与健康科技创新工程重大协同创新项目(2016-I2M-3-008)

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

排序方式：

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2018年第53卷第6期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2018-0247

接收时间：2018-03-21
首发时间：2026-01-15
出版时间：2018-06-12

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作者

出版历史

收稿日期：2018-03-21
修回日期：2018-04-08

基金

中国医学科学院医学与健康科技创新工程重大协同创新项目(2016-I2M-3-008)

作者信息

中国医学科学院药物研究所, 天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室, 北京 100050

通讯作者:

* 陈晓光, Tel: 86-10-63165207, E-mail: chxg@imm.ac.cn

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/yxxb/CN/10.16438/j.0513-4870.2018-0247

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

Cell line	HR gene mutation/ deletion	IC₅₀/μmol·L^-1
MX-1	BRCA1/2	5.64 ± 1.58	50.37 ± 7.21
MDA-MB-468	PTEN	39.48 ± 3.23	> 100
MDA-MB-453	PTEN	17.31 ± 2.20	56.55 ± 6.87
MDA-MB-231	-	> 100	> 100
MCF-7	-	> 100	> 100

Cell line

HR gene mutation/ deletion

IC₅₀/μmol·L^-1

YHP-743

Veliparib

MX-1

BRCA1/2

5.64 ± 1.58

50.37 ± 7.21

MDA-MB-468

PTEN

39.48 ± 3.23

> 100

MDA-MB-453

PTEN

17.31 ± 2.20

56.55 ± 6.87

MDA-MB-231

> 100

MCF-7

> 100

IC₅₀/nmol·L^-1	YHP-743	Veliparib
PARP1	2.3 ± 0.3	5.2 ± 0.4
PARP2	1.5 ± 0.3	2.9 ± 0.4

IC₅₀/nmol·L^-1

YHP-743

Veliparib

PARP1

2.3 ± 0.3

5.2 ± 0.4

PARP2

1.5 ± 0.3

2.9 ± 0.4

Group	Dose/mg·kg^-1×time/day	Number (end/start)	Tumor weight/g	T/C_veh% (TGI%)	T/C_TMZ% (TGI%)
Vehicle	-	7/7	4.03 ± 0.78	-	-
TMZ	50×5	6/7	1.33 ± 0.94^***	33 (67)	-
Veliparib	25×13	7/7	3.10 ± 1.04	77 (23)	-
Veliparib+TMZ	25×5, 50×5	6/7	0.15 ± 0.11^***	4 (96)	11 (89)
YHP-743	25×13	7/7	3.07 ± 1.01	76 (24)	-
YHP-743+TMZ	12.5×5, 50×5	7/7	0.49 ± 0.25^***	12 (88)	37 (63)
	25×5, 50×5	7/7	0.35 ± 0.31^***	9 (91)	26 (74)

Group

Dose/mg·kg^-1×time/day

Number (end/start)

Tumor weight/g

T/C_veh% (TGI%)

T/C_TMZ% (TGI%)

Vehicle

7/7

4.03 ± 0.78

TMZ

50×5

6/7

1.33 ± 0.94^***

33 (67)

Veliparib

25×13

7/7

3.10 ± 1.04

77 (23)

Veliparib+TMZ

25×5, 50×5

6/7

0.15 ± 0.11^***

4 (96)

11 (89)

YHP-743

25×13

7/7

3.07 ± 1.01

76 (24)

YHP-743+TMZ

12.5×5, 50×5

7/7

0.49 ± 0.25^***

12 (88)

37 (63)

25×5, 50×5

7/7

0.35 ± 0.31^***

9 (91)

26 (74)