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鹤庆产黄玛咖抗骨质疏松活性部位的化学成分研究

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刘艳梅 ¹ , 赵德 ² , 肖蒙蒙 ¹ , 邓君 ¹^,^*

药学学报 | 研究论文·药物化学 2017,52(6): 943-947

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药学学报 | 研究论文·药物化学 2017, 52(6): 943-947

鹤庆产黄玛咖抗骨质疏松活性部位的化学成分研究

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刘艳梅¹, 赵德², 肖蒙蒙¹, 邓君¹^,^*

作者信息

1.西南大学药学院·中医药学院, 重庆 400715

2.重庆桑禾动物药业有限公司, 重庆 401519

通讯作者:

* 邓君, Tel:18623347156, E-mail:dengjcq@163.com

Studies on the chemical constituents of the anti-osteoporotic part of Lepidium meyenii Walp. produced in Heqing

Yan-mei LIU¹, De ZHAO², Meng-meng XIAO¹, Jun DENG¹^,^*

Affiliations

1. College of Pharmaceutical Sciences and Chinese Medicine, Southwest University, Chongqing 400715, China

2. Chongqing Honoroad Animal Health Co. Ltd, Chongqing 401519, China

出版时间: 2017-06-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2017-0033

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摘要

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对云南鹤庆产黄玛咖（Lepidium meyenii Walp.）的抗骨质疏松部位进行了化学成分研究。采用MCI大孔吸附树脂、正相硅胶色谱、反相硅胶色谱、Sephadex LH-20色谱、半制备HPLC柱色谱以及重结晶等多种分离手段，从黄玛咖的正丁醇部位分离得到7个化合物，对所得单体化合物依据理化性质及波谱数据进行结构鉴定，分别为：macaolidine（1）、色氨酸（2）、胡萝卜苷（3）、（3S）-1，2，3，4-四氢-β-卡波林-3-羧酸（4）、绿原酸（5）、木犀草素（6）和金丝桃苷（7）。化合物1为一个新的酰胺类生物碱，化合物4~7均为首次从该植物中分离得到。

关键词

黄玛咖 / 十字花科 / 化学成分 / macaolidine

Abstract

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This study was designed to investigate the chemical constituents of the anti-osteoporotic part of Lepidium meyenii Walp. (maca) produced in Heqing, Yunnan. Seven compounds were isolated from the n-BuOH extract of maca using combination of column chromatographies on MCI resin, silica gel, C₁₈ bonded silica gel, and Sephadex LH-20, followed by semi-preparative HPLC and recrystallization. The purified compounds were identified on the basis of their physicochemical properties and spectral data as macaolidine (1), tryptophan (2), daucosterol (3), (3S)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline-3-carboxylicacid (4), chlorogenic acid (5), luteolin (6), and hyperoside (7). Compound 1 is a new phenylacetamide alkaloid, and compounds 4-7 were isolated from Lepidium meyenii for the first time.

Key words

Lepidium meyenii / Brassicaceae / chemical constituents / macaolidine

引用本文

刘艳梅, 赵德, 肖蒙蒙, 邓君. 鹤庆产黄玛咖抗骨质疏松活性部位的化学成分研究. 药学学报, 2017 , 52 (6) : 943 -947 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2017-0033

Yan-mei LIU, De ZHAO, Meng-meng XIAO, Jun DENG. Studies on the chemical constituents of the anti-osteoporotic part of Lepidium meyenii Walp. produced in Heqing[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2017 , 52 (6) : 943 -947 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2017-0033

正文

收起

玛咖为十字花科独行菜属一年生或两年生草本植物Lepidium meyenii Walp.的根茎, 原产于秘鲁的安第斯山区, 被当地土著人用作蔬菜和保健药物。现代药理学研究证明, 玛咖具有改善性功能、提高生育能力、增强免疫力、抗疲劳、预防骨质疏松、改善更年期综合征等多种功效^[1-5], 很快被国际主流社会广泛接受, 其消费量大增。因原产地的玛咖产量远远不能满足市场需求, 世界粮农组织建议推广种植玛咖, 美国、日本、欧洲等国都有引种^[6]。我国也在云南、吉林、新疆、西藏等地引种了玛咖^[7-10]。但目前对我国产玛咖的药理作用尚缺乏深入的研究, 其能否替代秘鲁产玛咖尚未可知, 故急需对国产玛咖进行质量评价。但玛咖的有效成分至今尚未阐明, 成为玛咖质量评价的障碍。本课题组采用活性导向的成分分离法, 研究玛咖的化学成分, 意在阐明玛咖的药效成分。

彭璐等^[11]发现, 云南产玛咖的乙醇提取物对维甲酸致大鼠骨质疏松有较好的预防作用。本课题组则发现, 给维甲酸所致骨质疏松小鼠灌胃云南鹤庆产黄玛咖正丁醇提取物39.52 mg·kg^-1一个月, 可明显改善模型小鼠的骨质疏松症状, 包括增加模型动物的股骨长度和股骨干重至正常对照水平, 骨磷含量也恢复至正常对照水平, 且逆转模型动物的骨显微结构破坏, 使骨小梁数量增加至接近正常水平。本文对该玛咖正丁醇萃取物进行了化学成分研究, 拟为确定玛咖的抗骨质疏松有效成分提供筛选试样, 也为评价玛咖质量提供含量测定的对照品。最终, 从鹤庆产黄玛咖的正丁醇提取物中分离得到7个化合物, 分别鉴定为macaolidine (1)、色氨酸(2)、胡萝卜苷(3)、(3S)-1, 2, 3, 4-四氢-β-卡波林-3-羧酸(4)、绿原酸(5)、木犀草素(6)和金丝桃苷(7) (图 1)。化合物1为一个新的酰胺类生物碱, 化合物4~7均为首次从该植物中分离。

化合物1 白色无定形结晶粉末。UV λ_max^MeOH(nm): 250、282。IR ν^KBr (cm^-1): 3 329、3 327、3 076、3 047、2 918、2 845、1 647、1 587、1 527、1 411.89、1 367、1 242、1 010、694; HR-ESI-MS: m/z 409.226 1 [M+H]⁺ (计算值409.219 5), 分子式为C₂₃H₂₈N₄O₃, 有11个不饱和度。IR光谱显示, 分子结构中存在-CONH-(3 329、3 327、1 647、1 527、1 242 cm^-1), 结合¹H NMR谱中的氨基氢信号δ_H 8.57 (1H, brs)及¹³C NMR谱中的羰基碳信号δ_C 172.4和169.8, 推测1含有两种酰胺基。¹H NMR谱中的5个芳香质子信号δ_H 7.33~7.21 (5H, m, H-Ph), 结合¹³C NMR谱中的4个芳香碳信号δ_C 140.0、128.7、127.6、127.1, 提示该化合物含单取代苯环。根据其¹H NMR谱、¹³C NMR谱信号数目和分子量、不饱和度, 推断该化合物为对称结构。HMBC谱(图 2)中, 亚甲基质子信号δ_H 4.26 (2H, d, J = 6.0 Hz)与芳碳信号δ_C 127.6 (C-3', 7')、140.0 (C-2')及羰基碳信号δ_C 172.4 (C-1) 有远程相关, 表明分子结构中有N-苄基酰胺片段。HSQC谱中, δ_H 1.98~1.89 (1H, m)和δ_H 1.89~1.81 (1H, m)均与δ_C 27.7相关, 表明有一个与手性C相连的-CH₂-; 由HMBC谱中的相关峰δ_H 2.32 (2H, t, J = 7.5 Hz)/δ_C 27.7、δ_H 3.16 (1H, t, J = 6.5 Hz)/δ_C 27.7、δ_H 1.98~1.89/δ_C 32.5、δ_H 1.89~1.81/δ_C 32.5、δ_H 1.98~1.89/δ_C 54.2、δ_H 1.89~1.81/ δ_C 54.2, 结合HSQC相关峰δ_H 2.32/ δ_C 32.5、δ_H 3.16/ δ_C 54.2, 推断1含有-CH₂-CH₂-CH-片段。HMBC相关峰δ_H 2.32/δ_C 172.4提示, -CH₂-CH₂-CH-片段的亚甲基侧与N-苄基酰胺片段的羰基相连; δ_H 3.16和δ_C 169.8的远程相关表明, -CH₂-CH₂-CH-片段的次甲基侧与另一-NH-CO-的胺基相连。根据¹³C NMR谱中δ_C 172.4和δ_C 169.8的信号强度差异推测, 172.4 ppm处的酰胺基有2个, 而169.8 ppm处的酰胺基只有1个。分子还剩1个不饱和度, 故1还应含有1个环, 应为两个对称的-CH₂-CH₂-CH-片段通过次甲基相连, 构成2-咪唑烷酮。综上所述, 确定化合物1为一个新的酰胺类生物碱化合物(图 1), 命名为macaolidine。

实验部分

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Bruker AVANCE Ⅲ-400 MHz核磁共振波谱仪(瑞士Bruker公司); Xevo G2-S Qtof型质谱仪(美国Waters公司); 岛津LC-20AD型高效液相色谱仪(日本Shimadzu公司); 岛津Prestige-21型红外光谱仪(日本Shimadzu公司); UV-2550型紫外-可见分光光度计(日本Shimadzu公司)。

柱色谱硅胶(青岛海洋化工厂)、薄层色谱硅胶GF₂₅₄ (青岛海洋化工厂); C₁₈键合硅胶(50 µm, 加拿大SiliCycle公司); MCI大孔吸附树脂(日本三菱化学株式会社); Sephadex LH-20 (上海玉博生物科技有限公司)。高效液相色谱及质谱仪分析使用试剂为色谱纯, 其他均为分析纯。

鹤庆产黄玛咖于2014年10月购自云南, 经西南大学药学院中药教研室邓君博士鉴定为十字花科独行菜属植物玛咖Lepidium meyenii Walp.的根及根茎。标本(标本号: No.141023) 保存于西南大学药学院中药教研室。

1 提取与分离

干燥玛咖根茎5.0 kg粉粹后, 用95%乙醇室温浸泡提取3次, 每次24 h, 其间不时搅拌。合并提取液, 减压浓缩得浸膏612 g, 加适量水混悬, 依次用石油醚、乙酸乙酯、水饱和正丁醇各萃取3次, 合并各部分萃取液, 减压回收溶剂, 得到石油醚部位97 g、乙酸乙酯部位35 g、正丁醇部位43 g。

正丁醇萃取物经MCI大孔树脂柱色谱, 依次用水、30% EtOH、50% EtOH、70% EtOH、95% EtOH梯度洗脱, 各洗脱部分蒸干, 得到5个流份(Fr.A~Fr.E)。Fr.B用少量甲醇溶解, 硅胶拌匀, 水浴蒸干后研细, 上硅胶(含20%水)柱色谱, 氯仿-甲醇(10:1~1:1) 梯度洗脱, 得到7个流分(Fr.B1~7), Fr.B2用反相半制备HPLC纯化, 甲醇-水(30:70) 洗脱, 重结晶得化合物1 (12 mg); Fr.B3经硅胶柱色谱, 氯仿-甲醇(9:1~1:1) 梯度洗脱得化合物2 (12 mg)、3 (15 mg); Fr.B4经C₁₈键合硅胶柱色谱(甲醇-水20:80洗脱)得化合物4 (6 mg); Fr.D依次经Sephadex LH-20柱色谱(甲醇洗脱)、C₁₈键合硅胶柱色谱(甲醇-水, 20:80~50:50梯度洗脱), 得到化合物5 (18 mg)、6 (14 mg)和7 (21 mg)。

2 结构鉴定

化合物1 白色无定形结晶粉末。HR-ESI-MS: m/z 409.226 1 [M+H]⁺(计算值409.219 5), 分子式为C₂₃H₂₈N₄O₃。UV λ_max^MeOH(nm): 250、282。IR ν^KBr (cm^-1): 3 329、3 327、3 076、3 047、2 918、2 845、1 647、1 587、1 527、1 411.89、1 367、1 242、1 010、694。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)和¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆)见表 1。

化合物2 白色粉末, 分子式为C₁₁H₁₂N₂O₂。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 10.99 (1H, brs, -NH), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-4), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-7), 7.23 (1H, s, H-2), 7.06 (1H, t, J = 7.5 Hz, H-6), 6.97 (1H, t, J = 7.5 Hz, H-5), 3.46 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz, -CH), 3.31 (1H, dd, J = 15.0, 4.0 Hz, -CH₂), 2.98 (1H, dd, J = 16.0, 9.0 Hz, -CH₂); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 124.5 (C-2), 110.0 (C-3), 127.7 (C-3a), 118.8 (C-4), 118.7 (C-5), 121.3 (C-6), 111.7 (C-7), 136.8 (C-7a), 55.2 (-CH), 27.5 (-CH₂), 170.5 (-COOH)。以上数据与文献报道色氨酸的波谱数据^[12]基本一致, 故鉴定该化合物为色氨酸。

化合物3 白色粉末。该化合物在TLC上喷洒10%硫酸-乙醇溶液显紫红色, Liebermann-Burchard反应呈阳性, Molish反应呈阳性, 提示该化合物为甾体苷类化合物, 经与胡萝卜苷对照品进行TLC比较, R_f值和显色相同, 故鉴定该化合物为胡萝卜苷。

化合物4 白色粉末。ESI-MS: m/z 217 [M+H]⁺, 分子式为C₁₂H₁₂N₂O₂。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.91 (1H, brs, 9-NH), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz, H-7), 6.99 (1H, t, J= 7.5 Hz, H-6), 4.21 (2H, dd, J = 15.5, 22.5 Hz, H-1), 3.63 (1H, dd, J= 10.5, 5.0 Hz, H-3), 3.16 (1H, dd, J = 16.0, 5.0 Hz, H-4α), 2.82 (1H, dd, J = 16.0, 10.5 Hz, H-4β); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 40.9 (C-1), 128.2 (C-1a), 57.1 (C-3), 23.4 (C-4), 107.1 (C-4a), 118.2 (C-5), 126.7 (C-5a), 119.2 (C-6), 121.7 (C-7), 111.6 (C-8), 136.7 (C-8a), 169.9 (-COOH)。以上数据与文献报道(3S)-1, 2, 3, 4-四氢-β-卡波林-3-羧酸的波谱数据^[13]基本一致, 故鉴定该化合物为(3S)-1, 2, 3, 4-四氢-β-卡波林-3-羧酸。δ 3.63 (H-3) 的H信号的耦合常数表明H-3为直立键, 即-COOH位于平伏键。H-4的两组信号(δ 3.16和δ 2.82) 的耦合常数也支持H-3为直立氢。

化合物5 白色粉末, 分子式为C₁₆H₁₈O₉。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.46 (1H, d, J= 16.0 Hz, H-7'), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-2'), 6.85 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, H-6'), 6.68 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5'), 6.16 (1H, d, J = 16.0 Hz, H-8'), 5.23 (1H, td, J = 9.0, 4.5 Hz, H-5), 4.07 (1H, m, H-3), 3.63 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz, H-4), 1.92~2.15 (4H, m, H-2, 6); ¹³C NMR (100 MHz, CD₃OD) δ:74.7 (C-1), 37.4 (C-2), 72.1 (C-3), 70.5 (C-4), 69.9 (C-5), 36.8 (C-6), 175.6 (C-7), 126.4 (C-1'), 113.9 (C-2'), 145.3 (C-3'), 148.1 (C-4'), 115.0 (C-5'), 121.5 (C-6'), 145.6 (C-7'), 113.8 (C-8'), 167.2 (C-9')。以上波谱数据与文献报道绿原酸的波谱数据^[14]基本一致, 故鉴定该化合物为绿原酸。

化合物6 黄色粉末, 分子式为C₁₅H₁₀O₆。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.98 (1H, s, 5-OH), 10.66 (1H, s, 7-OH), 9.73 (1H, s, 4'-OH), 7.95 (1H, s, 3'-OH), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-6'), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-2'), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5'), 6.67 (1H, s, H-3), 6.45 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-8), 6.20 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-6); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ: 164.3 (C-2), 103.4 (C-3), 182.0 (C-4), 161.8 (C-5), 99.4 (C-6), 164.5 (C-7), 94.2 (C-8), 157.6 (C-9), 104.2 (C-10), 121.9 (C-1'), 113.7 (C-2'), 146.2 (C-3'), 150.1 (C-4'), 116.4 (C-5'), 119.4 (C-6')。以上波谱数据与文献报道的木犀草素的波谱数据^[15]基本一致, 故鉴定该化合物为3', 4', 5, 7-四羟黄酮, 即木犀草素。

化合物7 黄色粉末, 分子式为C₂₁H₂₀O₁₂。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.63 (1H, s, 5-OH), 10.85 (1H, s, 7-OH), 9.72 (1H, s, 4'-OH), 9.14 (1H, s, 3'-OH), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-6'), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-2'), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5'), 6.41 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-8), 6.20 (1H, s, J = 2.0 Hz, H-6), 5.39 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-1"), 5.13 (1H, d, J = 4.5 Hz, 2"-OH), 4.85 (1H, d, J = 5.5 Hz, 3"-OH), 4.44 (1H, s, 4"-OH), 3.28~3.65 (4H, m, H-2", H-3", H-4", H-5"); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ:156.2 (C-2), 133.9 (C-3), 177.9 (C-4), 161.2 (C-5), 99.1 (C-6), 164.5 (C-7), 93.9 (C-8), 156.2 (C-9), 104.3 (C-10), 121.5 (C-1'), 115.6 (C-2'), 145.2 (C-3'), 148.9 (C-4'), 116.4 (C-5'), 122.4 (C-6'), 102.3 (C-1"), 68.3 (C-2"), 73.6 (C-3"), 71.6 (C-4"), 76.2 (C-5"), 60.6 (C-6")。以上波谱数据与文献报道槲皮素-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷的波谱数据^[16]基本一致, 故鉴定该化合物为槲皮素-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷, 即金丝桃苷。

3 讨论

细胞水平实验显示, 绿原酸可降低骨髓间充质干细胞来源的软骨样细胞在缺氧环境下的凋亡^[17]; 且绿原酸表现出调控成骨细胞增殖和分化的能力, 通过促进骨基质的形成和钙化来促进新骨成熟, 具有一定的成骨活性^[18]。Lin等^[19]发现金丝桃苷通过BMP和Wnt/β-catenin信号通路共同促进成骨细胞MC3T3-E1的碱性磷酸酶的活性和细胞矿化结节的表达, 并且具有剂量依耐性。因为绿原酸(化合物5)和金丝桃苷(化合物7)在鹤庆产黄玛咖的正丁醇部位含量较高, 故依据文献推测, 绿原酸和金丝桃苷可能是鹤庆产黄玛咖的抗骨质疏松活性成分。至于黄玛咖是否还含有别的抗骨质疏松活性成分, 本实验室正拟测试本文报道的其他几个化合物对破骨细胞和成骨细胞的作用, 以期阐明玛咖抗骨质疏松的物质基础和作用机制。

参考文献

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文献

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2017年第52卷第6期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2017-0033

接收时间：2017-01-09
首发时间：2026-01-14
出版时间：2017-06-12

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收稿日期：2017-01-09
修回日期：2017-02-09

基金

作者信息

1.西南大学药学院·中医药学院, 重庆 400715

2.重庆桑禾动物药业有限公司, 重庆 401519

通讯作者:

* 邓君, Tel:18623347156, E-mail:dengjcq@163.com

参考文献

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/yxxb/CN/10.16438/j.0513-4870.2017-0033

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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