药学学报

Relative fluoresent intensity/μmol·L^-1	PPARα	PPARγ	PPARδ
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EC₅₀	ia	ia	0.01

Relative fluoresent intensity/μmol·L^-1

PPARα

PPARγ

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1.25 ± 0.25

3.79 ± 0.05

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1.19 ± 0.09

3.86 ± 0.30

EC₅₀

0.01

Relative fluoresent intensity/μmol·L^-1	PPARα	PPARγ	PPARδ
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Relative fluoresent intensity/μmol·L^-1

PPARα

PPARγ

PPARδ

0.001

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1.25 ± 0.25

3.79 ± 0.05

1.16 ± 0.06

1.19 ± 0.09

3.86 ± 0.30

EC₅₀

0.01

Group	Dose/mg·kg^-1	TC/mmol·L^-1	TG/mmol·L^-1	LDL-C/mmol·L^-1	HDL-C/mmol·L^-1	Fat index/%
Normal	-	3.56 ± 0.28	1.53 ± 0.46	1.38 ± 0.31	1.80 ± 0.25	1.63 ± 0.18
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Group

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Normal

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Model

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2.97 ± 1.04^△△

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GW501516

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Group

Dose/mg·kg^-1

TC/mmol·L^-1

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LDL-C/mmol·L^-1

HDL-C/mmol·L^-1

Fat index/%

Normal

3.56 ± 0.28

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1.80 ± 0.25

1.63 ± 0.18

Model

11.95 ± 2.10^△△

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2.97 ± 1.04^△△

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GW501516

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Group	Dose/mg·kg^-1	TC/mmol·L^-1	TG/mmol·L^-1	LDL-C/mmol·L^-1	HDL-C/mmol·L^-1	Fat index/%
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Group

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Model

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Group	Dose/mg·kg^-1	TC/mmol·L^-1	TG/mmol·L^-1	LDL-C/mmol·L^-1	HDL-C/mmol·L^-1	Fat index/%
Normal	-	4.09 ± 0.60	2.19 ± 0.36	1.22 ± 0.20	1.50 ± 0.70	2.49 ± 0.21
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Group

Dose/mg·kg^-1

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Fat index/%

Normal

4.09 ± 0.60

2.19 ± 0.36

1.22 ± 0.20

1.50 ± 0.70

2.49 ± 0.21

Model

12.71 ± 2.85^△△

3.32 ± 1.98^△△

1.72 ± 0.73^△

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GW501516

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3.57 ± 0.50^**

2.56 ± 0.28^*

新型PPARδ受体激动剂体外活性筛选及对高血脂金黄地鼠的调脂作用

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李露露 ¹ , 艾进超 ² , 李鸿炎 ² , 郑晓鹤 ²^,^* , 朱慧民 ¹^,³^,^*

药学学报 | 研究论文 2017,52(1): 86-90

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药学学报 | 研究论文 2017, 52(1): 86-90

新型PPARδ受体激动剂体外活性筛选及对高血脂金黄地鼠的调脂作用

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李露露¹, 艾进超², 李鸿炎², 郑晓鹤²^,^*, 朱慧民¹^,³^,^*

作者信息

1.温州医科大学附属第二临床医学院, 浙江温州 325000

2.浙江海正药业股份有限公司, 浙江台州 318000

3.浙江省台州市中心医院, 浙江台州 318000

通讯作者:

* Tel:86-576-88828271,Fax:86-576-88828299,E-mail:zhengxh@hisunpharm.com;

Tel:86-576-88526200,E-mail:htat@163.com

Impact of a noval PPARδ agonist on blood lipids in hyperlipidemic golden hamsters

Lu-lu LI¹, Jin-chao AI², Hong-yan LI², Xiao-he ZHENG²^,^*, Hui-min ZHU¹^,³^,^*

Affiliations

1. Second Clinical College of Wenzhou Medicine University, Wenzhou 325000, China

2. Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd., Taizhou 318000, China

3. Taizhou Central Hospital in Zhejiang Province, Taizhou 318000, China

出版时间: 2017-01-12 doi: 10.16438/j.0513-4870.2016-0730

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摘要

收起

对新型过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）激动剂HS060098激活PPARα、PPARγ和PPARδ受体的活性进行筛选，并研究其对饮食性高脂血症金黄地鼠的血脂调节作用。首先，以肝癌HepG2细胞构建PPARs-荧光素酶基因报告系统，转染绿色荧光蛋白（green fluorescentprotein，GFP）质粒作为内参，分别加入不同浓度的HS060098后继续培养24 h，通过检测荧光素酶的相对活性来评价HS060098对PPARα、PPARγ、PPARδ的激动活性；其次，以高脂饮食法复制金黄地鼠高脂血症模型，分别通过预防性给药与治疗性给药考察HS060098对高脂血症金黄地鼠血浆中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平和脂肪指数的影响。体外研究结果显示，HS060098对PPARδ受体具有显著的激活作用，半数有效浓度（EC₅₀）为0.01 μmol·L^-1；对PPARα和PPARγ并无明显的激活效应。体内研究结果显示，通过预防性给药和治疗性给药，与模型组比较，HS060098（5、10和20mg·kg^-1）均可显著降低高脂血症金黄地鼠血浆中TC、TG、LDL-C水平和脂肪指数（P＜0.01，P＜0.05），升高HDL-C水平（P＜0.01，P＜0.05）。结果提示，HS060098具有较强的PPARδ激动活性，且对金黄地鼠实验性高脂血症具有显著的预防和治疗作用。

关键词

过氧化物酶体增殖物激活受体δ / 报告基因 / 高脂血症 / 调脂作用

Abstract

收起

The study was designed to explore the effects of HS060098 on activation of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARα, γ and δ) and in the down-regulation of hyperlipidemia in golden hamster. Luciferase gene reporters of PPARα, PPARγ and PPARδ were constructed in HepG2 cells and the green fluorescent protein (GFP) was used as an internal reference. Transfected cells were then cultured with various concentrations of HS060098 for 24 h. The peroxisome proliferator-response element luciferase activity was determined by the dual-luciferase reporter gene assay system. To investigate the lipid-lowering effect of HS060098, hyperlipidemic golden hamsters fed by high-diet were administered orally with HS060098 through prophylactic and therapeutic approaches respectively. The levels of blood lipids such as total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and fat index in hamsters were evaluated. The results showed that HS060098 was a potent activator of PPAR δ with a good selectivity and the median effective concentration (EC 50) is 0.01 μmol·L^-1, while no obvious PPARα and PPARγ activation was observed. In the golden hamster, oral administration of HS060098 (5, 10, 20 mg·kg^-1·d^-1) for 2 weeks, led to a significant decrease the concentrations of plasma TC, TG, LDL-C and fat index (P＜0.05 or P＜0.01), whereas the contents of plasma HDL-C were increased significantly (P＜0.05 or P＜0.01). The data suggest that HS060098 is a novel PPAR δ agonist with a significant activity in the prevention and therapy of hyperlipemia in golden hamster.

Key words

peroxisome proliferator-activated receptor delta / reporter gene / hyperlipidemia / blood lipids regulation

引用本文

李露露, 艾进超, 李鸿炎, 郑晓鹤, 朱慧民. 新型PPARδ受体激动剂体外活性筛选及对高血脂金黄地鼠的调脂作用. 药学学报, 2017 , 52 (1) : 86 -90 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2016-0730

Lu-lu LI, Jin-chao AI, Hong-yan LI, Xiao-he ZHENG, Hui-min ZHU. Impact of a noval PPARδ agonist on blood lipids in hyperlipidemic golden hamsters[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2017 , 52 (1) : 86 -90 . DOI: 10.16438/j.0513-4870.2016-0730

正文

收起

过氧化物酶增殖物激活受体 (PPARs) 是配体激活的核转录因子, 属于核受体超家族, 其分布具有高度组织选择性。PPARs有3种亚型, 分别是PPARα、PPARγ和PPARβ/δ (以下简称为PPARδ)。PPARα主要在肝、骨骼肌、肾和心脏等器官和组织中表达, 发挥着调节脂肪酸和脂蛋白代谢, 降低炎症反应时程, 抑制平滑肌细胞炎症反应, 促进人巨噬细胞中胆固醇的排出等作用^{[1, 2]}。PPARγ主要表达在棕色和白色脂肪组织及小肠组织中, 控制细胞分化和脂肪的储存, 调节胰岛素的作用^{[3, 4]}。PPARδ近些年逐渐成为研究热点, PPARδ分布广泛, 在许多组织中均有表达, 其中在骨骼肌的表达较高, 对于PPARδ的生理功能一直知之甚少。随着强效选择性PPARδ激动剂的出现以及研究的不断深入, 人们发现PPARδ在脂质及糖类代谢、炎症反应、细胞存活、创伤愈合、胚胎移植和中枢神经系统的发育等多方面都有重要作用^[5-8]。研制开发PPARδ激动剂已成为预防和治疗以脂代谢紊乱和胰岛素抵抗为主要特征的代谢性疾病的新方向。

GW501516是葛兰素公司开发的PPARδ高选择性激动剂, HS060098是浙江海正药业股份有限公司自主研发的PPARδ激动剂一类新药 (化学结构式见图 1) , 本文从体外采用活细胞内核受体模型对其活性进行考察, 从体内采用金黄地鼠高脂血症模型对其血脂调节作用进行评价, 为临床应用提供参考。

材料与方法

收起

实验动物 SPF级金黄地鼠, 雄性, 体重80～100 g, 由北京维通利华实验动物技术有限公司提供, 许可证号: SCXK (京) 2012-0001。室温24 ± 2 ℃, 单笼饲养, 适应性饲养7天, 自由饮食饮水, 光暗周期10 h/14 h。

主要试药 胎牛血清、胰蛋白酶、DMEM培养液、二甲基亚砜(DMSO) 均购自Gibco公司; 质粒载体pcDNA3.1购自Invitrogen公司; 脂质体FuGENE6购自Roche公司; 反转录试剂盒、质粒提取试剂盒购自TaKaRa公司; 荧光素酶检测试剂盒购自Promega公司; 总胆固醇 (TC)、甘油三酯 (TG)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 试剂盒均购自上海科华生物工程股份有限公司; 供试药HS060098由浙江海正药业股份有限公司提供, 相对分子质量为529.5; GW501516由沈阳药科大学提供, 相对分子质量为453.2, 纯度为98.6%, 均以食用级玉米油为溶媒, 超声振荡20 min溶解。

主要仪器 3111型CO₂恒温培养箱 (美国Thermo Scientific公司); SW-CJ-2D超净工作台 (苏州净化设备有限公司); SpectraMax Plus384多功能酶标仪 (美国MD公司); CHEMIX-180全自动生化仪 (日本Sysmex公司)。

HS060098 PPARs靶点检测 HepG2细胞在含10% 胎牛血清、100 u·mL^-1青霉素和100 μg·mL^-1链霉素的DMEM培养基中, 于37 ℃、5% CO₂环境下培养后, 将细胞按每孔20 000个接种于96孔板内, 每孔100 μL。参照转染试剂说明用FuGENE6将质粒共转染HepG2细胞, 构建PPARα、PPARγ、PPARδ荧光素酶基因报告系统, 具体方法参见文献^[9]。24 h后将原100 μL培养液弃去, 加入200 μL新鲜培养液, 然后分别加入不同浓度的药物诱导刺激, DMSO作为空白对照, 待测药物每个浓度或空白对照设3孔平行实验。在相同条件下继续培养24 h后裂解细胞, 酶标仪化学发光法迅速检测细胞裂解液中的荧光素酶活性。为了避免细胞接种数量和化合物毒性等因素造成的实验误差, 还同时共转染了绿色荧光蛋白 (GFP) 质粒作为内参来校正转染效率, 以溶剂对照的校正荧光值为1, 计算各组细胞荧光增加的倍数, 数值越大表示激活能力越高。

HS060098预防性给药调血脂药效实验 金黄地鼠适应性喂养1 周后, 按体重均匀随机分成6组, 分别为正常组、模型组、GW501516 (10 mg·kg^-1) 组、HS060098 (20 mg·kg^-1) 组、HS060098 (10 mg·kg^-1) 组和HS060098 (5 mg·kg^-1) 组, 每组8只。实验药物剂量参考阳性药和前期预实验结果而设定。正常组继续喂饲普通饲料, 其余各组换喂高脂饲料 (0.3% 胆固醇 + 20% 棕榈油 + 79.7% 基础饲料), 造模同时灌胃给药, 给药体积10 mL·kg^-1, 正常组和模型组给予等体积溶媒。给药2 周后, 动物乙醚麻醉, 眼眶后静脉采血500 μL, 1% 肝素钠抗凝, 4 ℃下4 500 r·min^-1离心15 min, 取血浆200 μL于微量杯, 用全自动生化仪测定血浆中TC、TG、LDL-C和HDL-C值。随后, 断颈处死动物, 摘取睾丸、肾脏及腹腔白色脂肪, 并称湿重, 计算脂肪指数。

HS060098治疗性给药调血脂药效实验 金黄地鼠适应性喂养1周后, 随机挑取8只作为正常组, 其余动物喂饲高脂饲料 (0.3% 胆固醇+ 20% 棕榈油+ 79.7% 基础饲料), 喂饲1周后, 乙醚麻醉, 动物眼眶后静脉采血取血浆, 用全自动生化仪测定TC、TG、LDL-C和HDL-C值。根据体重、TC、TG、LDL-C、HDL-C值, 筛选出40只喂饲高脂饲料动物均匀随机分为模型组、GW501516 (10 mg·kg^-1) 组、HS060098 (20 mg·kg^-1) 组、HS060098 (10 mg·kg^-1) 组和HS060098 (5 mg·kg^-1) 组, 每组8只。分组当日均按10 mL·kg^-1灌胃给药, 正常组和模型组给予等体积溶媒, 给药期间继续喂饲高脂饲料。给药2周后, 同法测定血浆中TC、TG、LDL-C和 HDL-C水平并计算脂肪指数。

统计学处理 所有实验结果均采用平均值 ± 标准差 ($\overline{x}±s$) 的形式表示, 数据采用SPSS 19.0软件处理, 组间差异比较采用t检验, P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

收起

1 HS060098对PPARs受体激活情况的影响

半数有效浓度 (median effective concentration, EC₅₀) 是衡量化合物药理作用的重要指标之一。本次模型筛选中, 观察了HS060098在6种不同浓度条件下对受体的激活情况, 能较全面地反映化合物的药理特性, 相应的荧光倍数值及EC₅₀值见表 1, HS060098对PPARα受体和PPARγ受体并无明显的激活作用, 但对PPARδ受体具有显著的激活作用, EC₅₀为0.01 μmol·L^-1。

2 HS060098预防性给药调血脂作用

与正常组比较, 模型组金黄地鼠血浆中TC、TG和LDL-C水平均明显升高 (P < 0.01) , 表明金黄地鼠高脂血症模型造模成功。与模型组比较, GW501516组可显著降低血浆中TC、LDL-C含量和升高脂肪指数(P < 0.01, P < 0.05) , 但对TG和HDL-C无显著作用 (P > 0.05) ; HS060098高、中、低 (20、10和5 mg·kg^-1) 3个剂量组较模型组比均可显著降低血浆中TC、TG、LDL-C水平和脂肪指数 (P < 0.01, P < 0.05) , HS060098中、低剂量组可以显著升高血浆中HDL-C水平 (P < 0.05) , 但HS060098高剂量组HDL-C水平与模型组比较无显著性差异 (P > 0.05) , 这可能与预防性给药实验只按体重分组, 该组HDL-C水平基础值偏低或样本例数过少、个体差异较大有关。结果表明, HS060098调脂效果强于GW501516, 见表 2。

3 HS060098治疗性给药调血脂作用

与正常组比较, 模型组金黄地鼠血浆中TC、TG、LDL-C、HDL-C水平以及脂肪指数均显著升高 (P < 0.01, P < 0.05) , 见表 3。与模型组比较, GW501516能显著降低高脂血症金黄地鼠血浆中TC水平(P < 0.01) , 显著升高HDL-C水平(P < 0.05) , 但对血浆中LDL-C水平不降反升 (P < 0.01) , 对TG和脂肪指数无显著性影响 (P > 0.05) ; HS060098高、中、低3个剂量组均可显著降低高脂血症金黄地鼠血浆中TC、TG、LDL-C水平和脂肪指数 (P < 0.01, P < 0.05) , 显著升高HDL-C水平(P < 0.01) , 其降血脂作用明显优于GW501516。

讨论

收起

PPARs在无配体存在时, 与维甲酸X受体 (retinoid X receptor, RXR) 形成PPARs/RXR异二聚体, 并募集辅抑制因子组成无活性的复合体从而抑制其靶基因的表达; 当配体出现, 并与PPARs配体结合区的氨基酸残基结合后, 可激活PPARs, 此时配体与PPARs及RXR形成有转录活性的复合体, 并进一步与特定基因启动子上的PPAR特异性反应元件 (peroxisome proliferator responsive element, PPRE) 结合, 从而调控下游靶基因的转录, 发挥配体的生物学效应^{[10, 11]}。根据PPAR信号传导通路的特性, 本研究利用荧光素酶报告基因法在细胞水平上构建了PPARα、PPARγ、PPARδ激动剂筛选模型, 通过检测出的荧光素酶活性来评价PPARα、PPARγ及PPARδ的转录活性, 同时还通过量-效分析计算出相应的EC₅₀值, 以此反映HS060098对PPARs不同受体激动能力的强弱。本实验结果表明, HS060098对PPARδ具有明显的激活作用, 为其药理机制的研究提供了新的理论。

有研究^[12]报道, 与小鼠、大鼠、青鳉和家兔等相比, 金黄地鼠的脂质代谢特征与人类更为相近, 且对胆固醇和脂质更为敏感, 具有饲养容易, 血量充足, 造模时间短和模型稳定等优势, 因此金黄地鼠被广泛应用于高脂血症和动脉粥样硬化的研究^[13-15]。综合上述因素, 本研究采用金黄地鼠作为实验动物, 经高脂饮食诱导后形成了以TC、TG、LDL-C升高为特征的高脂血症模型, 成模率达85%以上, 其中HDL-C显著升高, 这可能是因为高脂饮食后导致金黄地鼠体内总胆固醇急剧上升, 而HDL-C是总胆固醇成分之一的缘故^{[16, 17]}。本研究分别通过预防性给药与治疗性给药考察了HS060098对高脂血症金黄地鼠血浆中TC、TG、LDL-C、HDL-C水平以及脂肪指数的影响。结果显示, 无论是预防性给药还是治疗性给药, HS060098表现出调血脂效果均优于GW501516。预防性和治疗性给药中, 除TC外, HS060098降血脂作用量效关系不明显, 推测可能与分组时主要以TC平均值一致而其他值相近, 加之每组样本例数过少, 对高脂饮食喂养过程难以控制、对禁食等敏感性不一致带来的个体差异有关^[18], 通过增加样本例数将可能会得到比较好的量效关系。

综上所述, HS060098是一种选择性很强的新型PPARδ受体激动剂, 且具有良好的预防和治疗高脂血症的作用, 药效远好于GW501516, 前期毒理研究也未显示较大毒性, 目前国内外还没有PPARδ激动剂上市, HS060098具有良好的发展前景。但本实验仅从核受体模型对HS060098进行了体外筛选研究, 在金黄地鼠高脂血模型上进行了简单的体内降血脂水平的研究, 仅涉及到药物初期的筛选研究, 药效研究不够深入和全面, 其药效学、药代动力学及安全性评价均需具体考察, 进一步可从体外如以肝癌细胞HepG2建立细胞内脂质堆积模型, 体内如建立豚鼠或与人类更为接近的灵长类动物恒河猴高血脂模型, 并从血脂水平以及脂肪吸收、代谢相关蛋白和基因的表达等方面进一步研究, 为HS060098成药性评价提供更多的数据支撑。

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

排序方式：

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2017年第52卷第1期

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doi: 10.16438/j.0513-4870.2016-0730

接收时间：2016-07-24
首发时间：2026-01-14
出版时间：2017-01-12

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收稿日期：2016-07-24
修回日期：2016-09-14

基金

作者信息

1.温州医科大学附属第二临床医学院, 浙江温州 325000

2.浙江海正药业股份有限公司, 浙江台州 318000

3.浙江省台州市中心医院, 浙江台州 318000

通讯作者:

* Tel:86-576-88828271,Fax:86-576-88828299,E-mail:zhengxh@hisunpharm.com;

Tel:86-576-88526200,E-mail:htat@163.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

Relative fluoresent intensity/μmol·L^-1	PPARα	PPARγ	PPARδ
0.001	0.76 ± 0.09	0.91 ± 0.12	1.50 ± 0.13
0.01	0.90 ± 0.13	1.08 ± 0.22	2.40 ± 0.01
0.1	0.89 ± 0.24	1.02 ± 0.19	3.29 ± 0.35
1	0.95 ± 0.17	1.10 ± 0.11	4.01 ± 0.29
5	1.16 ± 0.09	1.25 ± 0.25	3.79 ± 0.05
10	1.16 ± 0.06	1.19 ± 0.09	3.86 ± 0.30
EC₅₀	ia	ia	0.01

Relative fluoresent intensity/μmol·L^-1

PPARα

PPARγ

PPARδ

0.001

0.76 ± 0.09

0.91 ± 0.12

1.50 ± 0.13

0.01

0.90 ± 0.13

1.08 ± 0.22

2.40 ± 0.01

0.1

0.89 ± 0.24

1.02 ± 0.19

3.29 ± 0.35

0.95 ± 0.17

1.10 ± 0.11

4.01 ± 0.29

1.16 ± 0.09

1.25 ± 0.25

3.79 ± 0.05

1.16 ± 0.06

1.19 ± 0.09

3.86 ± 0.30

EC₅₀

0.01

Group	Dose/mg·kg^-1	TC/mmol·L^-1	TG/mmol·L^-1	LDL-C/mmol·L^-1	HDL-C/mmol·L^-1	Fat index/%
Normal	-	3.56 ± 0.28	1.53 ± 0.46	1.38 ± 0.31	1.80 ± 0.25	1.63 ± 0.18
Model	-	11.95 ± 2.10^△△	3.20 ± 1.73^△△	2.97 ± 1.04^△△	2.90 ± 0.33^△△	2.44 ± 0.34^△△
GW501516	10	7.14 ± 0.39^**	2.95 ± 0.73	2.03 ± 0.36^*	2.81 ± 0.22	1.91 ± 0.39^**
HS060098	20	4.66 ± 0.48^**	1.45 ± 0.35^*	0.44 ± 0.18^**	2.81 ± 0.26	1.88 ± 0.23^**
	10	5.23 ± 0.38^**	1.04 ± 0.29^**	0.42 ± 0.10^**	3.16 ± 0.20^*	1.67 ± 0.32^**
	5	5.46 ± 1.31^**	0.96 ± 0.18^**	0.56 ± 0.21^**	3.04 ± 0.32^*	1.99 ± 0.31^*

Group

Dose/mg·kg^-1

TC/mmol·L^-1

TG/mmol·L^-1

LDL-C/mmol·L^-1

HDL-C/mmol·L^-1

Fat index/%

Normal

3.56 ± 0.28

1.53 ± 0.46

1.38 ± 0.31

1.80 ± 0.25

1.63 ± 0.18

Model

11.95 ± 2.10^△△

3.20 ± 1.73^△△

2.97 ± 1.04^△△

2.90 ± 0.33^△△

2.44 ± 0.34^△△

GW501516

7.14 ± 0.39^**

2.95 ± 0.73

2.03 ± 0.36^*

2.81 ± 0.22

1.91 ± 0.39^**

HS060098

4.66 ± 0.48^**

1.45 ± 0.35^*

0.44 ± 0.18^**

2.81 ± 0.26

1.88 ± 0.23^**

5.23 ± 0.38^**

1.04 ± 0.29^**

0.42 ± 0.10^**

3.16 ± 0.20^*

1.67 ± 0.32^**

5.46 ± 1.31^**

0.96 ± 0.18^**

0.56 ± 0.21^**

3.04 ± 0.32^*

1.99 ± 0.31^*

Group	Dose/mg·kg^-1	TC/mmol·L^-1	TG/mmol·L^-1	LDL-C/mmol·L^-1	HDL-C/mmol·L^-1	Fat index/%
Normal	-	4.09 ± 0.60	2.19 ± 0.36	1.22 ± 0.20	1.50 ± 0.70	2.49 ± 0.21
Model	-	12.71 ± 2.85^△△	3.32 ± 1.98^△△	1.72 ± 0.73^△	2.63 ± 0.27^△△	3.59 ± 1.07^△
GW501516	10	8.43 ± 0.67^**	4.61 ± 2.08	1.97 ± 0.73^**	2.75 ± 0.37^*	3.00 ± 0.43
HS060098	20	6.51 ± 0.80^**	2.50 ± 1.34^*	0.71 ± 0.50^**	3.19 ± 0.14^**	2.73 ± 0.27^*
	10	7.15 ± 0.83^**	2.89 ± 0.81^*	1.09 ± 0.28^**	3.21 ± 0.22^**	2.83 ± 0.40^*
	5	8.05 ± 1.12^**	1.40 ± 0.47^**	0.94 ± 0.34^**	3.57 ± 0.50^**	2.56 ± 0.28^*

Group

Dose/mg·kg^-1

TC/mmol·L^-1

TG/mmol·L^-1

LDL-C/mmol·L^-1

HDL-C/mmol·L^-1

Fat index/%

Normal

4.09 ± 0.60

2.19 ± 0.36

1.22 ± 0.20

1.50 ± 0.70

2.49 ± 0.21

Model

12.71 ± 2.85^△△

3.32 ± 1.98^△△

1.72 ± 0.73^△

2.63 ± 0.27^△△

3.59 ± 1.07^△

GW501516

8.43 ± 0.67^**

4.61 ± 2.08

1.97 ± 0.73^**

2.75 ± 0.37^*

3.00 ± 0.43

HS060098

6.51 ± 0.80^**

2.50 ± 1.34^*

0.71 ± 0.50^**

3.19 ± 0.14^**

2.73 ± 0.27^*

7.15 ± 0.83^**

2.89 ± 0.81^*

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3.21 ± 0.22^**

2.83 ± 0.40^*

8.05 ± 1.12^**

1.40 ± 0.47^**

0.94 ± 0.34^**

3.57 ± 0.50^**

2.56 ± 0.28^*