药物分析杂志

化合物（compound）	相对保留时间（relative retention time）	回归方程（regression equation）	r	校正因子（correction factor）	LOQ/（μg·mL^-1）	LOD/（μg·mL^-1）
杂质C（impurity C）	0.27	Y = 0.634 9 X - 0.012 4	1.000	0.76	0.025	0.01
杂质B（impurity B）	0.30	Y = 0.520 3 X - 0.016 6	1.000	0.93	0.025	0.01
杂质E（impurity E）	0.42	Y = 0.595 7 X - 0.014 9	1.000	0.81	0.05	0.02
4-OHB	0.44	Y = 0.882 3 X - 0.024 3	1.000	0.55	0.025	0.01
ChP 杂质Ⅰ（ChP impurityⅠ）	0.49	Y = 0.871 0 X - 0.028 6	1.000	0.55	0.025	0.01
氟比洛芬（flurbiprofen）	0.53	Y = 0.638 0 X - 0.015 9	1.000	0.76	0.05	0.02
4-ACB	0.71	Y = 0.478 5 X - 0.026 9	1.000	1.01	0.10	0.04
2-OHP	0.76	Y = 0.460 5 X - 0.013 8	1.000	1.05	0.05	0.02
氟比洛芬酯（flurbiprofen axetil）	/	Y = 0.483 2 X - 0.010 5	/	1.00	/	/
氟比洛芬乙酯（furbiprofen ethyl ester）	1.05	Y = 0.509 9 X - 0.016 7	1.000	0.95	0.05	0.02
ALE	1.11	Y = 0.560 7 X - 0.012 7	1.000	0.86	0.05	0.02

化合物（compound）	相对保留时间（relative retention time）	回归方程（regression equation）	r	校正因子（correction factor）	LOQ/（μg·mL^-1）	LOD/（μg·mL^-1）
杂质C（impurity C）	0.27	Y = 0.634 9 X - 0.012 4	1.000	0.76	0.025	0.01
杂质B（impurity B）	0.30	Y = 0.520 3 X - 0.016 6	1.000	0.93	0.025	0.01
杂质E（impurity E）	0.42	Y = 0.595 7 X - 0.014 9	1.000	0.81	0.05	0.02
4-OHB	0.44	Y = 0.882 3 X - 0.024 3	1.000	0.55	0.025	0.01
ChP 杂质Ⅰ（ChP impurityⅠ）	0.49	Y = 0.871 0 X - 0.028 6	1.000	0.55	0.025	0.01
氟比洛芬（flurbiprofen）	0.53	Y = 0.638 0 X - 0.015 9	1.000	0.76	0.05	0.02
4-ACB	0.71	Y = 0.478 5 X - 0.026 9	1.000	1.01	0.10	0.04
2-OHP	0.76	Y = 0.460 5 X - 0.013 8	1.000	1.05	0.05	0.02
氟比洛芬酯（flurbiprofen axetil）	/	Y = 0.483 2 X - 0.010 5	/	1.00	/	/
氟比洛芬乙酯（furbiprofen ethyl ester）	1.05	Y = 0.509 9 X - 0.016 7	1.000	0.95	0.05	0.02
ALE	1.11	Y = 0.560 7 X - 0.012 7	1.000	0.86	0.05	0.02

化合物（compound）	A企业（company A）	B企业（company B）
氟比洛芬（flurbiprofen）	0.11~0.25 mg·mL^-1	0.11~0.16 mg·mL¹
4-OHB	未检出（not detected）	未检出（not detected）
2-OHP	0.02%~0.08%	0.02%~0.05%
4-ACB	0.002%	0.01%~0.04%
氟比洛芬乙酯（flurbiprofen ethyl ester）	0.002%~0.004%	0.002%~0.004%
ALE	0.002%~0.008%	0.002%~0.003%
杂质C（impurity C）	0.005%~0.02%	0.005%~0.01%
杂质B（impurity B）	0.001%~0.004%	0.003%~0.006%
杂质E（impurity E）	未检出（not detected）	未检出（not detected）
ChP杂质Ⅰ（ChP impurityⅠ）	0.001%~0.005%	0.002%~0.004%
氟比洛芬酯脱氟物（desfluoro fiurbiprofen axetil）	0.06%~0.13%	0.12%~0.14%

化合物（compound）	A企业（company A）	B企业（company B）
氟比洛芬（flurbiprofen）	0.11~0.25 mg·mL^-1	0.11~0.16 mg·mL¹
4-OHB	未检出（not detected）	未检出（not detected）
2-OHP	0.02%~0.08%	0.02%~0.05%
4-ACB	0.002%	0.01%~0.04%
氟比洛芬乙酯（flurbiprofen ethyl ester）	0.002%~0.004%	0.002%~0.004%
ALE	0.002%~0.008%	0.002%~0.003%
杂质C（impurity C）	0.005%~0.02%	0.005%~0.01%
杂质B（impurity B）	0.001%~0.004%	0.003%~0.006%
杂质E（impurity E）	未检出（not detected）	未检出（not detected）
ChP杂质Ⅰ（ChP impurityⅠ）	0.001%~0.005%	0.002%~0.004%
氟比洛芬酯脱氟物（desfluoro fiurbiprofen axetil）	0.06%~0.13%	0.12%~0.14%

高效液相色谱法测定氟比洛芬酯注射液中11个有关物质的含量^*

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王雪 ¹ , 张小涵 ² , 李铁军 ³ , 李文馨 ¹ , 李琳 ¹ , 杨书娟 ¹ , 张连义 ¹ , 窦艳丽 ¹ , 郭常川 ¹^,^** , 徐玉文 ¹^,³^,^**

药物分析杂志 | 安全监测 2025,45(2): 246-253

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药物分析杂志 | 安全监测 2025, 45(2): 246-253

高效液相色谱法测定氟比洛芬酯注射液中11个有关物质的含量^*

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王雪¹, 张小涵², 李铁军³, 李文馨¹, 李琳¹, 杨书娟¹, 张连义¹, 窦艳丽¹, 郭常川¹^,^**, 徐玉文¹^,³^,^**

作者信息

^1.山东省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室山东省仿制药一致性评价工程技术研究中心产业技术基础公共服务平台，济南 250101

^2.山东省医疗器械和药品包装检验研究院，济南 250101

^3.山东京卫制药有限公司，泰安 271000

Tel：（0531）81216513；E-mail：wang_xue2013@163.com

通讯作者:

^**郭常川　Tel：（0531）81216513；E-mail：gcc007@163.com

徐玉文　Tel：（0531）81216516；E-mail：xuyuwen250101@126.com

Determination of 11 related substances in flurbiprofen axetil injection by HPLC

Xue WANG¹, Xiao-han ZHANG², Tie-jun LI³, Wen-xin LI¹, Lin LI¹, Shu-juan YANG¹, Lian-yi ZHANG¹, Yan-li DOU¹, Chang-chuan GUO¹^,^**, Yu-wen XU¹^,³^,^**

Affiliations

^1. Shandong Institute for Food and Drug Control, National Medical Products Administration (NMPA) Key Laboratory for Research and Evaluation of Generic Drugs, Shandong Research Center of Engineering and Technology for Consistency Evaluation of Generic Drugs, Industrial Technology Foundation Public Service Platform, Jinan 250101, China

^2. Shandong Institute of Medical Device and Pharmaceutical Packaging Inspection, Jinan 250101, China

^3. Jewim Pharmaceutical (Shandong) Co., Ltd., Taian 271000, China

出版时间: 2025-02-28 doi: 10.16155/j.0254-1793.2024-0489

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摘要

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目的：

建立HPLC加校正因子的主成分外标法测定氟比洛芬酯注射液中11个杂质的含量，并对其检测结果及限度进行探讨。

方法：

采用Thermo BDS Hypersil C₁₈（250×4.6 mm，5 μm）色谱柱，以含0.15%冰醋酸水溶液和含0.15%冰醋酸的乙腈为流动相进行梯度洗脱，流速1.0 mL·min^-1，柱温40 ℃，检测波长254 nm，进样量10 μL。

结果：

氟比洛芬酯及11个杂质均能有效分离，3-氟-4-苯基苯酚（4-OHB）、1-乙酰氧基-2-（2-氟-4-联苯）-2-羟基丙酸酯（2-OHP）、4-乙酰基-2-氟联苯（4-ACB）、氟比洛芬乙酯、烯丙基-（2-氟-4-联苯）丙酸酯（ALE）、《中华人民共和国药典》（ChP）杂质Ⅰ、杂质B、杂质C与杂质E在0.10~20 μg·mL^-1质量浓度范围内与峰面积均呈良好的线性关系，r均为1.000，其平均回收率在96.6%~103.7%，RSD均不超过1.4%。4-OHB、2-OHP、4-ACB、氟比洛芬、氟比洛芬乙酯、ALE、ChP杂质Ⅰ、杂质B、杂质C、杂质E的校正因子分别为0.55、1.05、1.01、0.76、0.95、0.86、0.55、0.93、0.76、0.81，氟比洛芬酯脱氟物检出结果在规定限度0.1%左右。

结论：

该方法快速、简便、准确、可靠，可用于氟比洛芬酯注射液有关物质的测定及质量控制。

关键词

氟比洛芬酯 / 有关物质 / 校正因子 / 氟比洛芬酯脱氟物 / 高效液相色谱

Abstract

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Objective:

To establish a principal component external standard method with HPLC and calibration factors for the determination of 11 impurities in flurbiprofen axetil injection, and to explore its detection results and limit values.

Methods:

The Thermo BDS Hypersil C₁₈ (250×4.6 mm, 5 μm) was selected for gradient elution, with water-0.15% acetic acid and acetonitrile-0.15% acetic acid as the mobile phase at a flow rate of 1.0 mL·min^-1. The column temperature was 40 ℃, the detection wavelength was 254 nm and the injection volume was 10 μL.

Results:

Flurbiprofen axetil and 11 impurities were well separated by the method. Good linearity was obtained with correlation coefficients of 1.000 for the 3-fluoro-4-phenylphenol (4-OHB), 1-acetoxyethyl-2-(2-fluoro-4-biphenylyl)-2-hydroxypropionate (2-OHP), 4-acetyl-2-fluorobiphenyl (4-ACB), flurbiprofen ethyl ester, allyl -(2-fluoro-4-biphenyl) propionate (ALE), ChP impurityⅠ , impurity B, impurity C and impurity E in the range of 0.10-20 μg·mL^-1. The average recovery rates was from 96.6% to 103.7% and the relative standard deviations(RSDs) were lower than 1.4%. The correction factors of flurbiprofen axetil related substances 4-OHB, 2-OHP,4-ACB, flurbiprofen, flurbiprofen ethyl ester, ALE, ChP impurity Ⅰ, impurity B, impurity C and impurity E were 0.55, 1.05, 1.01, 0.76, 0.95, 0.86, 0.55, 0.93, 0.76 and 0.81, respectively. Notablely, desfluoro fiurbiprofen axetil of detected was around the prescribed limit 0.1%.

Conclusion:

The method above is rapid, simple, accurate, and reliable, and can be applied for the determination and quality control of related substances in flurbiprofen axetil injection.

Key words

flurbiprofen axetil / related substance / correction factor / desfluoro fiurbiprofen axetil / HPLC

引用本文

王雪, 张小涵, 李铁军, 李文馨, 李琳, 杨书娟, 张连义, 窦艳丽, 郭常川, 徐玉文. 高效液相色谱法测定氟比洛芬酯注射液中11个有关物质的含量^*. 药物分析杂志, 2025 , 45 (2) : 246 -253 . DOI: 10.16155/j.0254-1793.2024-0489

Xue WANG, Xiao-han ZHANG, Tie-jun LI, Wen-xin LI, Lin LI, Shu-juan YANG, Lian-yi ZHANG, Yan-li DOU, Chang-chuan GUO, Yu-wen XU. Determination of 11 related substances in flurbiprofen axetil injection by HPLC[J]. Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis, 2025 , 45 (2) : 246 -253 . DOI: 10.16155/j.0254-1793.2024-0489

正文

收起

氟比洛芬酯作为非甾体抗炎药物（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）^[1]，可非选择性地抑制环氧合酶，阻断前列腺素合成，从而发挥镇痛、抗炎、解热作用。氟比洛芬酯注射液是由卵磷脂包封的氟比洛芬酯脂微球^[2-5]，进入体内后可靶向分布于创伤和肿瘤组织，在羧酸酯酶作用下水解生成氟比洛芬而发挥镇痛作用，目前临床上常用于缓解术后及因癌症引起的疼痛^[6-10]。近年来，有文献报道氟比洛芬酯注射液在临床应用过程中出现不良反应（adverse drug reaction，ADR）或镇痛效果不佳^[11-12]，而药物的安全性、有效性与原辅料的质量控制、制剂处方工艺息息相关。目前，氟比洛芬酯注射液杂质检测的文献不多^[10]，且仅检测杂质氟比洛芬，未见有测定其他杂质的报道；另一方面，氟比洛芬酯注射液国内现行质量标准^[13-14]的有关物质检验方法对已知杂质的检验也仅限于氟比洛芬，缺乏对其他已知杂质的全面监测，存在专属性、准确度等方面的缺陷，对杂质的监测把控严重不足。因此，亟需建立专属性更强，准确度更高的有关物质检测方法，提高用药安全性。本文通过查阅文献^[15-18]，确定合成过程中引入的起始物料、中间体或副产物及降解过程中可能产生的相关杂质，并结合当前市场可获得的杂质对照品，对氟比洛芬酯注射液杂质进行深度研究，建立能同时测定其11个有关物质的HPLC法，并进行了详细的方法学验证，旨在提高氟比洛芬酯注射液的安全性，对有关物质进行严格、全面和精确的质量控制研究，实现了对该制剂中有关物质的有效分离和准确定量。

1　仪器与试药

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1.1　仪器

Thermo Ultimate 3000高效液相色谱仪（赛默飞世尔科技公司），Mettler XS205型十万分之一电子天平（梅特勒-托利多集团）。

1.2　试药

氟比洛芬酯及其杂质对照品：氟比洛芬酯（含量99.8%）、氟比洛芬（含量99.7%）、《中华人民共和国药典》（ChP）杂质Ⅰ（含量100%），中国食品药品检定研究院；2-氟-4-羟基联苯（4-OHB，含量98.13%）、4-乙酰基-2-氟联苯（4-ACB，含量97.62%）、1-乙酰氧基-2-（2-氟-4-联苯）-2-羟基丙酸酯（2-OHP，含量97.73%）、烯丙基-（2-氟-4-联苯）丙酸酯（ALE，含量99.86%）、氟比洛芬乙酯（含量99.56%）、杂质B（含量96.02%）、杂质C（含量99.14%）、杂质E（含量98.14%），深圳市恒丰万达医药科技有限公司；色谱级乙腈、甲醇购自Merck公司，冰醋酸（纯度>99%）购自Fisher公司；实验用18.2 MΩ·cm纯化水由Millipore Milli-Q Advantage A10超纯水系统（密理博公司）制得。73批氟比洛芬酯注射液（规格5 mL：50 mg），国内A、B 2家生产企业。

2　方法与结果

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2.1　色谱条件

采用Thermo BDS Hypersil C₁₈（250 mm×4.6 mm，5 μm）色谱柱，以含0.15%冰醋酸水溶液（A）-含0.15%冰醋酸乙腈（B）为流动相，梯度洗脱（0~20.0 min，40%B→47%B；20.0~24.0 min，47%B→60%B；24.0~37.5 min，60%B；37.5~38.0 min，60%B→40%B；38.0~48.0 min，40%B），流速1.0 mL·min^-1，柱温40 ℃，检测波长254 nm，进样量10 μL。

2.2　溶液的配制

2.2.1　稀释剂

含0.15%冰醋酸水溶液（A）-含0.15%冰醋酸乙腈（B）（67.5：3 2.5）。

2.2.2　对照品溶液

分别取氟比洛芬和氟比洛芬酯的对照品适量，精密称定，加无水乙醇分别制成每1 mL含1 mg的溶液，即得。

2.2.3　供试品溶液

取本品适量，用稀释剂稀释成每1 mL中约含氟比洛芬酯1 mg的溶液，即得。

2.2.4　杂质对照品储备液

分别取各杂质（4-OHB、2-OHP、4-ACB、氟比洛芬乙酯、氟比洛芬、ALE、ChP杂质Ⅰ、杂质B、杂质C、杂质E）对照品适量，精密称定，分别加无水乙醇溶解并制成浓度约为1 mg·mL^-1的溶液，即得。

2.2.5　系统适用性溶液

精密量取样品1 mL，置10 ml量瓶中，分别加入“2.2.4”项下氟比洛芬储备液0.74 mL、其他各杂质储备液10 μL，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

2.2.6　混合线性溶液

分别取“2.2.2”“ 2.2.4”项下各溶液适量，用稀释剂稀释成质量浓度均约为0.05、0.1、0.2、0.5、1、5、10、20、50、100 μg·mL^-1的系列对照品溶液，即得。

2.3　方法专属性试验

分别取稀释剂和系统适用性溶液，按照“2.1”项色谱条件进样测定。色谱图见图1。如图1可见，本方法的专属性良好，各杂质与主成分间分离度均符合要求（氟比洛芬酯存在R、S异构体，在计算含量时选择2个异构体峰面积加和计算）。

2.4　检测限与定量限

取“2.2.6”项下质量浓度约为0.1 μg·mL^-1的4-OHB、2-OHP、4-ACB、氟比洛芬、氟比洛芬乙酯、ALE、ChP杂质Ⅰ、杂质B、杂质C、杂质E的线性溶液，逐级稀释，按S/N≈10时的质量浓度作为定量限，S/N≈3时的质量浓度作为检出限，并计算浓度。结果见表1。

2.5　线性范围及校正因子测定

分别取“2.2.6”项下混合线性溶液，按照“2.1”项条件操作。分别将氟比洛芬酯及各杂质的浓度对应峰面积进行线性回归，以氟比洛芬酯线性斜率与各杂质线性斜率的比值计算杂质的校正因子，并计算相对保留时间。化合物在各自浓度范围内线性关系良好，r均为1.000，详细结果见表1。杂质对照品溶液色谱图如图2所示。

2.6　回收率与精密度

按“2.2.5”项下方法配制6份溶液，即得加样回收率试验用供试品溶液；按“2.2.3”项下方法配制1份供试品溶液。按“2.1”项下条件操作，测定各杂质峰面积，计算结果显示各杂质的回收率均在96.6%~103.7%。取质量浓度约为1 μg·mL^-1的对照品溶液作为4-OHB、2-OHP、4-ACB、氟比洛芬酯、氟比洛芬乙酯、ALE、ChP杂质Ⅰ、杂质B、杂质C、杂质E的系统精密度试验用供试品溶液，取质量浓度约为10 μg·mL^-1的对照品溶液作为氟比洛芬的系统精密度溶液，连续进样6次，记录色谱图，计算各化合物峰面积的RSD均在0.14%~0.59%。表明方法的准确度与精密度良好。

2.7　耐用性

将液相色谱仪柱温分别调整为35、45 ℃，流速分别调整为0.9、1.0 mL·min^-1，色谱图峰形基本不变，色谱保留时间发生微小改变，理论塔板数和分离度基本不变，各化合物之间分离度均大于1.5。结果表明，测定条件微小变动能满足系统适用性试验要求，不影响各化合物的检测，方法可靠。

2.8　样品检测

取A、B 2家国内企业生产的样品共计73批次，分别按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.1”项下条件测定，按加校正因子的主成分外标法计算，结果如表2所示。上述各杂质检出量均符合拟定限度规定^[14]（氟比洛芬不得过0.74 mg·mL^-1，其他单个杂质不得过0.1%）。

按照拟定方法检验，在供试品溶液色谱图中相对保留时间0.98处检出一新的未知杂质峰（图3-A），但该杂质若采用YBH00382018^[14]中“其他杂质”项的方法则无法有效分离和检出（图3-B）。在全部73批次样品中均检出该杂质，暂且按校正因子为1.0计算后检出值处于较高的水平，因此有必要对该杂质进行结构解析，推断其化学结构式。

采用UHPLC-HRMS高分辨质谱技术对该杂质进行结构解析。首先通过采集高分辨一级质谱图和二级质谱图，获取该杂质的准分子离子和碎片离子的高精度质谱信息，采用Xcalibur软件进行元素组成分析和同位素分布比对，得知分子式可能为C₁₉H₂₀O₄，与主成分氟比洛芬酯相比少了1个F原子，初步推测为脱氟产物（以下称氟比洛芬酯脱氟物）。将氟比洛芬酯脱氟物结构式和实测二级质谱图导入MassFrontier软件，进行计算、模拟、匹配、分析，进而验证其结构式推导正确，初步确认该化合物为氟比洛芬酯脱氟物[化学名：乙酰氧基乙基2-（4-联苯基）丙酸酯；CAS号：1685278-08-3]。

3　结果与讨论

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3.1　色谱条件的优化

国内2家主要生产单位现执行的质量标准中，仅1家对有关物质进行检测，即对氟比洛芬及未知单个杂质进行监控。在对有关物质相关杂质展开深度研究过程中，发现采用原色谱条件[乙腈-水-冰醋酸（675：325：1.5）]并不能实现多种杂质的良好分离，系统适用性较差。在优化色谱条件方面，考察了不同流动相体系，结果表明0.15%冰醋酸水溶液-0.15%冰醋酸的乙腈系统分离效果较好。本实验测定的11个有关物质中，存在杂质数量多，极性分散，且部分杂质极性接近等困扰。为提高系统分离效果，缩短分析时间，通过筛选不同类型色谱柱、调整洗脱条件，最终确定选用C₁₈色谱柱（Thermo BDS Hypersil，250 mm×4.6 mm，5 μm）和梯度洗脱程序。结果显示系统适用性良好，各已知杂质与主成分之间得到良好分离，进而实现了对多种已知杂质的定性、定量分析。

3.2　讨论

2家企业样品中检出量最高的已知杂质均为氟比洛芬，总体上氟比洛芬检出量均值较为接近，但B企业25%~75%分位数以及1.5 IQR（内距，四分位差）明显优于A企业，表明B企业检出量集中在均值附近，数据离散度较小。因此，B企业中杂质氟比洛芬含量的批间均一性较稳定，氟比洛芬酯注射液生产工艺控制更好，批次间氟比洛芬检出量离散度显著低于A企业样品，见图4（红色为A企业，蓝色为B企业）。除氟比洛芬之外，样品中检出量最大的已知杂质为2-OHP，全部73批次样品中均检出且检出量均不低于0.02%；A企业仅有6批次样品检出4-ACB杂质且检出量很低，均为0.002%，相对而言，B企业32批次样品中均检出4-ACB，结果介于0.01%~0.04%；此外，2家企业样品中的氟比洛芬乙酯、ALE、杂质B、杂质C、ChP杂质Ⅰ、检出量都处于极低的水平（<0.01%），A企业41批次样品中其他最大单个杂质检出量介于0.03%~0.05%，B企业32批次样品中其他最大单个杂质检出量在0.02%~0.03%范围内；A企业41批次样品中氟比洛芬酯脱氟物检出量介于0.06%~0.13%，有10批次样品超过了0.1%的拟定限度，不合格率为24.4%；B企业32批次样品检出量在0.11%~0.18%范围内，均超过了0.1%的拟定限度，不合格率为100%。氟比洛芬酯脱氟物测定结果频数分布图及箱式图详见图5。数据密集分布在0.08%~0.10%以及0.12%~0.14% 2个区间内。氟比洛芬酯脱氟物检出量以0.11%为中心呈正态分布，数据在0.08%~0.10%以及0.12%~0.14% 2个区间内较为集中。统计结果显示，2家企业数据的25%~75%分位数、1.5 IQR差异不大，表明2家企业数据的离散度相当，但B企业的均值为0.14%，显著高于A企业0.09%的水平。A企业41批次样品中除氟比洛芬外的各杂质总和介于0.18%~0.31%，B企业32批次样品在0.24%~0.35%范围内，见图6。

4　结论

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本文通过对氟比洛芬酯注射液有关物质进行对照品定位，从而计算各杂质相对保留时间对供试品中杂质进行定性，并建立了1种加校正因子的主成分外标法对氟比洛芬酯注射液有关物质的杂质定量分析。该方法无须杂质对照品即可对供试品中多种已知杂质进行定性定量分析，快速简便、灵敏度高、专属性强、准确可靠，为氟比洛芬酯注射液生产过程控制及质量监控提供了技术支撑。与此同时，目前国内氟比洛芬酯的合成工艺大多以氟比洛芬作为起始原料^[18]，氟比洛芬结构中包含氟原子，且通常C-F键合较为稳定。因此氟比洛芬脱氟物杂质极为可能是在原料药合成过程中产生，即原料药氟比洛芬酯的副产物。以上结果提示2家企业均应进一步提高原料药生产工艺，尽可能减少氟比洛芬酯脱氟物杂质的产生，建议将产品中该杂质的检出量控制在合理限度之内。与此同时，未来我们将进一步通过氟比洛芬酯脱氟物杂质对照品进行定位确认及校正因子测定，从而更加完善测定方法，确保试验结果的准确性。

基金

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^*国家自然科学基金项目(81973486; 82173974)
泰山产业领军人才工程专项经费资助项目(tscx202306073)

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

排序方式：

［1］

HAO

，WANG

，SHAO

，et al．Intravenous flurbiprofen axetil to relieve cancer-related multiple breakthrough pain：a clinical study［J］．J Palliat Med，2013，16（2）：190

［2］

王天兵，姜保国，杨惠林，等．氟比洛芬巴布膏治疗骨科急慢性疼痛的多中心临床研究［J］．中日友好医院学报，2013，27（1）：18

WANG

，JIANG

，YANG

，et al．Multicentre clinical research on flurbiprofen cataplasm for treating acute and chronic pain［J］．J China Japan Friendship Hosp，2013，27（1）：18

［3］

王统杰．氟比洛芬巴布膏治疗急性软组织损伤的临床观察［J］．中国医学工程，2013，21（6）：37

WANG

．Clinical observation of flurbiprofen Babu ointment in the treatment of acute soft tissue injury［J］．Chin Med Eng，2013，21（6）：37

［4］

章秀丽，马月琴，李刚．脂微球载药系统的研究进展［J］．药学实践杂志，2014，32（6）：409

ZHANG

，MA

，LI

，et al．Research development of lipid microsphere delivery system［J］．J Pharm Pract，2014，32（6）：409

［5］

吴燕，李冬梅，徐超斗，等．氟比洛芬酯脂微球注射液的制备及其质量评价［J］．中国药学杂志，2013，48（21）：1847

，LI

，XU

，et al．The preparation and evaluation of flurbiprofen axetil lipid microsphere injection［J］．Chin Pharm J，2013，48（21）：1847

［6］

YAMASHITA

，FUKUSAKI

，ANDO

，et al．Preoperative administration of intravenous flurbiprofen axetil reduces postoperative pain for spinal fusion surgery［J］．J Anesth，2006，20（2）：92

［7］

林赳杨．氟比洛芬酯注射液的术后镇痛效果分析［J］．现代诊断与治疗，2012，23（2）：2

LIN

．Analgesic effect and safety evaluation of flurbiprofen axetil injection in abdominal surgery［J］．Pract J Clin Med，2012，23（2）：2

［8］

WANG

，SHENG

，GUAN

，et al．Flurbiprofen axetil for postoperative analgesia in upper abdominal surgery：a randomized，parallel controlled，double-blind，multicenter clinical study［J］．Surg Today，2020．

https://doi.org/10.1007/s00595-019-01951-1

［9］

，TAN

，CHEN

，et al．Intravenous flurbiprofen axetil accelerates restoration of bowel function after colorectal surgery［J］．Can J Anesth，2008，55（7）：414

［10］

戴杰，高云睿，梁中卫，等．HPLC法测定氟比洛芬酯注射液的含量和有关物质［J］．山东化工，2021，50（20）：103

DAI

，GAO

，LIANG

，et al．HPLC simultaneous determination of flurbiprofen axetil and related substance from flurbiprofen axetil injection［J］．Shandong Chem，2021，50（20）：103

［11］

黄丽，魏龙，李何美，等．58例氟比洛芬不良反应文献分析［J］．中国药物警戒，2022，19（4）：436

HUANG

，WEI

，LI

，et al．Literature review of 58 cases of adverse drug reactions induced by flurbiprofen ［J］．Chin J Pharmacov，2022，19（4）：436

［12］

谢菡，陈思煌，陈大宇，等．不同厂家氟比洛芬酯注射液有效性和安全性的真实世界研究［J］．医药导报，2023，42（2）：193

XIE

，CHEN

，et al．Comparison of efficacy and safety between flurbiprofen axetil injections from two manufacturers：a real world study［J］．Her Med，2023，42（2）：193

［13］

YBH15412004-2014Z氟比洛芬酯注射液．国家食品药品监督管理总局药品标准［S］．2014

YBH15412004-2014Z Flurbiprofen axetil injection．National Standards of the People’s Republic of China ［S］．2014

［14］

YBH00382018氟比洛芬酯注射液．国家食品药品监督管理总局药品标准［S］．2018

YBH00382018 Flurbiprofen Axetil Injection．Standard of China Food and Drug Administration ［S］．2018

［15］

程栎，郑瑞峥，周丽莹，等．一种氟比洛芬酯药品中有关杂质的检测方法：中国，CN202011080757．8［P］．2024-07-28

CHENG

，ZHENG

，ZHOU

，et al．A Detection Method for Impurities in a Flurbiprofen Ester Drug：China，CN202011080757.8［P］．2024-07-28

［16］

中华人民共和国药典2020年版．二部［S］．2020：913

ChP 2020．Vol Ⅱ ［S］．2020：913

［17］

EP 11．0．Vol Ⅱ［S］. 2023：2815

［18］

俞伟，尹超，颜国明．氟比洛芬酯的合成进展［J］．广东化工，2020，47（6）：3

，YIN

，YAN

．Progress in the synthesis of flurbiprofen［J］．Gongdong Chem，2020，47（6）：3

2025年第45卷第2期

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doi: 10.16155/j.0254-1793.2024-0489

接收时间：2024-07-29
首发时间：2026-03-18
出版时间：2025-02-28

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收稿日期：2024-07-29

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^*国家自然科学基金项目(81973486; 82173974)

泰山产业领军人才工程专项经费资助项目(tscx202306073)

作者信息

^2.山东省医疗器械和药品包装检验研究院，济南 250101

^3.山东京卫制药有限公司，泰安 271000

通讯作者:

^**郭常川　Tel：（0531）81216513；E-mail：gcc007@163.com

徐玉文　Tel：（0531）81216516；E-mail：xuyuwen250101@126.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

化合物（compound）	相对保留时间（relative retention time）	回归方程（regression equation）	r	校正因子（correction factor）	LOQ/（μg·mL^-1）	LOD/（μg·mL^-1）
杂质C（impurity C）	0.27	Y = 0.634 9 X - 0.012 4	1.000	0.76	0.025	0.01
杂质B（impurity B）	0.30	Y = 0.520 3 X - 0.016 6	1.000	0.93	0.025	0.01
杂质E（impurity E）	0.42	Y = 0.595 7 X - 0.014 9	1.000	0.81	0.05	0.02
4-OHB	0.44	Y = 0.882 3 X - 0.024 3	1.000	0.55	0.025	0.01
ChP 杂质Ⅰ（ChP impurityⅠ）	0.49	Y = 0.871 0 X - 0.028 6	1.000	0.55	0.025	0.01
氟比洛芬（flurbiprofen）	0.53	Y = 0.638 0 X - 0.015 9	1.000	0.76	0.05	0.02
4-ACB	0.71	Y = 0.478 5 X - 0.026 9	1.000	1.01	0.10	0.04
2-OHP	0.76	Y = 0.460 5 X - 0.013 8	1.000	1.05	0.05	0.02
氟比洛芬酯（flurbiprofen axetil）	/	Y = 0.483 2 X - 0.010 5	/	1.00	/	/
氟比洛芬乙酯（furbiprofen ethyl ester）	1.05	Y = 0.509 9 X - 0.016 7	1.000	0.95	0.05	0.02
ALE	1.11	Y = 0.560 7 X - 0.012 7	1.000	0.86	0.05	0.02

化合物（compound）

相对保留时间
（relative retention time）

回归方程
（regression equation）

校正因子
（correction factor）

LOQ/（μg·mL^-1）

LOD/（μg·mL^-1）

杂质C（impurity C）

0.27

Y = 0.634 9 X - 0.012 4

1.000

0.76

0.025

0.01

杂质B（impurity B）

0.30

Y = 0.520 3 X - 0.016 6

1.000

0.93

0.025

0.01

杂质E（impurity E）

0.42

Y = 0.595 7 X - 0.014 9

1.000

0.81

0.05

0.02

4-OHB

0.44

Y = 0.882 3 X - 0.024 3

1.000

0.55

0.025

0.01

ChP 杂质Ⅰ（ChP impurityⅠ）

0.49

Y = 0.871 0 X - 0.028 6

1.000

0.55

0.025

0.01

氟比洛芬（flurbiprofen）

0.53

Y = 0.638 0 X - 0.015 9

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0.76

0.05

0.02

4-ACB

0.71

Y = 0.478 5 X - 0.026 9

1.000

1.01

0.10

0.04

2-OHP

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Y = 0.460 5 X - 0.013 8

1.000

1.05

0.05

0.02

氟比洛芬酯（flurbiprofen axetil）

Y = 0.483 2 X - 0.010 5

1.00

氟比洛芬乙酯（furbiprofen ethyl ester）

1.05

Y = 0.509 9 X - 0.016 7

1.000

0.95

0.05

0.02

ALE

1.11

Y = 0.560 7 X - 0.012 7

1.000

0.86

0.05

0.02

化合物（compound）	A企业（company A）	B企业（company B）
氟比洛芬（flurbiprofen）	0.11~0.25 mg·mL^-1	0.11~0.16 mg·mL¹
4-OHB	未检出（not detected）	未检出（not detected）
2-OHP	0.02%~0.08%	0.02%~0.05%
4-ACB	0.002%	0.01%~0.04%
氟比洛芬乙酯（flurbiprofen ethyl ester）	0.002%~0.004%	0.002%~0.004%
ALE	0.002%~0.008%	0.002%~0.003%
杂质C（impurity C）	0.005%~0.02%	0.005%~0.01%
杂质B（impurity B）	0.001%~0.004%	0.003%~0.006%
杂质E（impurity E）	未检出（not detected）	未检出（not detected）
ChP杂质Ⅰ（ChP impurityⅠ）	0.001%~0.005%	0.002%~0.004%
氟比洛芬酯脱氟物（desfluoro fiurbiprofen axetil）	0.06%~0.13%	0.12%~0.14%

化合物（compound）

A企业（company A）

B企业（company B）

氟比洛芬（flurbiprofen）

0.11~0.25 mg·mL^-1

0.11~0.16 mg·mL¹

4-OHB

未检出（not detected）

2-OHP

0.02%~0.08%

0.02%~0.05%

4-ACB

0.002%

0.01%~0.04%

氟比洛芬乙酯（flurbiprofen ethyl ester）

0.002%~0.004%

ALE

0.002%~0.008%

0.002%~0.003%

杂质C（impurity C）

0.005%~0.02%

0.005%~0.01%

杂质B（impurity B）

0.001%~0.004%

0.003%~0.006%

杂质E（impurity E）

未检出（not detected）

ChP杂质Ⅰ（ChP impurityⅠ）

0.001%~0.005%

0.002%~0.004%

氟比洛芬酯脱氟物（desfluoro fiurbiprofen axetil）

0.06%~0.13%

0.12%~0.14%