药物分析杂志

编号 (No.)	测得量 (measurement)/ng	样品的量 (content)/ng	加入量 (added)/ng	回收率 (recovery)/%	平均回收率 (average recovery)/%	RSD/%
1	3 194	1 223	2 104	93.7	103.1	7.4
2	3 389	1 221	2 104	103.0
3	3 363	1 222	2 104	101.7
4	3 354	1 221	2 104	101.4
5	3 367	1 224	2 104	101.8
6	3 690	1 226	2 104	117.1

编号 (No.)	测得量 (measurement)/ng	样品的量 (content)/ng	加入量 (added)/ng	回收率 (recovery)/%	平均回收率 (average recovery)/%	RSD/%
1	3 194	1 223	2 104	93.7	103.1	7.4
2	3 389	1 221	2 104	103.0
3	3 363	1 222	2 104	101.7
4	3 354	1 221	2 104	101.4
5	3 367	1 224	2 104	101.8
6	3 690	1 226	2 104	117.1

GC-MS分析羟丙基二淀粉磷酸酯中基因毒性杂质氯丙醇^*

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叶秀金 , 胡淑君 , 陈英 , 王淼 , 李艺 ^** , 王彩媚 ^**

药物分析杂志 | 安全监测 2024,44(1): 109-115

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药物分析杂志 | 安全监测 2024, 44(1): 109-115

GC-MS分析羟丙基二淀粉磷酸酯中基因毒性杂质氯丙醇^*

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叶秀金, 胡淑君, 陈英, 王淼, 李艺^**, 王彩媚^**

作者信息

广东省药品检验所，国家药品监督管理局药用辅料质量控制与评价重点实验室，广州 510663

Tel： (020)81853846；E-mail： 88238536@qq.com

通讯作者:

**李艺 Tel：(020)81853846；E-mail：liyi@gdidc.org.cn；

王彩媚 Tel：(020)81853846；E-mail：wangcaimei@gdidc.org.cn

Analysis of genotoxic impurity chloropropanol in hydroxypropyl distarch phosphate by GC-MS^*

Xiu-jin YE, Shu-jun HU, Ying CHEN, Miao WANG, Yi LI^**, Cai-mei WANG^**

Affiliations

Guangdong Institute for Drug Control, CFDA Key Laboratory of Quality Control and Evaluation of Pharmaceutical Excipients, Guangzhou 510663, China

出版时间: 2024-01-31 doi: 10.16155/j.0254-1793.2024.01.11

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摘要

收起

目的：

建立羟丙基二淀粉磷酸酯(HPDSP)中基因杂质氯丙醇检测方法。

方法：

使用气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)，采用Agilent VF-WAX毛细管色谱柱，柱温为程序升温(起始温度为80 ℃，保持8 min，再以35 ℃·min^-1的速率升至220 ℃，保持5 min)，流速2 mL·min^-1，进样口温度200 ℃，不分流进样，进样量1 μL。检测器为电子轰击源(EI)质谱检测器，离子源温度为230 ℃，检测模式为选择性离子监测(SIM)，1-氯-2-丙醇定性离子的m/z为45、43、79、81，定量离子的m/z为79，2-氯-1-丙醇定性离子的m/z为58、62、63、64、65，定量离子的m/z为62。

结果：

1-氯-2-丙醇质量浓度在20.04~1 002 ng·mL^-1范围内线性关系良好(r=0.999 8，n=7)；回收率为93.7%~117.1%；9批样品检测出氯丙醇含量范围为0.000 006%~0.000 08%。

结论：

该方法的检测灵敏度高，精密度好，准确度高，线性关系良好，可用于HPDSP中基因杂质氯丙醇的测定。

关键词

羟丙基二淀粉磷酸酯（HPDSP） / 基因杂质检测 / 气相色谱-质谱联用 / 1-氯-2-丙醇 / 2-氯-1-丙醇 / 氯丙醇

Abstract

收起

Objective:

To establish a method for the detection of genetic impurity chloropropanol in hydroxypropyl distarch phosphate (HPDSP).

Methods:

The method was performed with Agilent VF-WAX capillary column and temperature programmed by GC-MS. The initial temperature was 80 ℃ for 8 min, then increased to 220 ℃ at the rate of 35 ℃·min^-1 and maintained for 5 min with the flow rate of 2 mL·min^-1. The temperature of inlet was 200 ℃, and the injection volume was 1 μL without split. The detector was electron impact (EI) with selected ion monitoring (SIM) mode and ion source temperature at 230 ℃. The m/z of qualitative ions of 1-chloro-2-propanol were 45, 43, 79, 81, and the m/z of quantitative ion was 79. The m/z of qualitative ions of 2-chloro-1-propanol were m/z 58, 62, 63, 64, 65, and m/z of the quantitative ion was 62.

Results:

Good linear was achieved in the range of 20.04 ng·mL^-1 to 1 002 ng·mL^-1 (r=0.999 8, n=7) and the recovery rate ranged from 93.7% to 117.1% for 1-chloro-2-propanol. The contents of chloropropanol in 9 batches were within the range of 0.000 006%-0.000 08%.

Conclusion:

The method shows the advantages of high sensitivity, good accuracy, linearity and can be used for the detection of genetic impurities in HPDSP.

Key words

hydroxypropyl distarch phosphate(HPDSP) / detection of genetic impurity / GC-MS / 1-chloro-2-propanol / 2-chloro-1-propanol / chloropropanol

引用本文

叶秀金, 胡淑君, 陈英, 王淼, 李艺, 王彩媚. GC-MS分析羟丙基二淀粉磷酸酯中基因毒性杂质氯丙醇^*. 药物分析杂志, 2024 , 44 (1) : 109 -115 . DOI: 10.16155/j.0254-1793.2024.01.11

Xiu-jin YE, Shu-jun HU, Ying CHEN, Miao WANG, Yi LI, Cai-mei WANG. Analysis of genotoxic impurity chloropropanol in hydroxypropyl distarch phosphate by GC-MS^*[J]. Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis, 2024 , 44 (1) : 109 -115 . DOI: 10.16155/j.0254-1793.2024.01.11

正文

收起

羟丙基二淀粉磷酸酯(hydroxypropyl distarch phosphate，HPDSP)系由原淀粉在碱性条件下与三偏磷酸钠或磷酰氯(≤0.5%)及环氧丙烷(≤10%)反应，并调pH后经洗涤、过滤、干燥、粉碎而得^[1-3]，在制剂中可作为增稠剂和混悬剂等使用。目前文献报道多集中于HPDSP的性能研究^[4-6]，也有对其功能团的测定研究^[7-8]，但对其含有的基因毒性杂质研究较少。

HPDSP的合成工艺中，需用环氧丙烷作为醚化剂，盐酸作为pH调节剂，但二者可经双分子亲核取代反应(SN₂反应)生成1-氯-2-丙醇及2-氯-1-丙醇，经单分子亲核取代反应(SN₁反应)生成2-氯-1-丙醇，过程见图1~3。据文献报道，氯丙醇具有基因毒性，在没有活化系统条件下，致突变剂量为5~10 mg·mL^-1，畸变主要为染色单体断裂^[9]。基于氯丙醇(1-氯-2-丙醇和2-氯-1-丙醇)的基因毒性，需严格控制其含量。氯丙醇的含量检测方法研究较多，但多集中在3-氯-1，2-丙二醇、2-氯-1，3-丙二醇、1，3-二氯-2-丙醇和2，3-二氯-1-丙醇的检测研究^[10-13]，对1-氯-2-丙醇及2-氯-1-丙醇的检测研究较少。目前报道方法主要为气相色谱法^[13-14]，也有使用气质联用的方法^[15]，但该方法操作烦琐，灵敏度低，且氯丙醇提取不完全。

本文采用GC-MS，建立一种简便易行、结果准确可靠的方法，用于检测HPDSP中氯丙醇(1-氯-2-丙醇和2-氯-1-丙醇)的含量，为基因杂质氯丙醇的测定提供参考。

1 仪器与试剂

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1.1 仪器

Agilent 7890B气相色谱仪，串联Agilent 7000D四极杆质谱仪，Agilent VF-WAX毛细管色谱柱(30 m×250 μm，0.25 μm)，赛普利斯CP225D电子天平(十万分之一)，KQ-500DE数控超声波清洗器(输出功率500 W)。

1.2 试剂

HPDSP(A厂，批号FFS1070、LGB2301；B厂，批号20171114、20171115、20180125、20181023、20181126、20181219、20190504)，对照品1-氯-2-丙醇(上海麦克林生化科技股份有限公司，批号C10174376，含量99.63%)、1-氯-2-丙醇(梯希爱化学品试剂有限公司，批号A6S5K-AE，含约25%的2-氯-1-丙醇)，无水乙醇(广州化学试剂厂，批号20190601)，蜡质玉米淀粉(嘉吉生化有限公司，批号190413Y01)。

2 方法与结果

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2.1 色谱-质谱条件

2.1.1 色谱条件

采用Agilent VF-WAX毛细管色谱柱(30 m×250 μm，0.25 μm)，柱温为程序升温(起始温度80 ℃，保持8 min，再以35 ℃·min^-1的速率升至220 ℃，保持5 min)，流速2 mL·min^-1，进样口温度200 ℃，不分流进样，进样量1 μL。

2.1.2 质谱条件

检测器为电子轰击源(EI)质谱检测器，电离能量为70 eV，离子源温度为230 ℃，载气为氦气，检测模式为SIM，1-氯-2-丙醇定性离子的m/z为45、43、79、81，定量离子的m/z为79，2-氯-1-丙醇定性离子的m/z为58、62、63、64、65，定量离子的m/z为62。

2.2 溶液的制备

2.2.1 供试品溶液

取本品粉末约2 g，精密称定，置锥形瓶中，精密加入无水乙醇10 mL，称量，超声(500 W，40 kHz)150 min，放冷，再称量，用无水乙醇补足减失量，摇匀，过滤，取续滤液，即得。

2.2.2 阴性对照溶液

取蜡质玉米淀粉约2 g，按“2.2.1”项下方法操作，即得。

2.2.3 对照品储备液

取1-氯-2-丙醇(上海麦克林生化科技股份有限公司)的对照品约10.56 mg，精密称定，置100 mL量瓶中，用无水乙醇稀释到刻度，摇匀，即得。

2.2.4 对照品溶液

精密移取对照品储备液1 mL置500 mL量瓶中，用无水乙醇稀释到刻度，摇匀，即得。

2.2.5 系统适用性溶液

取1-氯-2-丙醇(梯希爱化学品试剂有限公司)的对照品约10.73 mg，精密称定，置100 mL量瓶中，用无水乙醇稀释到刻度，摇匀，精密移取25 mL置100 mL量瓶中，用无水乙醇稀释到刻度，摇匀，精密移取1 mL置100 mL量瓶中，用无水乙醇稀释到刻度，摇匀，即得。

2.3 专属性与系统适用性试验

精密量取系统适用性溶液l μL，注入气相色谱仪，记录色谱图。在总离子流色谱图中，1-氯-2-丙醇与2-氯-1-丙醇分离度>1.5。再分别精密量取阴性对照溶液、系统适用性溶液、对照品溶液和供试品溶液各l μL，按“2.1”项下条件进行分析。结果表明，该色谱条件和质谱条件下系统适用性较好，样品中其他成分对氯丙醇的检测无干扰，见图4。

2.4 线性与范围

取“2.2.3”项下对照品储备液适量，用无水乙醇稀释成20.04、50.00、100.2、200.4、300.6、500.9、1 002 ng·mL^-1的对照品溶液，按“2.1”项下条件进行测定。以浓度(X)为横坐标，峰面积(Y)为纵坐标进行线性回归，得1-氯-2-丙醇的回归方程：

结果表明，1-氯-2-丙醇质量浓度在20.04~1 002 ng·mL^-1范围内线性关系良好。

2.5 精密度

取“2.2.4”项下对照品溶液l μL，按“2.1”项下条件连续进样6次，记录质谱图，计算1-氯-2-丙醇峰面积的RSD为2.4%，结果表明，仪器精密度良好。

2.6 定量限与检测限

取“2.2.4”项下对照品溶液适量，用无水乙醇逐级稀释，按“2.1”项下条件进行测定。以信噪比S/N=10时的浓度作为定量限(LOQ)，信噪比S/N=3时的浓度作为检测限(LOD)。结果检测限质量浓度为20.04 ng·mL^-1，定量限质量浓度为50.09 ng·mL^-1。

2.7 校正因子

方法中1-氯-2-丙醇作为定量的指标，因在质谱图中，定量离子选择不同，响应值会出现差异，故2-氯-1-丙醇的含量应加入校正因子进行计算。取1-氯-2-丙醇(含约25%的2-氯-1-丙醇)适量，用无水乙醇稀释成含1-氯-2-丙醇316.8、633.5、791.9、1 583、7 918 ng·mL^-1及含2-氯-1-丙醇107.6、215.2、269.0、538.0、2 690 ng·mL^-1系列浓度的对照溶液，按“2.1”项下条件，分别进样，以浓度X为横坐标，峰面积Y为纵坐标进行线性回归，分别得1-氯-2-丙醇及2-氯-1-丙醇回归方程：

计算得校正因子为2.0。

2.8 重复性试验

取批号为20181126的样品，按“2.2.1”项下方法制备供试品溶液6份。按“2.1”项下条件进行测定，计算氯丙醇的含量。20181126号样品中氯丙醇的平均含量（n=6）为0.000 06%，RSD为2.8%。结果表明，该方法重复性良好。

2.9 加样回收试验

取批号为20181126的样品约2 g共6份，分别加入质量浓度为2 104 ng·mL^-1对照品溶液1 mL，按“2.2.1”项下方法制备加样回收溶液。按“2.1”项下条件进行测定，计算加样回收率。结果见表1，表明该方法准确度良好。

2.10 样品检测

取各批次HPDSP样品，按“2.2.1”项下方法制备供试品溶液，按“2.1”项下条件进行测定，外标法计算氯丙醇的含量。结果HPDSP样品中氯丙醇含量为0.000 008%~0.000 06%。

3 讨论

收起

3.1 杂质来源

1-氯-2-丙醇及2-氯-1-丙醇是合成环氧丙烷的起始物料^[16-17]，也是环氧丙烷在盐酸条件下的反应产物^[18]。在HPDSP的合成工艺中，需用到环氧丙烷作为醚化剂和盐酸作为pH调节剂，但二者可经SN₂反应生成1-氯-2-丙醇及2-氯-1-丙醇，经SN₁反应生成2-氯-1-丙醇。为印证氯丙醇的产生途径，试验中取少量环氧丙烷和盐酸加入至HPDSP中，在高温条件下反应。结果表明，在高温条件下，环氧丙烷与盐酸可反应产生1-氯-2-丙醇及2-氯-1-丙醇。而仅盐酸加入HPDSP后在高温条件下未产生氯丙醇杂质，进一步证明氯丙醇为环氧丙烷与盐酸反应生成的工艺杂质。

3.2 前处理方法考察

实验中曾采用GB29931-2013^[14]中样品前处理方法，经过酸加热溶解、碱中和、加无水硫酸钠搅拌过滤、无水乙醚萃取、水浴浓缩等步骤，结果回收率约为15.3%。分析原因主要为以下几方面：a.氯丙醇在水及乙醚两相中均可溶解，氯丙醇可在两相中分配；b.无水硫酸钠加入的目的为吸收多余的水分，但因加入乙醚，溶液迅速冷却，导致硫酸钠析出，可能包裹部分氯丙醇，难以释放；c.前处理比较烦琐，造成氯丙醇的损失。采用文献报道^[15]的涡旋提取，发现氯丙醇提取不完全。根据待测物的性质，采用多次无水乙醇超声提取后浓缩的方法，结果提取出杂质较多，加样回收率为66.6%，可能是因为溶液太少，氯丙醇易与乙醇一起蒸出。本实验中加大取样量，采用超声提取，考察了超声1、1.5、2、2.5、3 h对提取效果的影响，对比发现，在2.5 h时，HPDSP中氯丙醇提取完全，回收率为101.8%，满足测定要求。

3.3 色谱条件选择

在选择仪器时，基于文献报道^[13-15]以及气相色谱仪的普遍性，优先考虑气相色谱仪，但在实验中使用2台气相色谱仪作对比发现仪器灵敏度较低，定量限分别为1、0.2 μg·mL^-1，目前前处理方法达不到该浓度，且干扰物质较多，故不采用气相色谱法。

气质联用方法灵敏度较高，可以排除干扰的杂质，故采用该法。考察条件：分流进样、不分流进样；起始柱温80、85、90 ℃；进样口温度150、200、250 ℃。结果发现，供试品溶液在分流进样条件下未检出，80 ℃的出峰时间与灵敏度都优于其他条件，进样口150 ℃会使目标物冷凝，峰面积变小，进样口200 ℃基本与250 ℃的检测结果一致。

综上所述，色谱条件定为气质联用，不分流进样，起始柱温80 ℃，流速2 mL·min^-1，进样口温度200 ℃。

3.4 滤膜的吸附性考察

因氯丙醇含量较低，滤膜可能对其有吸附。经考察未过滤、过滤取滤液中氯丙醇峰面积的变化，结果发现滤膜对氯丙醇无吸附。

3.5 质谱分析

NIST MS质谱图库中检索到的1-氯-2-丙醇及2-氯-1-丙醇质谱标准质谱图和对照品质谱图对比，显示1-氯-2-丙醇主要碎片离子的m/z为45、43、79、81；2-氯-1-丙醇主要碎片离子的m/z为58、62、63、64、65，丰度较低的m/z 94及m/z 96的离子为分子离子。

经分析，m/z 45的碎片离子是因为1-氯-2-丙醇离电荷中心较远的键有较易极化的电子，易发生电子转移，发生i断裂，脱去甲基氯而产生的，裂解反应如下：

m/z 43的碎片离子可能是因为1-氯-2-丙醇失去中性分子HCl进而甲基断裂产生的，裂解反应如下：

1-氯-2-丙醇为饱和烃，取代度越高的碳，其σ键越容易被电离，其C^＋离子也越稳定，在杂原子O的α-C的一侧断开，正电荷在含杂原子碎片的一侧，故m/z 79、81的离子为脱去甲基后产生的碎片离子。因氯为同位素，相对原子质量为35、37，比例约为3∶1，故出现同位素峰，具有较强特征性，裂解反应如下：

m/z 58的离子为2-氯-1-丙醇脱去HCl，环合形成环氧丙烷分子离子，裂解反应如下：

m/z 62、64的离子可能是2-氯-1-丙醇失去中性分子CH₃OH后产生的碎片离子。因氯为同位素，相对原子质量为35、37，比例约为3∶1，故出现同位素峰，具有较强特征性，裂解反应如下：

m/z 63、65的离子可能是2-氯-1-丙醇发生i断裂，脱去羟甲基后产生的碎片离子。因氯为同位素，相对分子质量为35、37，比例约为3∶1，故出现同位素峰，具有较强特征性，裂解反应如下：

综上分析，1-氯-2-丙醇选取m/z为45、43、79、81的离子，2-氯-1-丙醇选取m/z为58、62、63、64、65的离子为定性离子。一般选取丰度最大的为定量离子，但因1-氯-2-丙醇丰度较大的是m/z 45的碎片离子，与溶剂分子离子一致，干扰结果测定，故选择专属性较强的m/z 79的碎片离子作为定量离子；2-氯-1-丙醇中m/z 62的碎片离子丰度较大，专属性强，故选m/z 62的碎片离子作为定量离子。

3.6 小结

本文采用气质联用方法，经验证，该方法灵敏度高，重复性好，准确度好，可用于HPDSP中氯丙醇的含量检测，为基因杂质氯丙醇的检测研究提供参考。

基金

收起

*广东省科技计划项目(2018B020207008)
广东省药品监督管理局科技创新项目(2021YDZ01)

参考文献

收起

文献

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排序方式：

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2024年第44卷第1期

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doi: 10.16155/j.0254-1793.2024.01.11

首发时间：2026-03-16
出版时间：2024-01-31

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出版历史

修回日期：2023-12-13

基金

*广东省科技计划项目(2018B020207008)

广东省药品监督管理局科技创新项目(2021YDZ01)

作者信息

广东省药品检验所，国家药品监督管理局药用辅料质量控制与评价重点实验室，广州 510663

通讯作者:

**李艺 Tel：(020)81853846；E-mail：liyi@gdidc.org.cn；

王彩媚 Tel：(020)81853846；E-mail：wangcaimei@gdidc.org.cn

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/ywfxzz/CN/10.16155/j.0254-1793.2024.01.11

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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