药物分析杂志

化合物 (compound)	同位素丰度 (isotopic abundance)	主要碎片离子信息 (main fragment ions)	可能的结构 (possible structure)
三氯生(triclosan)	27∶27∶9∶1		/
RRT 0.67杂质(RRT 0.67 impurity)	9∶6∶1

化合物 (compound)	同位素丰度 (isotopic abundance)	主要碎片离子信息 (main fragment ions)	可能的结构 (possible structure)
三氯生(triclosan)	27∶27∶9∶1		/
RRT 0.67杂质(RRT 0.67 impurity)	9∶6∶1

对卤米松/三氯生乳膏中有关物质检查方法的思考

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赵敬丹 , 陈阳 , 刘浩 ^* , 金薇 , 乐健 ^*

药物分析杂志 | 安全监测 2024,44(7): 1233-1237

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药物分析杂志 | 安全监测 2024, 44(7): 1233-1237

对卤米松/三氯生乳膏中有关物质检查方法的思考

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赵敬丹, 陈阳, 刘浩^*, 金薇, 乐健^*

作者信息

上海市食品药品检验研究院国家药品监督管理局化学药品制剂质量分析重点实验室，上海 201203

Tel：18001677205；E-mail：dannyzhaoj@163.com

通讯作者:

^* 刘浩　Tel：(021)50798183；E-mail：liuhao1968@hotmail.com；

乐健　Tel：(021)50798193；E-mail：fdalej@163.com

Thoughts on determination method of the related substances in halometasone/triclosan cream

Jing-dan ZHAO, Yang CHEN, Hao LIU^*, Wei JIN, Jian LE^*

Affiliations

NMPA Key Lab for Quality Analysis of Chemical Drug Preparations, Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203, China

出版时间: 2024-07-31 doi: 10.16155/j.0254-1793.2024-0045

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摘要

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目的：

通过卤米松/三氯生乳膏中最大单个未知杂质的结构推测，探讨进口注册标准的合理性。

方法：

采用国家食品药品监督管理局进口药品注册标准JX20080304中有关物质项下的色谱条件对样品进行杂质检查；采用USP三氯生项下的方法对样品中的二噁英类物质进行检查；采用LC-Q TOF/MS对样品中的最大单个未知杂质进行推测。

结果：

按照JX20080304测定，以卤米松计，样品中最大单个杂质（RRT 0.67）检出量为2.5%，超出标准规定的1.0%；结合三氯生对照品溶液的色谱保留行为，推测上述杂质可能来源于三氯生；结合杂质的MS信息，推测可能为三氯生的工艺杂质。

结论：

对于复方制剂，建议对主要相关成分中涉及的杂质分别进行控制，并根据安全性数据进行有效评估，以保证制剂产品质量的稳定性和临床用药的安全性。

关键词

卤米松 / 三氯生 / 杂质 / 二噁英 / 复方制剂 / 有关物质 / 安全性 / 质谱

Abstract

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Objective:

To analyze the structure of the maximum impurity in halometasone/triclosan cream and discuss the rationality of the current registered standard for imported drugs.

Methods:

The related substances in halometasone/triclosan were detected according to JX20080304, and dioxins were determined according to USP. Finally, the possible structures of the maximum impurity were characterized by LC-Q TOF/MS.

Results:

The results showed that the maximum unknown impurity(RRT 0.67), calculated according to halometasone was OOS(1.0%) at 2.5%. The peak was related to triclosan through comparing with the chromatography behavior of triclosan in reference substance solution. MS information indicted the process impurities of triclosan.

Conclusion:

For compound preparations, to ensure the stability and safety of the product, the impurities relevant to different components should be controlled separately at rational limit based on safety data.

Key words

halometasone / triclosan / impurity / dioxins / compound preparation / related substances / safety / MS

引用本文

赵敬丹, 陈阳, 刘浩, 金薇, 乐健. 对卤米松/三氯生乳膏中有关物质检查方法的思考. 药物分析杂志, 2024 , 44 (7) : 1233 -1237 . DOI: 10.16155/j.0254-1793.2024-0045

Jing-dan ZHAO, Yang CHEN, Hao LIU, Wei JIN, Jian LE. Thoughts on determination method of the related substances in halometasone/triclosan cream[J]. Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis, 2024 , 44 (7) : 1233 -1237 . DOI: 10.16155/j.0254-1793.2024-0045

正文

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卤米松/三氯生(halometasone/triclosan)乳膏，商品名新适确得，由瑞士Recordati AG研发，希腊Famar SA生产，为复方制剂；其组分为每1 g乳膏含卤米松一水化合物0.5 mg，三氯生10 mg。适应症为用于已并发有三氯生敏感细菌继发感染，而皮质类固醇又有疗效的各种类型和各个部位的炎性皮肤病。

根据国家药品监督管理局数据库信息，卤米松/三氯生乳膏于2007年在我国获批进口，现执行标准为进口注册标准JX20080304^[1]，其中有关物质项下仅以卤米松计算产品中的相关杂质，三氯生中的杂质未见明确要求。三氯生是一种广谱抗菌剂，被广泛应用于肥皂、牙膏等日用化学品之中。三氯生本身对人体安全无毒，但生产工艺使得产品中极易携带高毒性杂质二噁英化合物^[2]。复方制剂含有2个或2个以上活性药药物成分，由于其成分较多，复方制剂相较于单方制剂的杂质更为复杂，不仅包括每个原料药中的杂质，还包括生产和贮存期间产生的降解产物以及活性药物成分之间、活性药物成分与辅料之间相互作用产生的降解产物^[3]。目前，为了全面评价药品的质量，对于复方制剂有关物质的研究逐渐引起了重视，在1个色谱系统中同时进行控制^[4-10]或在2个色谱系统中分别进行控制^[11-14]。

随着检测技术的提高以及杂质控制理念^[15]的不断更新，对于卤米松/三氯生乳膏中有关物质的检查应该针对卤米松和三氯生，分别制定相应的杂质控制方法，保证产品质量的稳定性和临床用药的安全性。

1　仪器与试药

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1.1　仪器

1260型高效液相色谱仪，配备紫外检测器、二元梯度泵、自动进样器及1260型高效液相色谱仪-6550 iFunnel Q/TOF LC/MS系统(安捷伦科技有限公司)；CP224S型万分级电子天平及CP225D型十万分级电子天平(赛多利斯科技有限公司)。

1.2　试药与试剂

卤米松对照品(批号QS21051501，含量99.9%，企业A)，三氯生对照品(批号510138-201701，含量100.0%，中国食品药品检定研究院)，三氯生有关物质混合物A对照品溶液(批号F0E292，USP)，结构见图1。卤米松/三氯生乳膏(批号2110a、2110b)来自企业A。乙醇、正己烷、冰醋酸均为色谱纯(默克公司)，水为超纯水(密理博公司)。

2　方法与结果

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2.1　进口注册标准^[1]有关物质检查色谱条件

采用Diamonsil 5 μm C₁₈(2) (150 mm×4.6 mm，5 μm )色谱柱，以乙腈-水-冰醋酸(45∶55∶0.1)为流动相，流速1.5 mL·min^-1，检测波长254 nm，进样体积20 μL。

2.2　USP 2，8-二氯二苯并呋喃等限度检查色谱条件

采用Diamonsil 5 μm C₁₈(2) (150 mm×4.6 mm，5 μm)色谱柱，以乙腈-水-冰醋酸(70∶30∶0.1)为流动相，流速1.0 mL·min^-1，检测波长220 nm，进样体积20 μL。

2.3　质谱条件

以负离子扫描模式采集质谱图，采集范围m/z 100~1 000。毛细管电压3 500 V，鞘气温度250 ℃，鞘气流速11 L·min^-1，干燥气流速19 L·min^-1，雾化室压力0.24 MPa，二级质谱碰撞能量选择30 eV和40 eV。

2.4　溶液的配制

2.4.1　卤米松对照品溶液

取卤米松对照品10 mg，置200 mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取1 mL，置100 mL量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，制成每1 mL中含0.5 μg的溶液。

2.4.2　三氯生对照品溶液1

取三氯生对照品10 mg，置10 mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1 mL中含1 mg的溶液，即得。

2.4.3　三氯生线性溶液

取“2.4.2”项下的三氯生对照品溶液1，用乙腈定量稀释制成每1 mL中分别含0.5、1、2、5和10 μg的系列对照品溶液，即得。

2.4.4　供试品溶液

取本品5 g(相当于卤米松2.5 mg)，精密称定，置分液漏斗中，加正己烷50 mL，静置1 h后，强烈振摇，再分别加乙腈15 、15和10 mL提取3次，合并提取液，置50 mL量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，3 000 r·min^-1离心10 min，取上清液，即得。

2.5　样品测定

分别取“2.4”项下供试品溶液、卤米松对照品溶液(0.5 μg·mL^-1)和三氯生对照品溶液1按“2.1”项下色谱条件进样分析；取三氯生有关物质混合物A对照品溶液和“2.4”项下供试品溶液和三氯生线性溶液项下对照品溶液(10 μg·mL^-1)按“2.2”项下色谱条件和“2.3”项下质谱条件进样分析，典型色谱/质谱图见图2~4。

结果表明，按照进口注册标准检查卤米松三氯生乳膏中的有关物质，单个最大杂质检出量约为2.5%，远超标准规定的1.0%。标准中并未明确哪些杂质来源于卤米松，哪些杂质来源于三氯生，极易影响结果的判定。

为了考察样品中的杂质是否为二噁英类物质，按照现行USP三氯生项下2，8-二氯二苯并呋喃等4种二噁英类物质检查方法对样品进行测定，并未检出上述杂质。

RRT 0.67杂质的一级质谱信息显示，其相对分子质量为251.90。

3　讨论

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3.1　样品中RRT 0.67杂质的来源分析

采用和供试品溶液中三氯生相同浓度的三氯生对照品溶液(1 mg·mL^-1)进样分析，结果显示，三氯生对照品溶液色谱图中存在和供试品溶液中最大单个杂质保留时间一致的色谱峰。初步推测RRT 0.76杂质可能来源于三氯生。

3.2　样品中RRT 0.67杂质的推测

取三氯生对照品20 mg，置10 mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1 mL中含2 mg的溶液，作为三氯生对照品储备液。

酸破坏试验：取三氯生对照品储备液1 mL，置2 mL量瓶中，加1 mol·L^-1盐酸溶液0.25 mL，室温静置4 h，加1 mol·L^-1氢氧化钠溶液0.25 mL，用乙腈稀释至刻度，摇匀。

碱破坏试验：取三氯生对照品储备液1 mL，置2 mL量瓶中，加1 mol·L^-1氢氧化钠溶液0.25 mL，室温静置2 h，加1 mol·L^-1盐酸溶液0.25 mL，用乙腈稀释至刻度，摇匀。

氧化破坏试验：取三氯生对照品储备液1 mL，置2 mL量瓶中，用30%的过氧化氢溶液稀释至刻度，摇匀，置90 ℃水浴加热5 min。

光照破坏试验：取“2.4”项下三氯生对照品溶液1，置5 000 lx照度条件下照射24 h。

加热破坏试验：取“2.4”项下三氯生对照品溶液1，置90 ℃水浴加热4 h。

分别取上述溶液按“2.1”项下色谱条件进样分析。三氯生对照品溶液经酸破坏，主要在RRT 0.76处出现降解杂质；经碱破坏，主要在RRT 0.72处出现降解杂质；经氧化破坏，主要在RRT 0.79和RRT 0.83处出现降解杂质；经光照破坏，主要在RRT 0.32处出现降解杂质；经加热破坏处理，主要在RRT 0.79和RRT 0.83处出现降解杂质。提示RRT 0.67杂质可能不是降解产物，可能来源于生产工艺。

排除辅料干扰，结合同位素丰度比以及三氯生和该杂质二级质谱图中的碎片离子，推测该杂质可能是三氯生的相关化合物(表1)。

生产企业如果存在原料药变更的情况，应对变更后的供应商进行充分的评价，保证药品质量的稳定性。

3.3　样品中RRT 0.67杂质的定量

进口注册标准中以卤米松为指标定量样品中的未知杂质并不合理。

分别取“2.4”项下三氯生线性溶液，按“2.1”项下色谱条件进样分析。三氯生的质量浓度在0.521 0~10.42 μg·mL^-1范围内与峰面积呈良好的线性关系，回归方程为

取“2.4”项下供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件进样分析，采用标准曲线法计算样品中RRT 0.67杂质的量。2个样品测定结果均约为0.1%。提示，对于复方制剂，在对有关物质进行评价前，应该首先明确杂质的来源，才能制定合理的质量控制方法。

3.4　复方制剂有关物质分析方法的探讨

对于许多传统药，受限于早期较为落后的技术手段，对杂质的控制并不完善，随着对杂质认识水平的深入以及技术手段的不断提高，应对上市药物的质量评价方法进行及时更新。对于复方制剂，建议建立更为有效的杂质检测方法，依托先进有效的检测方法改善药品质量，并根据安全性数据进行有效评估，以保证复方制剂产品质量的稳定性和临床用药的安全性。

4　结论

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针对卤米松三氯生乳膏在质量分析中发现样品中最大单个杂质超出限度的问题，分别采用不同的方法对该杂质进行了来源分析，初步判断该杂质来源于三氯生。对于复方制剂，建议对主要相关成分中涉及的杂质分别进行控制，并根据安全性数据进行有效评估，以保证制剂产品质量的稳定性和临床用药的安全性。

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

排序方式：

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2024年第44卷第7期

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doi: 10.16155/j.0254-1793.2024-0045

接收时间：2024-01-19
首发时间：2026-03-13
出版时间：2024-07-31

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收稿日期：2024-01-19

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上海市食品药品检验研究院国家药品监督管理局化学药品制剂质量分析重点实验室，上海 201203

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^* 刘浩　Tel：(021)50798183；E-mail：liuhao1968@hotmail.com；

乐健　Tel：(021)50798193；E-mail：fdalej@163.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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