药物分析杂志

生产企业（manufacturer）	批号（batch）	相似因子f₂ （similarity factor f₂）
ABBOTT LABORATORIES LIMITED	33144001	/	/
A	20220221	41.8	47.7
A	20221120	32.1	35.3
A	1022301	68.3	74.1
四川国为制药有限公司（Sichuan Gowell Pharmaceutical Co.，Ltd.）	02230602	69.8	83.5
成都盛迪医药有限公司（Chengdu Suncadia Medicine Co.，Ltd.）	23122737	66.6	74.8

生产企业（manufacturer）	批号（batch）	相似因子f₂ （similarity factor f₂）
ABBOTT LABORATORIES LIMITED	33144001	/	/
A	20220221	41.8	47.7
A	20221120	32.1	35.3
A	1022301	68.3	74.1
四川国为制药有限公司（Sichuan Gowell Pharmaceutical Co.，Ltd.）	02230602	69.8	83.5
成都盛迪医药有限公司（Chengdu Suncadia Medicine Co.，Ltd.）	23122737	66.6	74.8

ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊溶出度测定方法的建立和溶出曲线相似性评价^*

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申潜 ¹ , 董海丽 ² , 张翕 ¹ , 刘晓佳 ¹^,³ , 吴鸳鸯 ¹ , 阮昊 ¹^,^**

药物分析杂志 | 标准研讨 2024,44(12): 2180-2188

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药物分析杂志 | 标准研讨 2024, 44(12): 2180-2188

ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊溶出度测定方法的建立和溶出曲线相似性评价^*

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申潜¹, 董海丽², 张翕¹, 刘晓佳¹^,³, 吴鸳鸯¹, 阮昊¹^,^**

作者信息

^1.浙江省食品药品检验研究院国家药监局仿制药评价关键技术重点实验室，杭州 310052

^2.杭州市食品药品检验科学研究院，杭州 310022

^3.中国药科大学药物分析系，南京 211198

Tel：（0571）87180340；E-mail：719606674@qq.com

通讯作者:

^**Tel：（0571）87180366；E-mail：clare_ruan@163.com

Establishment of dissolution method and similarity evaluation of dissolution curves of omega-3-acid ethyl ester 90 soft capsules^*

Qian SHEN¹, Hai-li DONG², Xi ZHANG¹, Xiao-jia LIU¹^,³, Yuan-yang WU¹, Hao RUAN¹^,^**

Affiliations

^1.Zhejiang Institute for Food and Drug Control, NMPA Key Laboratory for Core Technology of Generic Drug Evaluation, Hangzhou 310052, China

^2.Hangzhou Institute for Food and Drug Control, Hangzhou 310022, China

^3.Department of Pharmaceutical Analysis, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China

出版时间: 2024-12-31 doi: 10.16155/j.0254-1793.2024-2180

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摘要

收起

目的：

建立流池法测定ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊的溶出度，考察不同企业样品溶出行为的差异。

方法：

考察溶出介质（表面活性剂的种类和浓度、pH、胃蛋白酶的用量）、流速和系统模式（开/闭环）对ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊溶出行为的影响，建立HPLC法对各取样点的溶出量进行测定，并通过计算相似因子(f₂)评价仿制制剂和参比制剂溶出曲线的相似性。

结果：

采用流池法的闭环模式，栓剂池，以含4.0%曲拉通X-100的0.01 mol·L^-1盐酸溶液为溶出介质，流速为2.0 mL·min^-1，该溶出方法对产品质量和不同处方有较好的区分力。

结论：

建立的溶出方法可用于ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊的质量控制，能为ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊的一致性评价及油脂类软胶囊的溶出方法开发提供参考。

关键词

ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊 / 流池法 / 溶出曲线 / 区分力 / 一致性评价 / 二十碳五烯酸乙酯 / 二十二碳六烯酸乙酯

Abstract

收起

Objective:

To develop a flow-through cell method for the dissolution test of omega-3-acid ethyl ester 90 soft capsules and compare the dissolution behaviors from different manufacturers.

Methods:

The medium (surfactant and its concentration, pH, dosage of pepsin), flow rate and system mode (closed versus open) were investigated. The samples were collected at the specified time and determined by HPLC. The similarity of the dissolution curves between generic drugs and reference listed drug was evaluated by similarity factor (f₂).

Results:

A closed-loop mode of flow-through cell apparatus was employed, with 0.01 mol·L^-1 hydrochloric acid solution containing 4.0% Triton X-100 as the dissolution medium, and the flow rate was 2.0 mL·min^-1. The dissolution curves of the samples that have passed consistency evaluation are similar to those of the reference and the samples produced by enterprise in the declaration stage are partly similar. The method has effective distinguish ability for product quality and different prescriptions.

Conclusion:

The newly established method can be used for the quality control of omega-3-acid ethyl ester 90 soft capsules, and can provide references for further consistency evaluation and the dissolution method development of lipid-filled soft gelatin capsule (SGC).

Key words

omega-3-acid ethyl ester 90 soft capsules / flow-through cell method / dissolution curves / distinguishing ability / consistency evaluation / ethyl eicosapentaenoate / ethyl docosahexaenoate

引用本文

申潜, 董海丽, 张翕, 刘晓佳, 吴鸳鸯, 阮昊. ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊溶出度测定方法的建立和溶出曲线相似性评价^*. 药物分析杂志, 2024 , 44 (12) : 2180 -2188 . DOI: 10.16155/j.0254-1793.2024-2180

Qian SHEN, Hai-li DONG, Xi ZHANG, Xiao-jia LIU, Yuan-yang WU, Hao RUAN. Establishment of dissolution method and similarity evaluation of dissolution curves of omega-3-acid ethyl ester 90 soft capsules^*[J]. Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis, 2024 , 44 (12) : 2180 -2188 . DOI: 10.16155/j.0254-1793.2024-2180

正文

收起

高甘油三酯血症是动脉粥样硬化性心血管病的主要危险因素之一^[1-2]，严重危害公众健康。使用调脂药物降低甘油三酯（triglyceride，TG）水平可减少心血管事件风险，目前临床常用的调脂药物包括他汀类、贝特类、烟酸、ω-3脂肪酸及胆固醇吸收抑制剂等^[3]。而天然来源的鱼油类ω-3脂肪酸能明显降低TG水平，具有不良反应少，安全性高，耐受性良好等优点^[4]，因而成为较佳的治疗选择。

ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊是首个获得美国FDA和欧盟批准的ω-3衍生处方药，最早于1994年在挪威注册，于2004年在美国上市^[5]。国家药品监督管理局《仿制药参比制剂目录》第二十六批和第六十一批分别将Smithkline Beecham/GlaxoSmithKline和ABBOTT LABORATORIES LIMITED生产的ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊推荐为一致性评价参比制剂，其中ABBOTT LABORATORIES LIMITED生产的药品已在国内上市，商品名为OMACOR®。目前国内有2家企业生产ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊，且产品均已通过仿制药一致性评价，另有企业生产的制剂正处于申报阶段。所有产品规格均为1 g（每粒软胶囊含二十碳五烯酸乙酯（ethyl eicosapentaenoate，EPAee）465 mg，二十二碳六烯酸乙酯（ethyl docosahexaenoate，DHAee）375 mg，ω-3脂肪酸乙酯总量不低于900 mg）。

溶出度是口服固体制剂质量控制的重要检测指标，而ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊的溶出度测定方法目前在各国药典、美国FDA和日本溶出曲线数据库中均未收载。油脂类软胶囊的溶出度测定存在一个难题：采用传统的方法（篮法、桨法）会出现油液漂浮或悬浮导致样品溶液混合不均匀；而选用流池法的标准池，软胶囊破裂后，油脂很快进入池体顶部，会堵塞滤膜或被强行通过滤膜^[6]，这些都会造成实验结果准确性低或离散程度大。为解决这一难题，一种特殊的流通池（栓剂池）^[7]被设计出来，已被EP 11.0（2.9.42）收载，并被美国FDA推荐用于ω-3脂肪酸乙酯制剂的溶出试验^[8]。栓剂池的结构如图1所示^[9]：样品置于右侧通道内，溶出介质进入后，通过右侧通道到达左侧通道，将空气通过毛细管排出，然后介质流经中心通道到达过滤器。油脂类软胶囊破裂后，油脂由于密度较低，会在左侧通道的顶部三角形区域停留，溶出介质在流经池体时不断地从脂质层中溶解药物。

目前尚未检索到流池法测定ω-3脂肪酸乙酯制剂溶出度的文献。建立有区分力的溶出方法，分析仿制制剂和参比制剂溶出特性的差异，对于提高口服药品质量和促进制剂工艺水平提升具有重要意义^[10]。本文基于流通池装置的特点，建立了ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊有区分力的溶出曲线测定方法，用于考察国内产品和参比制剂溶出特性的差异，促使国内生产企业优化处方和生产工艺，通过体外试验数据为生物等效性试验提供指导或直接达到生物等效性豁免的目的，以最终通过仿制药一致性评价。

1　仪器与试药

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1.1　仪器

RT7流池法溶出系统（深圳市锐拓仪器设备有限公司）；1260高效液相色谱仪（Agilent公司）；XPE 205十万分之一电子天平、S400-K酸度计（Mettler Toledo公司）；ZKT-18F真空脱气机（天大天发科技有限公司）。

1.2　试药

曲拉通X-100（Triton X-100）和胃蛋白酶均来自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，十二烷基硫酸钠（sodium dodecyl sulfate，SDS）、聚山梨酯80（polysorbate 80）和十六烷基三甲基溴化铵（cetyltrimethyl ammonium bromide，CTAB）均来自国药集团化学试剂有限公司；乙腈为色谱纯，水为超纯水，其余试剂均为分析纯。

EPAee对照品（USP，批号R085H0，含量98.8%）；DHAee对照品（USP，批号R13020，含量99.3%）；ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊（共6批），批号33144001，来自ABBOTT LABORATORIES LIMITED公司，批号20220221、20221120、1022301，来自A公司，批号02230602，来自四川国为制药有限公司，批号23122737，来自成都盛迪医药有限公司。

2　方法与结果

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2.1　溶液的制备

2.1.1　溶出介质

取Triton X-100 320.0 g，精密称定，加脱气水适量，超声(800 W，40 kHz)振摇使溶解，加盐酸7.2 mL，用脱气水稀释至8 000 mL，摇匀，即得。

2.1.2　对照品储备液

取EPAee对照品约62.5 mg、DHAee对照品约50 mg，精密称定，置同一50 mL量瓶中，加溶出介质适量，于37 ℃水浴中加热使溶解，放冷，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得。

2.1.3　对照品溶液

精密量取对照品储备液10 mL，置25 mL量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得。

2.2　色谱条件

采用Welch Ultimate XB-C₁₈（150 mm×4.6 mm，5 μm）色谱柱，以乙腈-水（92∶8）为流动相，检测波长210 nm，流速1.0 mL·min^-1，进样体积2 μL，柱温40 ℃。

2.3　方法学验证

2.3.1　专属性

以溶出曲线测定时溶出时间为42 h的溶液作为供试品溶液。取供试品溶液、“2.1”项下溶出介质和对照品溶液，按“2.2”项下色谱条件进样测定，典型色谱图见图1。在此色谱条件下，EPAee和DHAee的保留时间分别约为7.6 min和8.7 min，二者分离度>3.5；供试品溶液色谱图中2个主峰与其余各峰的分离度均>1.5；溶出介质对样品测定不产生干扰。

2.3.2　线性范围

精密量取“2.1”项下对照品储备液适量，用溶出介质稀释制成每1 mL约含EPAee 25.0、100.1、208.6、312.9、417.2、500.6、625.8 μg和DHAee 20.7、83.0、172.9、259.3、345.8、414.9、518.6 μg的溶液，按“2.2”项下色谱条件进样测定。以EPAee和DHAee质量浓度（C，μg·mL^-1）为横坐标，峰面积A为纵坐标，绘制标准曲线，得EPAee和DHAee的回归方程：

结果表明EPAee在25.0~625.8 μg·mL^-1、DHAee在20.7~518.6 μg·mL^-1，峰面积与浓度呈良好的线性关系。

2.3.3　准确度

取A企业1022301批次样品20粒，精密称定，计算平均装量。精密称取内容物6份，加溶出介质溶解并稀释制成每1 mL约含EPAee 500 μg和DHAee 420 μg的溶液，按“2.2”项下色谱条件进样测定，计算样品中EPAee的平均含量为101.5%，RSD为0.35%，DHAee的平均含量为102.6%，RSD为0.31%，表明方法重复性良好。

2.3.4　精密度

取“2.1”项下对照品溶液连续进样测定6次，EPAee和DHAee峰面积的RSD分别为0.36%和0.28%，表明仪器进样精密度良好。

2.3.5　准确度

取“2.3.3”项下已准确测定含量的样品适量，分别精密加入“2.1”项下对照品储备液适量，用溶出介质稀释制成相当于EPAee和DHAee含量20%、50%、80%和100%的回收率溶液，每个浓度平行制备3份，按“2.2”项下色谱条件进样测定。EPAee和DHAee的平均回收率（n=12）分别为101.8%和101.1%，RSD分别为0.48%和0.70%，表明方法准确度良好。

2.3.6　定量限与检测限

精密量取“2.1”项下对照品储备液适量，用溶出介质稀释制成每1 mL约含EPAee 5.0 μg和DHAee 4.0 μg的溶液，作为定量限测定溶液（相当于标示量的1.0%）；继续稀释至每1 mL约含EPAee 1.7 μg和DHAee 1.3 μg的溶液，作为检测限测定溶液（相当于标示量的0.3%），按“2.2”项色谱条件进样测定，定量限测定溶液中EPAee和DHAee峰高的信噪比（S/N）分别为14.8和12.4；检测限测定溶液中EPAee和DHAee峰高的信噪比（S/N）分别为4.9和3.9，表明方法灵敏度良好。

2.3.7　稳定性

取“2.3.3”项下溶液，分别于室温放置0、24、48、72 h后，按“2.2”项下色谱条件进样测定，得EPAee和DHAee峰面积的RSD分别为0.28%和0.39%，表明溶液室温放置72 h内稳定。

2.3.8　滤膜吸附试验

取“2.3.3”项溶液，分别于10 000 r·min^-1离心10 min和用0.45 μm玻璃纤维膜过滤后弃去2、6、10 mL初滤液，按“2.2”项色谱条件进样测定，得EPAee和DHAee峰面积的RSD分别为0.22%和0.36%，表明滤膜对样品无吸附。

2.4　溶出方法的建立

2.4.1　溶出介质的考察

2.4.1.1　表面活性剂种类

ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊的内容物为油状物，而溶出介质为水溶液，需要添加适当的表面活性剂才能将EPAee和DHAee溶解出来。本研究考察了溶出试验常用的表面活性剂，包括非离子型的Triton X-100和Polysorbate 80，阴离子型的SDS和阳离子型的CTAB。将4种表面活性剂溶于0.01 mol·L^-1盐酸溶液中，均配制成4.0%的浓度，以2.0 mL·min^-1的流速考察参比制剂的溶出曲线，结果见图3。由图可知，参比制剂在含4.0% Triton X-100的0.01 mol·L^-1盐酸溶液中可以实现较好的溶出，而在相同浓度的Polysorbate 80、SDS和CTAB中，EPAee和DHAee在42 h的累计释放量均在20%以下。后续选用Triton X-100作为表面活性剂进一步研究。

2.4.1.2　表面活性剂浓度

本研究考察了不同浓度的Triton X-100对溶出曲线的影响。将0.5%、1.0%、2.0%、4.0%和5.0%的Triton X-100分别溶于0.01 mol·L^-1盐酸溶液中，以2.0 mL·min^-1的流速考察参比制剂的溶出曲线，结果见图4。由图可知，随着Triton X-100浓度的增大，EPAee和DHAee的溶出量增加明显。当Triton X-100浓度增加至4.0%后，EPAee和DHAee在24 h的累计溶出量均能达到85%以上。浓度增加至5.0%，溶出量增长的趋势缓慢。后续试验选择4.0%的浓度进一步研究。

2.4.1.3　溶出介质pH

溶出介质的pH是影响药物溶出的重要因素。将Triton X-100分别溶于0.1 mol·L^-1盐酸溶液、0.01 mol·L^-1盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液和pH 6.8磷酸盐缓冲液中，均配制成4.0%的浓度，以2.0 mL·min^-1的流速考察参比制剂的溶出曲线，结果见图5。由图可知，溶出介质的pH对EPAee和DHAee的溶出有一定影响，后续试验选用溶出量最大的0.01 mol·L^-1盐酸溶液进一步研究。

2.4.1.4　胃蛋白酶

明胶交联可能导致溶出过程中囊壳内部或外部表面形成不溶于水的薄膜，阻止胶囊剂填充物的释放，可在溶出介质中加入酶来破除^[11]。USP＜1094＞指南给出了酶选择的基本原则，建议pH≤4.0介质使用胃蛋白酶。配制含4.0% Triton X-100的0.01 mol·L^-1盐酸溶液，然后分别在介质中不加胃蛋白酶和加入120 000 U·L^-1的胃蛋白酶，以2.0 mL·min^-1的流速考察参比制剂的溶出曲线，结果见图6。由图可知，不加胃蛋白酶和加入120 000 U·L^-1的胃蛋白酶，EPAee和DHAee的溶出量基本无差别。文献指出，只有研究表明确实为明胶交联导致胶囊溶出度不符合标准，才可在介质中添加酶^[12]。因此，后续研究选择不加胃蛋白酶。

2.4.2　流速

流池法中介质的流速对药物的溶出具有决定性影响^[13]。选择含4.0% Triton X-100的0.01 mol·L^-1盐酸溶液作为溶出介质，分别以2.0和4.0 mL·min^-1的流速考察参比制剂的溶出曲线，结果见图7。由图可知，当流速从2.0 mL·min^-1提高至4.0 mL·min^-1后，样品的溶出速率增加明显，但同时各时间点溶出量的离散程度显著加大，部分时间点溶出量的RSD达到50%以上。推测造成此情况的原因是采用的栓剂池结构设计的特殊性，含有较高浓度Triton X-100的介质进入流通池内的速度越快，试验初始阶段就越有可能出现流通池内空气无法从毛细管彻底排出的情况，实验结果表明流通池内残留有空气会显著影响样品的溶出，从而产生高变异性的结果。为使样品平稳地溶出，在各时间点获得相对均一的溶出量，选择2.0 mL·min^-1的流速展开试验。

2.4.3　系统模式（开/闭环）

流池法根据溶出介质流通方式的不同可分为开环模式和闭环模式。开环模式可使溶出试验始终保持适宜的漏槽条件，适合难溶性药物的溶出研究，但缺点是溶出介质用量大。本研究比较了2种模式对ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊溶出的影响，选择含4.0% Triton X-100的0.01 mol·L^-1盐酸溶液作为溶出介质，以2.0 mL·min^-1的流速考察参比制剂的溶出曲线，结果见图8。由图可知，在开、闭环2种模式下，EPAee和DHAee的溶出量基本无差别，闭环模式即能保证样品较好地溶出。而开环模式的溶出介质用量为闭环的5倍以上，本着节约溶出介质的原则，后续试验选择使用闭环模式。

2.5　溶出度的测定

采用流池法的闭环模式，栓剂池，溶出介质为含4.0% Triton X-100的0.01 mol·L^-1盐酸溶液900 mL，流速为2.0 mL·min^-1，温度为37.0 ℃，过滤方式为0.45 μm玻璃纤维膜。取不同企业生产的样品各12粒，分别于1、2、4、6、8、10、12、14、16、20、24、30、36、42 h取样，按“2.2”项下色谱条件进样测定，结果见图9。6批样品均能实现平稳地溶出，无拐点和突释，所有时间点累计溶出量的RSD均在10%以下。

2.6　相似性分析结果

《仿制药质量一致性评价—普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》推荐采用非模型依赖的相似因子（f₂）法对仿制制剂与参比制剂溶出曲线的相似性进行比较，计算公式如下。其中R_t为t时间参比制剂平均溶出量；T_t为t时间仿制制剂平均溶出量；n为取样时间点的个数。

对国内3家企业生产的5批样品与参比制剂的溶出曲线进行f₂因子计算，结果见表1。可见，已通过一致性评价的四川国为制药有限公司和成都盛迪医药有限公司的样品的溶出曲线均与参比相似（f₂≥50）；而处于申报阶段的A企业生产的样品，1批与参比相似，另2批与参比不相似（f₂<50）。通过调研发现A企业3批样品的主要差别在于胶囊壳的处方用量，建立的溶出方法能较好地将该差异区分出来。

3　讨论

收起

USP、JP及部分文献^[14-15]对于EPAee和DHAee的测定均采用气相色谱法，目标成分出峰时间均在25 min以上，对于溶出曲线测定这种具有大量样品的试验来说，耗时过长。而采用气相色谱法测定溶出度，一般还需对溶出液进行萃取并加入内标液，操作较烦琐。本文建立的高效液相色谱法，EPAee和DHAee的保留时间分别为7.6 min和8.7 min，单针分析时间在15 min以内，且溶出液无需前处理，可直接进样测定，该方法快速、简便并经过系统验证，适用于ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊的溶出曲线测定。

ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊是油脂类软胶囊，溶出度测定难度大，目前测定方法在各国药典、美国FDA和日本溶出曲线数据库中均未收载，文献也未见收录。本文选用流池法，考察了溶出介质（表面活性剂的种类和浓度、pH、胃蛋白酶的用量）、流速和系统模式（开/闭环）对ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊溶出行为的影响，建立HPLC法对仿制制剂和参比制剂各取样点的溶出量进行测定，并通过计算相似因子(f₂)评价溶出曲线的相似性。最终确定了对产品质量和不同处方工艺更有区分力的溶出方法：流池法，闭环模式，栓剂池，溶出介质为含4.0% Triton X-100的0.01 mol·L^-1盐酸溶液900 mL，流速为2.0 mL·min^-1，温度为37.0 ℃，过滤方式为0.45 μm玻璃纤维膜。

体外溶出实验是评价口服制剂内在质量、反映生产工艺差别的重要手段^[16]。由于ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊的内容物为油性液体，采用传统的模拟胃肠道pH的溶出介质无法溶出。本文建立的溶出方法采用了较高浓度的表面活性剂，同时考虑到栓剂池结构设计的特殊性，流速选择了较低的2.0 mL·min^-1，使得样品总释放时间达到42 h。该方法应用于ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊的溶出度检测，所有样品在各时间点累计溶出量的RSD均控制在10%以下。结果已通过一致性评价的2家企业样品的溶出曲线均与参比相似，且相似因子f₂均>65；而处于申报阶段的A企业3批样品由于胶囊壳的处方用量差异，1批与参比相似，另2批与参比不相似。该方法对产品质量和不同处方有较好的区分力，可用于ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊的质量控制，能为ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊的一致性评价及油脂类软胶囊的溶出方法开发提供参考。

基金

收起

^*浙江省药品监督管理局科技计划项目(2023019)
浙江省基础公益研究计划项目(LGC22H300003)

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

排序方式：

[1]

MACH

，BAIGENT

，CATAPANO

，et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias：lipid modification to reduce cardiovascular risk[J]. Eur Heart J，2020，41(1)：111

[2]

蔡东成，刘红霞，刘丹媚，等. 脂质代谢与降脂药物研究进展[J]. 药学进展，2020，44(5)：379

CAI

，LIU

，et al. Advances in the research on lipid metabolism and lipid-lowering drugs[J]. Prog Pharm Sci，2020，44(5)：379

[3]

李其华，韦红卫，易秋艳，等. 欧米加-3-酸乙酯90软胶囊治疗高甘油三酯血症的有效性和安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验[J]. 中国循证心血管医学杂志，2021，13(7)：839

，WEI

，YI

，et al. Efficacy and safety of omega-3-acid ethyl esters 90 soft capsules in treatment of hypertriglyceridemia：a randomized，double-blind，placebo-controlled clinical trial[J]. Chin J Evid Based Cardiovasc Med，2021，13 (7)：839

[4]

HARRIS

，GINSBERG

，ARUNAKUL

，et al. Safety and efficacy of Omacor in severe hypertriglyceridemia[J]. J Cardiovasc Risk，1997，4(5-6)：385

[5]

荆珊，谭莉，杨克旭，等. ω-3-脂肪酸乙酯在中国健康受试者中单次和多次给药的药代动力学研究[J]. 中国临床药理学杂志，2021，37(10)：1226

JING

，TAN

，YANG

，et al. Pharmacokinetics of single and multiple doses of omega-3-acid ethyl esters in healthy Chinese subjects[J]. Chin J Clin Pharmacol，2021，37(10)：1226

[6]

付莉娜，陈丽珍，贾飞，等. 软胶囊溶出度试验方法研究策略[J]. 中国药学杂志，2018，53(14)：1234

，CHEN

，JIA

，et al. Research strategy of dissolution test of soft capsules[J]. Chin Pharm J，2018，53(14)：1234

[7]

宁保明，李定中，韩建华，等. 溶出度技术[M]. 北京：中国医药科技出版社，2023：116

NING

，LI

，HAN

，et al. Fundamentals and Applications of Dissolution[M]. Beijing：China Medical Science and Technology Press，2023：116

[8]

FDA. Draft Guidance on Omega-3-Acid Ethyl Esters[EB/OL]. [2021-04-26]. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM320011.pdf

[9]

，KYAD

，KU

，et al. A comparison of dissolution testing on lipid soft gelatin capsules using USP apparatus 2 and apparatus 4[J]. Dissolut Technol，2005，12(2)：6

[10]

谢沐风. 具有区分力的溶出曲线[J]. 中国医药工业杂志，2014，45(7)：687

XIE

. The Dissolution curve with distinguishing ability[J]. Chin J Pharm，2014，45(7)：687

[11]

，SHAH

. Dissolution of gelatin capsules：evidence and confirmation of cross-linking[J]. Dissolut Technol，2017，24(3)：6

[12]

马骏威，安娜. 胶囊剂溶出度方法及影响因素的探讨[J]. 中国现代应用药学，2021，38(4)：508

，AN

. Discussion on capsule dissolution method and influencing factors[J]. Chin J Mod Appl Pharm，2021，38(4)：508

[13]

张春晓，彭玉帅，许卉，等. 流池法的研究进展及应用[J]. 药物分析杂志，2021，41(2)：195

ZHANG

，PENG

，XU

，et al. Development and application of flow through cell method[J]. Chin J Pharm Anal，2021，41(2)：195

[14]

杨长晓，田玉琼，张誉. 气相色谱内标法测定鱼油软胶囊中总omega-3脂肪酸乙酯的含量[J]. 预防医学情报杂志，2018，34(7)：956

YANG

，TIAN

，ZHANG

. Determination of total omega-3 fatty acid ethyl esters in fish oil gelatin capsules by gas chromatography-internal standard method[J]. J Prev Med Inf，2018，34(7)：956

[15]

谢强胜，李启艳，刘春霖，等. 毛细管气相色谱法测定鱼油软胶囊中ω-3酸乙酯含量[J]. 药学研究，2016，35(5)：264

XIE

，LI

，LIU

，et al. Determination of omega-3 acids ethyl esters in fish oil soft capsules by capillary gas chromatography[J]. J Pharm Res，2016，35(5)：264

[16]

周璟明，徐兰，陈秀明，等. 维生素D₃软胶囊溶出度测定方法的建立[J]. 药物分析杂志，2021，41(3)：543

ZHOU

，XU

，CHEN

，et al. Establishment of a dissolution method of vitamin D₃ soft capsules[J]. Chin J Pharm Anal，2021，41(3)：543

2024年第44卷第12期

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200

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doi: 10.16155/j.0254-1793.2024-2180

接收时间：2024-04-21
首发时间：2026-03-13
出版时间：2024-12-31

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收稿日期：2024-04-21

基金

^*浙江省药品监督管理局科技计划项目(2023019)

浙江省基础公益研究计划项目(LGC22H300003)

作者信息

^1.浙江省食品药品检验研究院国家药监局仿制药评价关键技术重点实验室，杭州 310052

^2.杭州市食品药品检验科学研究院，杭州 310022

^3.中国药科大学药物分析系，南京 211198

通讯作者:

^**Tel：（0571）87180366；E-mail：clare_ruan@163.com

参考文献

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/ywfxzz/CN/10.16155/j.0254-1793.2024-2180

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

生产企业（manufacturer）	批号（batch）	相似因子f₂ （similarity factor f₂）
生产企业（manufacturer）	批号（batch）	EPAee	DHAee
ABBOTT LABORATORIES LIMITED	33144001	/	/
A	20220221	41.8	47.7
A	20221120	32.1	35.3
A	1022301	68.3	74.1
四川国为制药有限公司（Sichuan Gowell Pharmaceutical Co.，Ltd.）	02230602	69.8	83.5
成都盛迪医药有限公司（Chengdu Suncadia Medicine Co.，Ltd.）	23122737	66.6	74.8