药物分析杂志

元素（element）	质量数（mass number）	内标（internal standard）	调谐模式（tuning mode）
B	11	⁶Li	无气体(no gas)
Al	27	⁴⁵Sc	无气体(no gas)
Si	28	⁴⁵Sc	H₂
Ca	40	⁴⁵Sc	H₂
Ti	47	⁴⁵Sc	He
Mn	55	⁴⁵Sc	He
Fe	56	⁷²Ge	H₂
As	75	⁷²Ge	He
Cd	111	¹¹⁵In	He
Sb	121	¹¹⁵In	He
Pb	208	²⁰⁹Bi	He

元素（element）	质量数（mass number）	内标（internal standard）	调谐模式（tuning mode）
B	11	⁶Li	无气体(no gas)
Al	27	⁴⁵Sc	无气体(no gas)
Si	28	⁴⁵Sc	H₂
Ca	40	⁴⁵Sc	H₂
Ti	47	⁴⁵Sc	He
Mn	55	⁴⁵Sc	He
Fe	56	⁷²Ge	H₂
As	75	⁷²Ge	He
Cd	111	¹¹⁵In	He
Sb	121	¹¹⁵In	He
Pb	208	²⁰⁹Bi	He

元素（element）	初始浓度（initial concentration）/（ng·mL^-1）	最终浓度（final concentration）/（ng·mL^-1）
¹¹B	1 000	10、100、200、500、1 000
²⁷Al	100	0.5、2、5、10、20
²⁸Si	1 000	10、50、100、200、500
⁴⁰Ca	1 000	10、50、100、200、500
⁴⁷Ti	100	1、2、5、10、20
⁵⁵Mn	10	0.1、0.5、1、2、5
⁵⁶Fe	100	0.1、1、2、5、10
⁷⁵As	10	0.05、0.1、.0.2、0.5、1
¹¹¹Cd	10	0.01、0.05、0.1、0.2、0.5
¹²¹Sb	10	0.05、0.2、0.5、1、2
²⁰⁸Pb	10	0.01、0.05、0.1、0.2、0.5

元素（element）	初始浓度（initial concentration）/（ng·mL^-1）	最终浓度（final concentration）/（ng·mL^-1）
¹¹B	1 000	10、100、200、500、1 000
²⁷Al	100	0.5、2、5、10、20
²⁸Si	1 000	10、50、100、200、500
⁴⁰Ca	1 000	10、50、100、200、500
⁴⁷Ti	100	1、2、5、10、20
⁵⁵Mn	10	0.1、0.5、1、2、5
⁵⁶Fe	100	0.1、1、2、5、10
⁷⁵As	10	0.05、0.1、.0.2、0.5、1
¹¹¹Cd	10	0.01、0.05、0.1、0.2、0.5
¹²¹Sb	10	0.05、0.2、0.5、1、2
²⁰⁸Pb	10	0.01、0.05、0.1、0.2、0.5

元素（element）	线性范围（linear range）/(ng·mL^-1)	回归方程（regression equation）	r
¹¹B	10~1 000	Y=1.748×10^-3X+1.742×10^-3	0.997 0
²⁷Al	0.5~20	Y=1.017×10^-2X+1.193×10^-3	0.999 6
²⁸Si	10~500	Y=9.840×10^-4X+2.604×10^-3	0.998 7
⁴⁰Ca	10~500	Y=7.090×10^-3X+6.996×10^-4	0.999 3
⁴⁷Ti	1~20	Y=1.320×10^-3X-1.374×10^-4	0.999 2
⁵⁵Mn	0.1~5	Y=2.783×10^-2X+1.380×10^-4	0.999 5
⁵⁶Fe	0.1~10	Y=4.548×10^-2X-2.813×10^-4	1.000 0
⁷⁵As	0.05~1	Y=2.277×10^-2X-5.751×10^-5	0.999 6
¹¹¹Cd	0.01~0.5	Y=2.440×10^-3X-3.171×10^-6	0.999 6
¹²¹Sb	0.05~2	Y=7.209×10^-3X-9.541×10^-6	0.999 6
²⁰⁸Pb	0.01~0.5	Y=9.818×10^-3X+3.166×10^-5	0.998 1

元素（element）	线性范围（linear range）/(ng·mL^-1)	回归方程（regression equation）	r
¹¹B	10~1 000	Y=1.748×10^-3X+1.742×10^-3	0.997 0
²⁷Al	0.5~20	Y=1.017×10^-2X+1.193×10^-3	0.999 6
²⁸Si	10~500	Y=9.840×10^-4X+2.604×10^-3	0.998 7
⁴⁰Ca	10~500	Y=7.090×10^-3X+6.996×10^-4	0.999 3
⁴⁷Ti	1~20	Y=1.320×10^-3X-1.374×10^-4	0.999 2
⁵⁵Mn	0.1~5	Y=2.783×10^-2X+1.380×10^-4	0.999 5
⁵⁶Fe	0.1~10	Y=4.548×10^-2X-2.813×10^-4	1.000 0
⁷⁵As	0.05~1	Y=2.277×10^-2X-5.751×10^-5	0.999 6
¹¹¹Cd	0.01~0.5	Y=2.440×10^-3X-3.171×10^-6	0.999 6
¹²¹Sb	0.05~2	Y=7.209×10^-3X-9.541×10^-6	0.999 6
²⁰⁸Pb	0.01~0.5	Y=9.818×10^-3X+3.166×10^-5	0.998 1

元素 (element)	MDL/(ng·mL^-1)	MQL/(ng·mL^-1)	PDE/(μg·d^-1)	AET/(μg·mL^-1)	PDE值来源（PDE reference）
¹¹B	52	174	10 000	750	[10]
²⁷Al	2.1	7.1	50	3.75	[10]
²⁸Si	133	442	3 428.6	257.1	[10]
⁴⁰Ca	83	275	250 000	18 750	2 500 mg·d^-1(po)^[11]
⁴⁷Ti	3.9	13	1 300	97.5	[10]
⁵⁵Mn	0.58	1.9	70	5	0.7~10.9 mg·d^-1，取（select）0.7 mg·d^-1（po）^[12]
⁵⁶Fe	0.56	1.9	1 300	98	[10]
⁷⁵As	0.10	0.34	15	1.1	[9]
¹¹¹Cd	0.049	0.16	2	0.15	[9]
¹²¹Sb	0.26	0.87	90	6.8	[9]
²⁰⁸Pb	0.061	0.20	5	0.38	[9]

元素 (element)	MDL/(ng·mL^-1)	MQL/(ng·mL^-1)	PDE/(μg·d^-1)	AET/(μg·mL^-1)	PDE值来源（PDE reference）
¹¹B	52	174	10 000	750	[10]
²⁷Al	2.1	7.1	50	3.75	[10]
²⁸Si	133	442	3 428.6	257.1	[10]
⁴⁰Ca	83	275	250 000	18 750	2 500 mg·d^-1(po)^[11]
⁴⁷Ti	3.9	13	1 300	97.5	[10]
⁵⁵Mn	0.58	1.9	70	5	0.7~10.9 mg·d^-1，取（select）0.7 mg·d^-1（po）^[12]
⁵⁶Fe	0.56	1.9	1 300	98	[10]
⁷⁵As	0.10	0.34	15	1.1	[9]
¹¹¹Cd	0.049	0.16	2	0.15	[9]
¹²¹Sb	0.26	0.87	90	6.8	[9]
²⁰⁸Pb	0.061	0.20	5	0.38	[9]

元素（element）	加标浓度（spike concentration）/(ng·mL^-1)	回收率（recovery）/%	平均回收率（average recovery）/%	RSD/%	重复性（repeatability） RSD/%
¹¹B	100	97.7	107.1	7.7	2.6
	200	111.2
	300	112.5
²⁷Al	1.2	89.8	91.0	4.3	8.2
	2.4	95.3
	3.6	88.0
²⁸Si	100	85.3	90.6	5.7	3.0
	200	95.6
	300	90.9
⁴⁰Ca	40	88.2	95.3	6.9	6.7
	80	100.9
	120	96.9
⁴⁷Ti	6.0	94.8	91.8	4.1	7.9
	12	93.0
	18	87.7
⁵⁵Mn	1.0	90.0	89.3	0.97	4.6
	2.0	88.4
	3.0	89.6
⁵⁶Fe	1.0	83.0	83. 8	4.3	11
	2.0	87.7
	3.0	80.7
⁷⁵As	0.24	93.4	95.6	1.7	3.5
	0.48	92.1
	0.72	95.2
¹¹¹Cd	0.16	104.9	100.8	3.6	5.5
	0.32	98.4
	0.48	99.0
¹²¹Sb	0.40	91.0	96.4	6.2	3.5
	0.80	102.8
	1.2	95.4
²⁰⁸Pb	0.12	100.3	101.9	1.4	6.3
	0.24	103.0
	0.36	102.4

元素（element）	加标浓度（spike concentration）/(ng·mL^-1)	回收率（recovery）/%	平均回收率（average recovery）/%	RSD/%	重复性（repeatability） RSD/%
¹¹B	100	97.7	107.1	7.7	2.6
	200	111.2
	300	112.5
²⁷Al	1.2	89.8	91.0	4.3	8.2
	2.4	95.3
	3.6	88.0
²⁸Si	100	85.3	90.6	5.7	3.0
	200	95.6
	300	90.9
⁴⁰Ca	40	88.2	95.3	6.9	6.7
	80	100.9
	120	96.9
⁴⁷Ti	6.0	94.8	91.8	4.1	7.9
	12	93.0
	18	87.7
⁵⁵Mn	1.0	90.0	89.3	0.97	4.6
	2.0	88.4
	3.0	89.6
⁵⁶Fe	1.0	83.0	83. 8	4.3	11
	2.0	87.7
	3.0	80.7
⁷⁵As	0.24	93.4	95.6	1.7	3.5
	0.48	92.1
	0.72	95.2
¹¹¹Cd	0.16	104.9	100.8	3.6	5.5
	0.32	98.4
	0.48	99.0
¹²¹Sb	0.40	91.0	96.4	6.2	3.5
	0.80	102.8
	1.2	95.4
²⁰⁸Pb	0.12	100.3	101.9	1.4	6.3
	0.24	103.0
	0.36	102.4

元素（element）	含量（content）/(ng·mL^-1)
¹¹B	959	1 203	1 219	1 057	1 205	1 222	1 021	1 335	1 356
²⁷Al	N.D.	12	17	<7.1	12	10	<7.1	12	12
²⁸Si	870	1 644	1 881	957	1 511	1 530	1 066	1 641	1 684
⁴⁰Ca	331	371	328	338	384	375	300	358	360
⁴⁷Ti	<13	<13	<13	<13	<13	<13	<13	<13	<13
⁵⁵Mn	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9
⁵⁶Fe	9.2	9.9	9.4	10	12	11	10	10	11
⁷⁵As	<0.34	0.38	0.37	0.34	0.37	0.39	0.35	0.39	0.38
¹¹¹Cd	N.D.	<0.16	<0.16	<0.16	N.D.	<0.16	N.D.	<0.16	N.D.
¹²¹Sb	<0.87	<0.87	<0.87	N.D.	N.D.	<0.87	N.D.	<0.87	<0.87
²⁰⁸Pb	N.D.	N.D.	<0.20	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.

元素（element）	含量（content）/(ng·mL^-1)
¹¹B	959	1 203	1 219	1 057	1 205	1 222	1 021	1 335	1 356
²⁷Al	N.D.	12	17	<7.1	12	10	<7.1	12	12
²⁸Si	870	1 644	1 881	957	1 511	1 530	1 066	1 641	1 684
⁴⁰Ca	331	371	328	338	384	375	300	358	360
⁴⁷Ti	<13	<13	<13	<13	<13	<13	<13	<13	<13
⁵⁵Mn	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9
⁵⁶Fe	9.2	9.9	9.4	10	12	11	10	10	11
⁷⁵As	<0.34	0.38	0.37	0.34	0.37	0.39	0.35	0.39	0.38
¹¹¹Cd	N.D.	<0.16	<0.16	<0.16	N.D.	<0.16	N.D.	<0.16	N.D.
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²⁰⁸Pb	N.D.	N.D.	<0.20	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.

ICP-MS基体匹配法测定酮咯酸氨丁三醇注射液中11种元素杂质迁移量

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沈湉湉 , 张兵 , 李烨 , 都若曦 , 张毅兰 ^*

药物分析杂志 | 安全监测 2024,44(2): 316-323

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药物分析杂志 | 安全监测 2024, 44(2): 316-323

ICP-MS基体匹配法测定酮咯酸氨丁三醇注射液中11种元素杂质迁移量

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沈湉湉, 张兵, 李烨, 都若曦, 张毅兰^*

作者信息

中国医药工业研究院，国家药品监督管理局药包材与药物相容性研究重点实验室，医药先进制造国家工程研究中心，上海 201203

Tel：13764016960；E-mail：shentiantian908@126.com

通讯作者:

*Tel：(021)51320213；E-mail：zhangyilansh@163.com

Determination of migration of eleven elemental impurities in ketorolac tromethamine injection by ICP-MS with matrix-matching method

Tian-tian SHEN, Bing ZHANG, Ye LI, Ruo-xi DU, Yi-lan ZHANG^*

Affiliations

China State Institute of Pharmaceutical Industry, NMPA Key Laboratory for Compatibility Studies of Pharmaceutical Products and Packaging Materials, National Advanced Medical Engineering Research Center, Shanghai 201203, China

出版时间: 2024-02-29 doi: 10.16155/j.0254-1793.2024.02.15

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摘要

收起

目的：

建立电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）法测定酮咯酸氨丁三醇注射液中Al、As、B、Ca、Cd、Fe、Mn、Pb、Sb、Si、Ti共11种元素杂质的迁移量，并对酮咯酸氨丁三醇注射液中上述元素含量进行测定，做出初步的风险评估。

方法：

样品经浓硝酸处理后滤去沉淀，用1%硝酸稀释并定容。在标准溶液中加入2%乙醇基体，通过基体匹配法结合在线多元素内标校正消除基质效应，并通过氢气反应模式与氦气碰撞模式消除多原子离子干扰。

结果：

11种元素线性关系良好（r≥0.997 0），检测限为0.049~133 ng·mL^-1，各元素的平均加样回收率为83.8%~107.1%，重复性RSD为2.6%~11.0%。对3个批次的加速试验样品进行了测定，安全性风险较低。

结论：

ICP-MS基体匹配法简便、快速、准确，可有效消除基质效应，可用于酮咯酸氨丁三醇注射液中11种元素杂质的测定，并为药包材相容性的风险评估提供技术参考。

关键词

电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS） / 基体匹配法 / 酮咯酸氨丁三醇 / 元素杂质 / 迁移量测定 / 风险评估

Abstract

收起

Objective:

To develop an inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) matrix matching method for determination of migration of 11 elements in ketorolac tromethamine injection, including Al, As, B, Ca, Cd, Fe, Mn, Pb, Sb, Si, Ti.

Methods:

Samples were diluted and capacitated with 1% nitric acid after precipitation with nitric acid. 2% ethanol was added into the standard solution as the matrix. The matrix effect was eliminated by the matrix matching method, and the polyatomic ion interferences were eliminated by the hydrogen collision reaction mode and the helium collision mode.

Results:

The linearity of 11 elements was good (r≥0.997 0). The limits of detection were 0. 049-133 ng·mL^-1. The average recoveries of all 11 elements were in the range of 83.8%-107.1%, and the RSD of repeatability was 2.6%-11.0%. Three batches of ketorolac tromethamine injection under acceleration were tested. The overall safety risk was low.

Conclusion:

The established matrix matching ICP-MS method is simple, rapid and accurate. It can effectively eliminate the matrix effect and be used for the determination of eleven elemental impurities in ketorolac tromethamine injection, providing technical reference for risk assessment of drug packaging material compatibility.

Key words

ICP-MS / matrix matching method / ketorolac tromethamine injection / elemental impurity / migration measurement / risk assessment

引用本文

沈湉湉, 张兵, 李烨, 都若曦, 张毅兰. ICP-MS基体匹配法测定酮咯酸氨丁三醇注射液中11种元素杂质迁移量. 药物分析杂志, 2024 , 44 (2) : 316 -323 . DOI: 10.16155/j.0254-1793.2024.02.15

Tian-tian SHEN, Bing ZHANG, Ye LI, Ruo-xi DU, Yi-lan ZHANG. Determination of migration of eleven elemental impurities in ketorolac tromethamine injection by ICP-MS with matrix-matching method[J]. Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis, 2024 , 44 (2) : 316 -323 . DOI: 10.16155/j.0254-1793.2024.02.15

正文

收起

酮咯酸氨丁三醇通过抑制环氧化酶的机制缓解疼痛，不作用于阿片受体，成瘾概率低且镇痛活性强，被广泛应用于镇痛短期治疗，是癌症三阶梯镇痛的基础用药^[1]。目前上市的酮咯酸氨丁三醇注射液多以棕色或透明玻璃安瓿的形式包装。酮咯酸氨丁三醇原料药在光和氧化条件下易被破坏，因此，药物贮存需特别注意避光，避免被氧化^[2]。酮咯酸氨丁三醇注射液为无色至微黄绿色澄明液体，其辅料包括乙醇、氯化钠和氢氧化钠，产品pH为弱碱性，在长期贮存过程中很可能对其包材的内表面发生侵蚀，使杂质元素迁移到注射液中，对药品的安全性产生负面影响^[3]。药用玻璃通常包含Al、B、Si等，着色玻璃多含过渡金属氧化物以产生遮光效果^[4-6]：Mn、Fe着色多年来用于生产棕色玻璃，玻璃的颜色会随着Mn与Fe含量比例的增加而由黄绿色变为黄棕色；Ti本身一般不产生明显的着色，但对其他过渡元素的着色会产生重大影响使其变色，例如TiO₂可使FeO由蓝转棕；CaO可改善玻璃的机械强度与化学稳定性，然而有研究报道酮咯酸会与Ca反应，生成的酮咯酸钙在注射液中有形成可见微粒的风险，具有一定的安全隐患^[7]。目前尚未见酮咯酸氨丁三醇注射液中金属元素杂质测定方法的相关报道。因此，开展药用玻璃与酮咯酸氨丁三醇注射液的相容性研究，对酮咯酸氨丁三醇注射液中多元素含量实行严格的质量控制，建立准确便捷的检测方法，具有现实意义。

电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)可同时进行多元素检测，灵敏度高，是高效便捷的一种痕量元素分析手段，已广泛用于药品中元素的测定^[8]。本研究采用ICP-MS基体匹配法，建立了酮咯酸氨丁三醇注射液中Al、As、B、Ca、Cd、Fe、Mn、Pb、Sb、Si、Ti元素的测定方法，对该药品的质量控制具有重要意义，并且为相关药品的相容性研究提供技术参考。

1　仪器与试药

收起

1.1　仪器

Agilent 7800型电感耦合等离子体质谱仪（Agilent公司）；Milli-Q超纯水系统（Millipore公司）；Φ25 mm×0.45 μm一次性针头滤器（混纤-水系）。

1.2　标准溶液

Al、As、B、Ca、Cd、Fe、Mn、Pb、Sb、Si、Ti单元素标准溶液，标准值1 000 μg·mL^-1，均购自国家有色金属及电子材料分析测试中心。

混合内标液（安捷伦科技，规格：100 μg·mL^-1，含Li、Sc、Ge、In、Tb、Bi、Y，编号Part 5188-6525）。

1.3　试剂

硝酸（电子级，北京化学试剂研究所）；无水乙醇和异丙醇（HPLC级，Merck公司）。超纯水由Milli-Q超纯水系统制备（电阻率18.2 MΩ·cm）。

所用器皿均用10%硝酸溶液浸泡过夜，用超纯水冲洗后备用。

1.4　样品

酮咯酸氨丁三醇注射液（国内某企业，1 mL：30 mg，棕色中硼硅玻璃安瓿）3批次加速试验0、3、6个月样品。

2　方法与结果

收起

2.1　仪器条件

仪器配置：2.5 mm矩管，MicroMist雾化器，离子透镜类型为X透镜。

工作参数：射频功率1.60 kW，采样深度10.0 mm，蠕动泵转速0.1 r·s^-1，雾化室温度2 ℃。等离子体采用HMI气溶胶稀释模式，雾化气0.33 L·min^-1，稀释气0.56 L·min^-1。八极杆碰撞/反应模式依次选用无气体模式（No Gas）、氢气反应模式（H₂）和氦气碰撞模式（He），H₂气流量4.5 mL·min^-1，He气流量4.7 mL·min^-1。采样峰形为3点，重复次数为3次，扫描次数为100次。经优化各元素选取的质量数与碰撞/反应池模式如表1所示，样品供试液的质谱图如图1所示。

2.2　溶液制备

2.2.1　标准空白溶液

取硝酸10 mL，无水乙醇20 mL，用超纯水稀释至1 000 mL，混匀，作为标准空白溶液。

2.2.2　混合标准储备液

精密量取各单元素标准溶液（1 000 μg·mL^-1）适量，用标准空白溶液稀释成含B、Si、Ca为1 000 ng·mL^-1，含Al、Ti、Fe为100 ng·mL^-1，含Mn、As、Cd、Sb、Pb为10 ng·mL^-1的混合标准储备液。

2.2.3　系列混合标准溶液

分别精密量取混合标准储备液适量，用标准空白溶液稀释，配制成系列混合标准溶液，各元素的工作对照溶液浓度见表2。

2.2.4　混合内标溶液

取混合内标溶液（100 μg·mL^-1）0.5 mL于50 mL量瓶中，加入异丙醇15 mL，用1%硝酸稀释至50 mL，混匀。

2.2.5　供试品溶液

取酮咯酸氨丁三醇注射液50 mL，加硝酸0.5 mL，翻转混匀使其沉淀30 min以上。待沉淀完全，经0.45 μm滤器过滤，取滤液5 mL于25 mL量瓶中，加1%硝酸稀释至25 mL，混匀。

2.3　方法学考察

2.3.1　线性关系试验

取系列混合标准溶液分别进样测定，以各元素浓度为横坐标，各元素与对应内标测量值的比率为纵坐标，绘制标准曲线并计算相关系数，结果见表3，所考察的各元素在相应的浓度范围内均线性关系良好（r≥0.997 0）。

2.3.2　方法检测限和方法定量限

取酮咯酸氨丁三醇注射液，按“2.2.5”项方法制备7份供试溶液，连续进样测定，以测定结果的3倍标准偏差所对应的浓度值乘以稀释倍数作为方法检测限（MDL），以测定结果的10倍标准偏差所对应的浓度值乘以稀释倍数作为方法定量限（MQL），结果见表4。

ICH Q3D^[9]将药品既定每日允许暴露量（permitted daily exposure，PDE）的30%定义为控制阈值，作为实测元素杂质水平显著性的衡量指标。国内外相关指导原则^[9-10]提供了Al、As、B、Cd、Fe、Pb、Sb、Si、Ti元素的参考PDE值。对于无法直接查询PDE值的Ca、Mn元素，通过数据库或者文献检索获得其口服可耐受最高摄入量值等数值，依据ICH Q3D附录的计算公式，口服外推至注射途径的调整因子记为10，推导计算PDE值。

酮咯酸氨丁三醇注射液的每日最大用量为4支，即4 mL，以下式计算分析评价阈值（analytical evaluation threshold，AET），所有元素的方法定量限均低于AET控制阈值，可满足药液风险评估的需求。

2.3.3　回收率试验

取酮咯酸氨丁三醇注射液样品，按低、中、高浓度，分别精密加入各元素标准品混合溶液适量，混匀，再按“2.2.5”项所述方法制备供试溶液。每个浓度各制备3份，进行测定并计算各元素回收率。结果显示，各元素平均回收率均在83.8%~107.1%，结果良好，见表5。

2.3.4　重复性试验

取酮咯酸氨丁三醇注射液样品6份，按回收率试验的中间浓度，分别精密加入各元素标准品混合溶液适量，混匀，再按“2.2.5”项方法制备供试溶液，分别进样测定，记录各元素浓度值，计算RSD。结果显示，供试溶液中浓度<10 ng·mL^-1的元素重复性RSD均<15%，供试液中浓度介于10~1 000 ng·mL^-1的元素重复性RSD均<8%，符合要求。结果见表5。

2.4　样品测定

取酮咯酸氨丁三醇注射液加速试验0、3、6个月样品，按“2.2.5”项方法制备供试品溶液，进样测定，计算各元素含量，结果见表6。

3　讨论

收起

3.1　前处理方法的选择

酮咯酸氨丁三醇注射液溶液pH降低时易产生沉淀物^[13]，在元素分析时沉淀将导致供试样品不均匀，并堵塞仪器的样品引入部件，造成测定结果异常甚至损坏仪器。本研究在样品溶液中加入少量浓硝酸，可在较短时间内使样品大量沉淀，使其可以经0.45 μm滤器过滤去除。ICP-MS对供试液基质的承受能力较弱，其进样系统对试样可溶解固体含量的限制约为0.1%。样品中的有机物含量较大时，等离子体易在采样锥口处产生碳沉积，影响仪器的长期稳定性。综合考虑上述因素，对沉淀处理后的酮咯酸氨丁三醇注射液上清液采取5倍的稀释处理，同时调整仪器设置采用高基体引入（HMI）模式引入样品。

3.2　基体匹配法与干扰消除

酮咯酸氨丁三醇注射液的成分相对较为复杂，尤其配方中约10%的乙醇会在分析过程中出现较严重的基体效应，使常见元素如Ca、Pb的检测灵敏度下降^[14]，对电离能较低的Li、Al元素呈现出一定程度的抑制作用^[15]，同时对As、Sb具有明显的增敏效应^[16]。针对复杂基质的样品，微波消解是最常见的元素分析前处理方法，其优点是可彻底破坏基质中的有机物，但操作烦琐、耗时较久。此外，微波消解的过程几乎无法避免会对样品引入数十倍至几百倍不等的稀释，很大程度上降低了方法的灵敏度。基体匹配法是可有效减弱基体影响的测定方法，已广泛应用于冶金、土壤分析、催化剂分析等化工领域，但近年来才在生物及医药领域有为数不多的相关应用^[17-18]。该方法基于标准加入法原理，使标准溶液在与样品溶液相匹配的基体中进行分析。通过基体匹配法，在空白溶液中添加终浓度为2%的乙醇，使得空白溶液、系列混合标准溶液均与酮咯酸氨丁三醇样品供试液基体相近，有效消除了乙醇对各种无机元素ICPMS行为的影响。同时，内标溶液配制时加入了终浓度为30%的异丙醇，在测定过程中全程通过T型三通，由蠕动泵在线添加。内标溶液中的异丙醇可覆盖样品供试液中有机成分基体效应可能带来的波动，使测定结果更加稳定。此外，测定过程中还同时使用了八极杆的碰撞/反应池，通过H₂反应模式、He碰撞模式，消除多原子离子的质谱型干扰。与消解相比，使用浓硝酸沉淀-过滤-稀释后，HMI模式引入样品进行测定的方法操作更简便、快捷，可有效排除沉淀对测定的干扰以及对仪器的损伤，且可获得相对较高的方法灵敏度。

3.3　检测限与定量限的确定方法

通常，元素离子的检测限（LOD）与定量限（LOQ）使用空白标准偏差法，即连续分析11次空白溶液，以各元素响应值的标准偏差（SD）来评估。然而，通过分析空白基质的计算结果仅可反映所选用仪器的性能，无法确定所选用样品前处理方法的灵敏度能否满足各元素检测的AET要求。与之相比，用特定方法从特定基质检测时的MDL和MQL，应考虑所有基质的干扰，因此，本研究参考2020年版《中国药典》通则0412中对LOD与LOQ的要求，选用平行制样的7份酮咯酸氨丁三醇样品的供试液替代空白基质进行分析。虽然由于药液中含有较高浓度的B、Si、Ca，会导致该3种元素的LOQ计算结果偏高，但是参考GB/T 27417-2017《合格评定化学分析方法确认和验证指南》^[19]，LOQ的确定主要从其可信度考虑，并无固定的参数。且通常情况下，只有当目标分析物的含量接近于“零”时，或对于浓度接近于LOD或LOQ的痕量或超衡量检测且报告为“未检出”时，才应确定方法的LOD或LOQ。

3.4　加速试验样品测定结果

本研究中，酮咯酸氨丁三醇注射液采用棕色中硼硅玻璃安瓿包装。3批样品测定结果显示，酮咯酸氨丁三醇注射液在0个月至加速6个月的考察期内，B、Si、Al略有升高趋势，提示可能玻璃有被侵蚀或产生脱片的趋势，可通过亚甲蓝染色、扫描电镜等方法对玻璃内表面进行检测分析^[4]。除B、Si、Al略有升高趋势以外，大多数元素的测定结果变化均不明显，且所有元素迁移量均小于对应的控制阈值，表明中硼硅玻璃安瓿与酮咯酸氨丁三醇注射液的相容性较好，安全性风险较低。

参考文献

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文献

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2024年第44卷第2期

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doi: 10.16155/j.0254-1793.2024.02.15

首发时间：2026-03-13
出版时间：2024-02-29

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修回日期：2023-10-16

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中国医药工业研究院，国家药品监督管理局药包材与药物相容性研究重点实验室，医药先进制造国家工程研究中心，上海 201203

通讯作者:

*Tel：(021)51320213；E-mail：zhangyilansh@163.com

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

元素（element）	质量数（mass number）	内标（internal standard）	调谐模式（tuning mode）
B	11	⁶Li	无气体(no gas)
Al	27	⁴⁵Sc	无气体(no gas)
Si	28	⁴⁵Sc	H₂
Ca	40	⁴⁵Sc	H₂
Ti	47	⁴⁵Sc	He
Mn	55	⁴⁵Sc	He
Fe	56	⁷²Ge	H₂
As	75	⁷²Ge	He
Cd	111	¹¹⁵In	He
Sb	121	¹¹⁵In	He
Pb	208	²⁰⁹Bi	He

元素
（element）

质量数
（mass number）

内标
（internal standard）

调谐模式
（tuning mode）

⁶Li

无气体(no gas)

⁴⁵Sc

无气体(no gas)

⁴⁵Sc

H₂

⁴⁵Sc

H₂

⁴⁵Sc

⁷²Ge

H₂

⁷²Ge

111

¹¹⁵In

121

¹¹⁵In

208

²⁰⁹Bi

元素（element）	初始浓度（initial concentration）/（ng·mL^-1）	最终浓度（final concentration）/（ng·mL^-1）
¹¹B	1 000	10、100、200、500、1 000
²⁷Al	100	0.5、2、5、10、20
²⁸Si	1 000	10、50、100、200、500
⁴⁰Ca	1 000	10、50、100、200、500
⁴⁷Ti	100	1、2、5、10、20
⁵⁵Mn	10	0.1、0.5、1、2、5
⁵⁶Fe	100	0.1、1、2、5、10
⁷⁵As	10	0.05、0.1、.0.2、0.5、1
¹¹¹Cd	10	0.01、0.05、0.1、0.2、0.5
¹²¹Sb	10	0.05、0.2、0.5、1、2
²⁰⁸Pb	10	0.01、0.05、0.1、0.2、0.5

元素
（element）

初始浓度
（initial concentration）/（ng·mL^-1）

最终浓度
（final concentration）/（ng·mL^-1）

¹¹B

1 000

10、100、200、500、1 000

²⁷Al

100

0.5、2、5、10、20

²⁸Si

1 000

10、50、100、200、500

⁴⁰Ca

1 000

10、50、100、200、500

⁴⁷Ti

100

1、2、5、10、20

⁵⁵Mn

0.1、0.5、1、2、5

⁵⁶Fe

100

0.1、1、2、5、10

⁷⁵As

0.05、0.1、.0.2、0.5、1

¹¹¹Cd

0.01、0.05、0.1、0.2、0.5

¹²¹Sb

0.05、0.2、0.5、1、2

²⁰⁸Pb

0.01、0.05、0.1、0.2、0.5

元素（element）	线性范围（linear range）/(ng·mL^-1)	回归方程（regression equation）	r
¹¹B	10~1 000	Y=1.748×10^-3X+1.742×10^-3	0.997 0
²⁷Al	0.5~20	Y=1.017×10^-2X+1.193×10^-3	0.999 6
²⁸Si	10~500	Y=9.840×10^-4X+2.604×10^-3	0.998 7
⁴⁰Ca	10~500	Y=7.090×10^-3X+6.996×10^-4	0.999 3
⁴⁷Ti	1~20	Y=1.320×10^-3X-1.374×10^-4	0.999 2
⁵⁵Mn	0.1~5	Y=2.783×10^-2X+1.380×10^-4	0.999 5
⁵⁶Fe	0.1~10	Y=4.548×10^-2X-2.813×10^-4	1.000 0
⁷⁵As	0.05~1	Y=2.277×10^-2X-5.751×10^-5	0.999 6
¹¹¹Cd	0.01~0.5	Y=2.440×10^-3X-3.171×10^-6	0.999 6
¹²¹Sb	0.05~2	Y=7.209×10^-3X-9.541×10^-6	0.999 6
²⁰⁸Pb	0.01~0.5	Y=9.818×10^-3X+3.166×10^-5	0.998 1

元素（element）

线性范围（linear range）/(ng·mL^-1)

回归方程（regression equation）

¹¹B

10~1 000

Y=1.748×10^-3X+1.742×10^-3

0.997 0

²⁷Al

0.5~20

Y=1.017×10^-2X+1.193×10^-3

0.999 6

²⁸Si

10~500

Y=9.840×10^-4X+2.604×10^-3

0.998 7

⁴⁰Ca

10~500

Y=7.090×10^-3X+6.996×10^-4

0.999 3

⁴⁷Ti

1~20

Y=1.320×10^-3X-1.374×10^-4

0.999 2

⁵⁵Mn

0.1~5

Y=2.783×10^-2X+1.380×10^-4

0.999 5

⁵⁶Fe

0.1~10

Y=4.548×10^-2X-2.813×10^-4

1.000 0

⁷⁵As

0.05~1

Y=2.277×10^-2X-5.751×10^-5

0.999 6

¹¹¹Cd

0.01~0.5

Y=2.440×10^-3X-3.171×10^-6

0.999 6

¹²¹Sb

0.05~2

Y=7.209×10^-3X-9.541×10^-6

0.999 6

²⁰⁸Pb

0.01~0.5

Y=9.818×10^-3X+3.166×10^-5

0.998 1

元素 (element)	MDL/(ng·mL^-1)	MQL/(ng·mL^-1)	PDE/(μg·d^-1)	AET/(μg·mL^-1)	PDE值来源（PDE reference）
¹¹B	52	174	10 000	750	[10]
²⁷Al	2.1	7.1	50	3.75	[10]
²⁸Si	133	442	3 428.6	257.1	[10]
⁴⁰Ca	83	275	250 000	18 750	2 500 mg·d^-1(po)^[11]
⁴⁷Ti	3.9	13	1 300	97.5	[10]
⁵⁵Mn	0.58	1.9	70	5	0.7~10.9 mg·d^-1，取（select）0.7 mg·d^-1（po）^[12]
⁵⁶Fe	0.56	1.9	1 300	98	[10]
⁷⁵As	0.10	0.34	15	1.1	[9]
¹¹¹Cd	0.049	0.16	2	0.15	[9]
¹²¹Sb	0.26	0.87	90	6.8	[9]
²⁰⁸Pb	0.061	0.20	5	0.38	[9]

元素
(element)

MDL/(ng·mL^-1)

MQL/(ng·mL^-1)

PDE/(μg·d^-1)

AET/(μg·mL^-1)

PDE值来源
（PDE reference）

¹¹B

174

10 000

750

[10]

²⁷Al

2.1

7.1

3.75

[10]

²⁸Si

133

442

3 428.6

257.1

[10]

⁴⁰Ca

275

250 000

18 750

2 500 mg·d^-1(po)^[11]

⁴⁷Ti

3.9

1 300

97.5

[10]

⁵⁵Mn

0.58

1.9

0.7~10.9 mg·d^-1，取（select）0.7 mg·d^-1（po）^[12]

⁵⁶Fe

0.56

1.9

1 300

[10]

⁷⁵As

0.10

0.34

1.1

[9]

¹¹¹Cd

0.049

0.16

0.15

[9]

¹²¹Sb

0.26

0.87

6.8

[9]

²⁰⁸Pb

0.061

0.20

0.38

[9]

元素（element）	加标浓度（spike concentration）/(ng·mL^-1)	回收率（recovery）/%	平均回收率（average recovery）/%	RSD/%	重复性（repeatability） RSD/%
¹¹B	100	97.7	107.1	7.7	2.6
	200	111.2
	300	112.5
²⁷Al	1.2	89.8	91.0	4.3	8.2
	2.4	95.3
	3.6	88.0
²⁸Si	100	85.3	90.6	5.7	3.0
	200	95.6
	300	90.9
⁴⁰Ca	40	88.2	95.3	6.9	6.7
	80	100.9
	120	96.9
⁴⁷Ti	6.0	94.8	91.8	4.1	7.9
	12	93.0
	18	87.7
⁵⁵Mn	1.0	90.0	89.3	0.97	4.6
	2.0	88.4
	3.0	89.6
⁵⁶Fe	1.0	83.0	83. 8	4.3	11
	2.0	87.7
	3.0	80.7
⁷⁵As	0.24	93.4	95.6	1.7	3.5
	0.48	92.1
	0.72	95.2
¹¹¹Cd	0.16	104.9	100.8	3.6	5.5
	0.32	98.4
	0.48	99.0
¹²¹Sb	0.40	91.0	96.4	6.2	3.5
	0.80	102.8
	1.2	95.4
²⁰⁸Pb	0.12	100.3	101.9	1.4	6.3
	0.24	103.0
	0.36	102.4

元素
（element）

加标浓度
（spike concentration）/(ng·mL^-1)

回收率
（recovery）/%

平均回收率
（average recovery）/%

RSD/%

重复性（repeatability）
RSD/%

¹¹B

100

97.7

107.1

7.7

2.6

200

111.2

300

112.5

²⁷Al

1.2

89.8

91.0

4.3

8.2

2.4

95.3

3.6

88.0

²⁸Si

100

85.3

90.6

5.7

3.0

200

95.6

300

90.9

⁴⁰Ca

88.2

95.3

6.9

6.7

100.9

120

96.9

⁴⁷Ti

6.0

94.8

91.8

4.1

7.9

93.0

87.7

⁵⁵Mn

1.0

90.0

89.3

0.97

4.6

2.0

88.4

3.0

89.6

⁵⁶Fe

1.0

83.0

83. 8

4.3

2.0

87.7

3.0

80.7

⁷⁵As

0.24

93.4

95.6

1.7

3.5

0.48

92.1

0.72

95.2

¹¹¹Cd

0.16

104.9

100.8

3.6

5.5

0.32

98.4

0.48

99.0

¹²¹Sb

0.40

91.0

96.4

6.2

3.5

0.80

102.8

1.2

95.4

²⁰⁸Pb

0.12

100.3

101.9

1.4

6.3

0.24

103.0

0.36

102.4

元素（element）	含量（content）/(ng·mL^-1)
¹¹B	959	1 203	1 219	1 057	1 205	1 222	1 021	1 335	1 356
²⁷Al	N.D.	12	17	<7.1	12	10	<7.1	12	12
²⁸Si	870	1 644	1 881	957	1 511	1 530	1 066	1 641	1 684
⁴⁰Ca	331	371	328	338	384	375	300	358	360
⁴⁷Ti	<13	<13	<13	<13	<13	<13	<13	<13	<13
⁵⁵Mn	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9	<1.9
⁵⁶Fe	9.2	9.9	9.4	10	12	11	10	10	11
⁷⁵As	<0.34	0.38	0.37	0.34	0.37	0.39	0.35	0.39	0.38
¹¹¹Cd	N.D.	<0.16	<0.16	<0.16	N.D.	<0.16	N.D.	<0.16	N.D.
¹²¹Sb	<0.87	<0.87	<0.87	N.D.	N.D.	<0.87	N.D.	<0.87	<0.87
²⁰⁸Pb	N.D.	N.D.	<0.20	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.	N.D.

元素
（element）

含量（content）/(ng·mL^-1)

批次1（batch 1）

批次2（batch 2）

批次3（batch 3）

0月
(0 month)

3月
(3 months)

6月
(6 months)

0月
(0 month)

3月
(3 months)

6月
(6 months)

0月
(0 month)

3月
(3 months)

6月
(6 months)

¹¹B

959

1 203

1 219

1 057

1 205

1 222

1 021

1 335

1 356

²⁷Al

N.D.

<7.1

²⁸Si

870

1 644

1 881

957

1 511

1 530

1 066

1 641

1 684

⁴⁰Ca

331

371

328

338

384

375

300

358

360

⁴⁷Ti

<13

⁵⁵Mn

<1.9

⁵⁶Fe

9.2

9.9

9.4

⁷⁵As

<0.34

0.38

0.37

0.34

0.37

0.39

0.35

0.39

0.38

¹¹¹Cd

N.D.

<0.16

N.D.

<0.16

N.D.

<0.16

N.D.

¹²¹Sb

<0.87

N.D.

<0.87

N.D.

<0.87

²⁰⁸Pb

N.D.

<0.20

N.D.