药物分析杂志

成分 (component)	线性方程 (linear equation)	r	线性范围 (linear range)/（mg·mL^-1）
坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)	Y=0.178 0X+0.003 5	1.000	1.580 0~9.480 2
苯磺酸氨氯地平(amlodipine besilate)	Y=0.098 2X+0.004 1	0.999 9	0.983 9~5.903 6

成分 (component)	线性方程 (linear equation)	r	线性范围 (linear range)/（mg·mL^-1）
坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)	Y=0.178 0X+0.003 5	1.000	1.580 0~9.480 2
苯磺酸氨氯地平(amlodipine besilate)	Y=0.098 2X+0.004 1	0.999 9	0.983 9~5.903 6

成分 (component)	加入量 (added)/mg	测得量 (measured)/mg	回收率 (recovery)/%	平均回收率 (average recovery)/%	RSD/%
坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)	4.195	4.126	98.36	98.5	0.34
	4.753	4.681	98.47
	4.726	4.669	98.79
	8.573	8.421	98.23
	7.914	7.784	98.35
	8.308	8.240	99.18
	11.973	11.806	98.60
	11.985	11.759	98.12
	11.667	11.460	98.23
苯磺酸氨氯地平(amlodipine besilate)	3.584	3.655	101.98	101.1	0.89
	3.931	3.962	100.80
	3.375	3.343	99.06
	6.320	6.397	101.22
	6.779	6.806	100.39
	6.589	6.710	101.84
	11.303	11.481	101.58
	10.698	10.842	101.35
	10.137	10.271	101.32

成分 (component)	加入量 (added)/mg	测得量 (measured)/mg	回收率 (recovery)/%	平均回收率 (average recovery)/%	RSD/%
坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)	4.195	4.126	98.36	98.5	0.34
	4.753	4.681	98.47
	4.726	4.669	98.79
	8.573	8.421	98.23
	7.914	7.784	98.35
	8.308	8.240	99.18
	11.973	11.806	98.60
	11.985	11.759	98.12
	11.667	11.460	98.23
苯磺酸氨氯地平(amlodipine besilate)	3.584	3.655	101.98	101.1	0.89
	3.931	3.962	100.80
	3.375	3.343	99.06
	6.320	6.397	101.22
	6.779	6.806	100.39
	6.589	6.710	101.84
	11.303	11.481	101.58
	10.698	10.842	101.35
	10.137	10.271	101.32

批次 (lot number)	坎地沙坦酯含量 (content of candesartan cilexetil) /%	苯磺酸氨氯地平含量 (content of amlodipine besilate) /%
GA011	98.62	99.23
HM031	98.10	98.98
Z23112001	98.75	99.60

批次 (lot number)	坎地沙坦酯含量 (content of candesartan cilexetil) /%	苯磺酸氨氯地平含量 (content of amlodipine besilate) /%
GA011	98.62	99.23
HM031	98.10	98.98
Z23112001	98.75	99.60

定量核磁共振波谱法测定坎地沙坦酯氨氯地平片中2个活性成分的绝对含量

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张中玲 ¹^,³ , 吴洪海 ² , 陈忠奎 ³ , 翁勤洁 ⁴^,⁵

药物分析杂志 | 成分分析 2024,44(3): 373-379

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定量核磁共振波谱法测定坎地沙坦酯氨氯地平片中2个活性成分的绝对含量

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张中玲¹^,³, 吴洪海², 陈忠奎³, 翁勤洁⁴^,⁵

作者信息

^1.浙江大学工程师学院，杭州 310000

^2.浙江大学药学院，杭州 310058

^3.杭州先导医药科技有限责任公司，杭州 311100

^4.浙江大学药物安全评价研究中心，杭州 310058

^5.浙江大学台州研究院，台州 318001

Tel：（0571）88583095；E-mail：zhangzhongling@discover.com.cn

Determination of absolute contents of candesartan cilexetil and amlodipine besylate in candesartan cilexetil and amlodipine tablets by quantitative nuclear magnetic resonance

Zhong-ling ZHANG¹^,³, Hong-Hai WU², Zhong-kui CHEN³, Qin-jie WENG⁴^,⁵

Affiliations

^1.Polytechnic Institute of Zhejiang University，Hangzhou 310000，China

^2.College of Pharmaceutical Sciences Zhejiang University，Hangzhou 310058，China

^3.Hangzhou Leading Pharmatech Co.，Ltd.，Hangzhou 311100，China

^4.GLP of Zhejiang University，Hangzhou 310058，China

^5.Taizhou Institute of Zhejiang University，Taizhou 318001，China

出版时间: 2024-03-31 doi: 10.16155/j.0254-1793.2024.03.01

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摘要

收起

目的：

建立坎地沙坦酯氨氯地平片中坎地沙坦酯及苯磺酸氨氯地平2个活性成分绝对含量的定量核磁共振氢谱测定方法。

方法：

以坎地沙坦酯化学位移δ 5.51，苯磺酸氨氯地平化学位移δ 5.31为定量峰，马来酸化学位移δ 6.27为内标定量峰，氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)为溶剂，使用超导核磁共振波谱仪采集供试液的氢谱，对坎地沙坦酯氨氯地平片中坎地沙坦酯及苯磺酸氨氯地平2个活性成分绝对含量进行定量测定。

结果：

该方法专属性强，溶剂峰、水峰及辅料峰对待测定量峰无干扰。坎地沙坦酯在1.580 0~9.480 2 mg·mL^-1质量浓度范围内呈现良好的线性关系r=1.000，精密度、重复性及稳定性的RSD分别为0.070%、1.7%和0.68%，低、中、高浓度加标回收率在98.1%~99.2%；苯磺酸氨氯地平在0.983 9~5.903 6 mg·mL^-1质量浓度范围内呈现良好的线性关系（r=0.999 9），精密度、重复性及稳定性的RSD分别为0.050%、1.8%和0.79%，低、中、高浓度加标回收率在99.1%~102.0%。运用该方法对2批参比制剂及不同来源的1批样品进行测试，坎地沙坦酯含量在98.10%~98.75%，苯磺酸氨氯地平含量在98.98%~99.60%。

结论：

该方法检测坎地沙坦酯氨氯地平片中2个活性成分的绝对含量快速、准确，且无需提供2个物质单组分对照品，为坎地沙坦酯氨氯地平片含量测定提供新的方法。

关键词

坎地沙坦酯 / 苯磺酸氨氯地平 / 绝对含量 / 定量核磁共振法

Abstract

收起

Objective:

To establish a method for determining the absolute contents of candesartan cilexetil and amlodipine besylate in candesartan cilexetil and amlodipine tablets by qNMR.

Methods:

The chemical shift δ 5.51 of candesartan cilexetil and δ 5.31 of amlodipine besylate were used as the quantitative peaks. δ 6.27 of maleic acid was the quantitative peak of internal standard. DMSO-d₆ was used as the solvent.

Results:

The method was highly specific and the solvent peak，water peak and excipient peaks did not interfere with the quantitative peaks. Candesartan cilexetil showed a good linear relationship in the concentration range of 1.580 0- 9.480 2 mg·mL^-1，r=1.000，RSDs of precision，repeatability and stability were 0.070%，1.7% and 0.68%，respectively. The recoveries of low，medium and high concentration spiked were 98.1%-99.2%. The linear range of amlodipine besylate was 0.983 9-5.903 6 mg·mL^-1 (r=0.999 9). The RSDs of precision，repeatability and stability were 0.050%，1.8% and 0.79%，respectively. The recovery of amlodipine besylate was 99.1%-102.0%. This method was used to test two batches of reference preparations and one batch of sample from different sources. The results showed that the content of candesatan cilexetil was between 98.10% to 98.75%, and that of amlldipine besylate was between 98.98% to 99.60%.

Conclusion:

This method is rapid and accurate and it is not necessary to use a single component reference substance. This method provides a new method to determine the content to candesartan cilexetil and amlodipine tablets.

Key words

candesartan cilexetil / amlodipine besilate / absolute content / quantitative nuclear magnetic resonance

引用本文

张中玲, 吴洪海, 陈忠奎, 翁勤洁. 定量核磁共振波谱法测定坎地沙坦酯氨氯地平片中2个活性成分的绝对含量. 药物分析杂志, 2024 , 44 (3) : 373 -379 . DOI: 10.16155/j.0254-1793.2024.03.01

Zhong-ling ZHANG, Hong-Hai WU, Zhong-kui CHEN, Qin-jie WENG. Determination of absolute contents of candesartan cilexetil and amlodipine besylate in candesartan cilexetil and amlodipine tablets by quantitative nuclear magnetic resonance[J]. Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis, 2024 , 44 (3) : 373 -379 . DOI: 10.16155/j.0254-1793.2024.03.01

正文

收起

2023年9月19日，世界卫生组织发布了第一份《全球高血压报告》，报告显示高血压影响全世界三分之一的成年人，全球高血压患者（收缩压≥140毫米汞柱、或舒张压≥90毫米汞柱、或正在服用降压药物）人数，在过去30多年间翻了一番，从1990年的6.5亿增至2019年的13亿^[1]。这表明随着高血压人数的增加，定期、不间断地获得可负担的药物对于有效治疗高血压至关重要。目前，国家之间基本抗高血压药物的价格差异可高达10倍以上，且现市售的降压药物大都具有副作用，因此市场上急需一种高药效，低副作用治疗高血压的药物。

坎地沙坦酯氨氯地平片是由武田药品工业株式会社研发的一种复方药物，活性成分为坎地沙坦酯^[2]和苯磺酸氨氯地平^[3]（化学结构式见图1），它将血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与钙拮抗剂联用，二者在作用机制与作用位点上达到协同作用，且选用的复方剂量均为最低剂量，降压效果更明显，不良反应减少，有效的对靶器官进行保护，大大提高患者依从性^[4-5]。坎地沙坦酯氨氯地平片截止目前仅在独立行政法人医药品医疗器械综合机构(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)及欧盟药品局总部（Heads of Medicines Agencies，HMA）上市，而在国内未批准上市。

对药品上市而言，研究及制定其质量标准是非常重要的，其中药物活性成分的含量测定更是重中之重。目前对于坎地沙坦酯氨氯地平片，同时检测两活性成分含量的方法报道有限，主要为HPLC法^[6-7]，极少数为荧光分光光度法^[8]。尚未见到采用定量核磁共振（quantitative nuclear magnetic resonance，qNMR）方法对其中2个活性成分同时进行含量测定的报道。qNMR法是根据在合适的条件下核磁共振氢谱信号峰的积分面积和正比与产生这些信号的质子数。绝对定量模式下将已知纯度的内标物质与待测物质精密称定、混合、测定，即可通过比较样品特征峰面积与内标特征峰面积计算待测物的含量^[9]。其操作简单，方法专一性强，不需要破坏样品，也可以用做那些无法制备或难以获得对照品的药品定量分析^[10-12]。

本研究采用qNMR法测定坎地沙坦酯氨氯地平片中2个活性成分的绝对含量，为该复方制剂的药物研发和质量控制提供了新的简单、快速、准确的分析方法。

1　仪器与试药

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1.1　仪器

Bruker Avance Ⅲ HD 500MHz超导核磁共振波谱仪（布鲁克公司）；KQ-5200DE型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；ME55型十万分之一电子分析天平（梅特勒托利多科技（中国）有限公司）；5702型常温水平离心机（艾本德公司）。

1.2　试剂及试药

对照品氘代二甲基亚砜（DMSO-d₆）（宁波萃英化学技术有限公司，含量99.8 atom% D，批号D223030P）、马来酸（中国食品药品检定研究院，含量99.8%，批号510137-201601）、坎地沙坦酯氨氯地平片（武田药品工业株式会社，批号GA011、HM031，规格8 mg/5 mg；自制，批号Z23112001，规格8 mg/5 mg）、坎地沙坦酯（中国食品药品检定研究院，含量99.8%，批号100685-201903；阿拉丁公司，含量99.775%，批号K2208556）、苯磺酸氨氯地平（中国食品药品检定研究院，含量99.9%，批号100374-202106；阿拉丁公司，含量98.739%，批号J2120159）。

2　方法与结果

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2.1　供试品溶液的配制

取坎地沙坦酯氨氯地平片10片，置于玛瑙研钵中研磨成细粉，转移至离心管中备用。称取待测的粉末样品约130 mg和马来酸2 mg，精密称定，置于同一离心管中，加入的DMSO-d₆1.0 mL溶解后超声（功率200 W，频率40 kHz）15 min，在室温条件下，134 00 r·min^-1离心3 min，取上清液置于5 mm核磁管中，待测。

2.2　 ¹H qNMR测试条件

脉冲序列noesyigld1d，谱宽（SWH）δ 20，中心频率（O1P）δ 6.175；时域（TD）655 36，温度298 K，采集时间（AQ）3.28 s，扫描次数（NS）32次，空扫次数（DS）4次，弛豫延迟时间（D₁）10 s，调整相位和基线并积分。

2.3　计算公式

坎地沙坦酯氨氯地平片中两组分的含量（P_x）测定均采用绝对定量法，计算公式如下：

其中，A_s为待测样品的定量峰峰面积；A_r为马来酸的定量峰峰面积；n_s为待测样品定量峰所包含的质子数；n_r为内标物定量峰所包含的质子数，该研究中坎地沙坦酯的n_s为2，苯磺酸氨氯地平的n_s为1，马来酸的n_r为2；M_s为待测样品的相对分子质量，其中坎地沙坦酯的相对分子质量为610.67，苯磺酸氨氯地平的相对分子质量为567.05；M_r为内标物的分子量（116.07）；m_s为待测样品称样质量；m_r为内标物称样质量；W_r为内标物的含量（99.8%）。

2.4　线性关系考察

精密称取对照品坎地沙坦酯39.59 mg，苯磺酸氨氯地平39.86 mg，内标马来酸20.98 mg，分别置1 mL量瓶中，加DMSO-d₆溶解并稀释至刻度，摇匀，制得39.59 mg·mL^-1的坎地沙坦酯储备液，39.86 mg·mL^-1的苯磺酸氨氯地平储备液，20.98 mg·mL^-1的内标储备液。

将坎地沙坦酯储备液与内标储备液分别按质量比1.509 3、3.773 1、6.037 0、7.546 3及9.055 5，苯磺酸氨氯地平储备液与内标储备液分别按质量比0.939 9、2.349 6、3.759 4、4.699 3及5.639 1，配制成一系列的线性溶液。按照“2.2”条件进行测定，采集氢谱，经相位校正后积分，记录坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平定量峰及内标峰的峰面积。以坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平定量峰与内标特征峰的峰面积比值Y为纵坐标，坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平与内标样品的质量比值X为横坐标，分别作线性回归，结果见表1。

2.5　加样回收试验

称取坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平及内标马来酸适量，置于同一离心管中，按片剂规格分别配制低（50%）、中（100%）、高（150%）浓度各3份，共9份加标供试品溶液，分别进样测定坎地沙坦酯及苯磺酸氨氯地平含量，并计算回收率，结果见表2。试验结果表明，方法准确度良好。

2.6　精密度试验

精密称取内标马来酸2.991 mg，苯磺酸氨氯地平7.083 mg，坎地沙坦酯7.687 mg，置于同一离心管中，加DMSO-d₆ 0.5 mL溶解，转移至5 mm核磁管中，按照“2.2”条件连续测试6次，经相位校正后积分，计算6次峰面积比值的RSD为坎地沙坦酯0.070%，苯磺酸氨氯地平0.050%，表明仪器精密度良好。

2.7　重复性试验

按“2.1”方法平行配制6份供试品溶液，按照“2.2”条件进行测定，采集氢谱。分别对坎地沙坦酯氨氯地平片中坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的含量进行计算，得到坎地沙坦酯的平均含量为100.25，RSD为1.7%，苯磺酸氨氯地平的含量为101.57%，RSD为1.8%，表明该方法重复性良好。

2.8　稳定性试验

按片剂规格配制供试品溶液，按照“2.2”条件进行测定，分别于0、1、2、4、20、24 h测定，计算各时间点供试品溶液中待测物定量峰的峰面积与0 h的峰面积回收率，峰面积回收率均在98.4%~101.7%，坎地沙坦酯峰面积回收率的RSD为0.68%，苯磺酸氨氯地平峰面积回收率的RSD为0.79%。表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。

2.9　样品测定

按照上述方法，对2批参比制剂及不同来源的1批样品进行测试，结果见表3，2个活性成分含量均在标识量的95.0%~105.0%。对于坎地沙坦酯氨氯地平片的参比制剂及仿制药而言，通过测试数据可知该方法对不同批次及来源的样品中2个活性成分含量测试同样适用。

3　讨论

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3.1　氘代试剂选择

文献中指出坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平在DMSO-d₆中均可溶解^[13-14]，所以选择DMSO-d₆为氘代溶剂测试，结果显示2个成分在DMSO-d₆溶解性良好。

3.2　定量峰选择

坎地沙坦酯氨氯地平片为复方制剂，除有效成分溶于DMSO-d₆外，部分辅料也被溶解，使得核磁共振氢谱信号峰较多且复杂，比对参比制剂与单组分对照品核磁共振氢谱，单组分核磁共振氢谱中可以观察到坎地沙坦酯高场区域和芳环区信号较多且重叠较严重，中低场区域亚甲基信号δ 5.51附近无其他质子信号，可做备选定量峰；苯磺酸氨氯地平中芳环区信号重叠严重，中高场区域质子峰分离较好，δ 5.31处次甲基信号和δ 1.12甲基信号均可做备选定量峰。对比坎地沙坦酯对照品、苯磺酸氨氯地平对照品以及参比制剂核磁共振氢谱可明显观察到参比制剂中苯磺酸氨氯地平δ 1.12处甲基信号与其他信号重叠（见图2）。而坎地沙坦酯中δ 5.51处亚甲基信号与苯磺酸氨氯地平中δ 5.31处次甲基信号不受本身其他信号影响且不受辅料信号影响，故选取这两处信号分别作为2个活性成分定量峰。

3.3　内标物及内标峰的选择

定量核磁中内标物选择的标准是能够产生单一易见的共振峰，与样品中任何组分不发生相互作用，共振峰与样品定量峰不相互干扰，且在氘代试剂中溶解性良好。常用的内标物有马来酸（顺丁烯二酸）、苯甲酸、对苯二甲酸二甲酯、1，3，5-三甲氧基苯，从结构上分析马来酸有且仅有一组质子信号峰，且化学位移在δ 6.2附近。该信号不受芳环区质子信号影响，不与苯磺酸氨氯地平定量特征峰（δ 5.31）和坎地沙坦酯定量特征峰（δ 5.51）互相干扰（见图3），更不受氘代溶剂峰（δ 2.5）及溶剂中水峰（约δ 3.3）干扰。故选择马来酸作为内标物，δ 6.2处峰作为内标物定量峰。

4　结论

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本实验建立了qNMR方法测定坎地沙坦酯氨氯地平片中两有效成分的绝对含量。同时通过方法学验证，表明了该方法专属性高，准确度及重复性好，供试品溶液稳定，与日本药典方法^[15]比较检测花费时间短，无需采购有效成分的对照品，能快速准确的测得目标物的绝对含量。随着核磁共振波谱的使用推广^[16-19]，定量核磁共振氢谱法为坎地沙坦酯氨氯地平片的质量控制提供了新的方法，为其国内外上市提供了有力的支持。

参考文献

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文献

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排序方式：

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2024年第44卷第3期

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doi: 10.16155/j.0254-1793.2024.03.01

接收时间：2023-11-02
首发时间：2026-03-13
出版时间：2024-03-31

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收稿日期：2023-11-02

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^1.浙江大学工程师学院，杭州 310000

^2.浙江大学药学院，杭州 310058

^3.杭州先导医药科技有限责任公司，杭州 311100

^4.浙江大学药物安全评价研究中心，杭州 310058

^5.浙江大学台州研究院，台州 318001

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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