药物分析杂志

序号（No.）	杂质名称（impurity name）	属性（property）	类别（category）	企业A （company A）	企业B （company B）	企业C （company C）	企业D （company D）
1	[Asp⁸，Gly¹²-OH]特利加压素（[Asp⁸，Gly¹²-OH] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.022	0.018	0.059	0.074	0.005	0.003	0.074	0.062
2	[Glu⁷，Gly¹²-OH]特利加压素（[Glu⁷，Gly¹²-OH] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.062	0.045	0.138	0.189	0.012	0.006	0.144	0.119
3	[β-Asp⁸]特利加压素（[β-Asp⁸] terlipressin）	环化肽（cyclic peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.004	ND	0.014	0.012	ND	ND	0.010	0.007
4	[Gly¹²-OH]特利加压素（[Gly¹²-OH] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.433	0.339	1.318	0.855	0.140	0.103	1.246	1.252
5	[Ac-Gly¹]特利加压素（[Ac-Gly¹] terlipressin）	乙酰化肽（acetylated peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.125	0.139	0.181	0.188	0.056	0.052	0.159	0.154
6	[Asp⁸]特利加压素（[Asp⁸] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.064	0.052	0.188	0.140	0.028	0.021	0.259	0.253
7	[Glu⁷]特利加压素（[Glu⁷] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.174	0.140	0.475	0.334	0.084	0.061	0.567	0.546
8	add-Gly¹特利加压素（add-Gly¹ terlipressin）	插入肽（insertion peptide）	工艺杂质（process-related impurity）	0.031	0.031	0.037	0.053	0.020	0.019	0.042	0.043
9	add-Gly¹²特利加压素（add-Gly¹² terlipressin）	插入肽（insertion peptide）	工艺杂质（process-related impurity）	0.033	0.036	0.056	0.056	0.022	0.022	0.038	0.037
10	des-Gly¹，Gly²特利加压素（des-Gly¹，Gly² terlipressin）	断裂肽（cleaved peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.051	0.050	0.069	0.059	0.033	0.030	0.131	0.126
总杂（total impurities）			0.998	0.850	2.535	1.961	0.400	0.317	2.671	2.600
最大单杂（maximum single impurity）			0.433	0.339	1.318	0.855	0.140	0.103	1.246	1.252

序号（No.）	杂质名称（impurity name）	属性（property）	类别（category）	企业A （company A）	企业B （company B）	企业C （company C）	企业D （company D）
1	[Asp⁸，Gly¹²-OH]特利加压素（[Asp⁸，Gly¹²-OH] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.022	0.018	0.059	0.074	0.005	0.003	0.074	0.062
2	[Glu⁷，Gly¹²-OH]特利加压素（[Glu⁷，Gly¹²-OH] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.062	0.045	0.138	0.189	0.012	0.006	0.144	0.119
3	[β-Asp⁸]特利加压素（[β-Asp⁸] terlipressin）	环化肽（cyclic peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.004	ND	0.014	0.012	ND	ND	0.010	0.007
4	[Gly¹²-OH]特利加压素（[Gly¹²-OH] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.433	0.339	1.318	0.855	0.140	0.103	1.246	1.252
5	[Ac-Gly¹]特利加压素（[Ac-Gly¹] terlipressin）	乙酰化肽（acetylated peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.125	0.139	0.181	0.188	0.056	0.052	0.159	0.154
6	[Asp⁸]特利加压素（[Asp⁸] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.064	0.052	0.188	0.140	0.028	0.021	0.259	0.253
7	[Glu⁷]特利加压素（[Glu⁷] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.174	0.140	0.475	0.334	0.084	0.061	0.567	0.546
8	add-Gly¹特利加压素（add-Gly¹ terlipressin）	插入肽（insertion peptide）	工艺杂质（process-related impurity）	0.031	0.031	0.037	0.053	0.020	0.019	0.042	0.043
9	add-Gly¹²特利加压素（add-Gly¹² terlipressin）	插入肽（insertion peptide）	工艺杂质（process-related impurity）	0.033	0.036	0.056	0.056	0.022	0.022	0.038	0.037
10	des-Gly¹，Gly²特利加压素（des-Gly¹，Gly² terlipressin）	断裂肽（cleaved peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.051	0.050	0.069	0.059	0.033	0.030	0.131	0.126
总杂（total impurities）			0.998	0.850	2.535	1.961	0.400	0.317	2.671	2.600
最大单杂（maximum single impurity）			0.433	0.339	1.318	0.855	0.140	0.103	1.246	1.252

聚合物（polymeric impuritiy）	企业A （company A）	企业B （company B）	企业C （company C）	企业D （company D）
聚合物1（polymeric 1）	ND	ND	0.08	ND	ND	ND	ND	ND
（4，9’），（4’，9）-双二硫键特利加压素二聚体 [（4，9’），（4’，9）-bis-disulfide terlipressin dimer]	0.16	0.12	0.13	0.09	0.03	0.03	0.09	0.05
（1’，12）-脱氨特利加压素二聚体 [（1’，12）-deamido terlipressin dimer]	0.28	0.18	0.22	0.15	0.15	0.06	0.18	0.12
聚合物2（polymeric 2）	0.18	0.12	ND	ND	0.06	0.05	0.05	0.02
聚合物总量（total polymeric content）	0.62	0.42	0.43	0.24	0.24	0.14	0.32	0.19

聚合物（polymeric impuritiy）	企业A （company A）	企业B （company B）	企业C （company C）	企业D （company D）
聚合物1（polymeric 1）	ND	ND	0.08	ND	ND	ND	ND	ND
（4，9’），（4’，9）-双二硫键特利加压素二聚体 [（4，9’），（4’，9）-bis-disulfide terlipressin dimer]	0.16	0.12	0.13	0.09	0.03	0.03	0.09	0.05
（1’，12）-脱氨特利加压素二聚体 [（1’，12）-deamido terlipressin dimer]	0.28	0.18	0.22	0.15	0.15	0.06	0.18	0.12
聚合物2（polymeric 2）	0.18	0.12	ND	ND	0.06	0.05	0.05	0.02
聚合物总量（total polymeric content）	0.62	0.42	0.43	0.24	0.24	0.14	0.32	0.19

贮藏条件（storage condition）	温度（temperature）/ ℃
室温（room temperature）	10~30	15~25	20~25	15~25	1~30
冷处（cold）	2~10	8~15	<8	1~15	2~8
阴凉处（cool）	≤20	8~15	8~15	—	8~15

贮藏条件（storage condition）	温度（temperature）/ ℃
室温（room temperature）	10~30	15~25	20~25	15~25	1~30
冷处（cold）	2~10	8~15	<8	1~15	2~8
阴凉处（cool）	≤20	8~15	8~15	—	8~15

贮藏温度对注射用特利加压素关键质量属性影响分析^*

PDF下载

王培 , 鲁鑫 ^** , 马冰 , 段玺玉 , 覃婷婷 , 韩晓捷 , 白海娇 ^**

药物分析杂志 | 标准研讨 2025,45(5): 907-914

收起

药物分析杂志 | 标准研讨 2025, 45(5): 907-914

贮藏温度对注射用特利加压素关键质量属性影响分析^*

全屏

王培, 鲁鑫^**, 马冰, 段玺玉, 覃婷婷, 韩晓捷, 白海娇^**

作者信息

天津市药品检验研究院，天津　300070

Tel：（022）23374073；E-mail：ritaw_81@163.com

通讯作者:

^** 鲁鑫　Tel：（022）23374073；E-mail：luxin_boom@126.com;

白海娇　Tel：（022）23374073；E-mail：bhjdx@163.com

Analysis of the impact of storage temperature on the critical quality attributes of terlipressin for injection

Pei WANG, Xin LU^**, Bing MA, Xi-yu DUAN, Ting-ting QIN, Xiao-jie HAN, Hai-jiao BAI^**

Affiliations

Tianjin Institute of Drug Control, Tianjin 300070, China

doi: 10.16155/j.0254-1793.2024-1064

文章导航

摘要

收起

目的：欧洲药典“Room temperature”与《中华人民共和国药典》“室温”概念不同，贮藏温度与长期稳定性试验设计、说明书撰写密切相关，本文探讨贮藏温度差异对注射用特利加压素关键质量属性的影响，以期引起仿制药企业对此问题的关注。方法：基于不同厂家说明书贮藏温度不一致的问题，追溯原研药长期稳定性试验及贮藏温度，采用经过验证的有关物质和聚合物检查方法评价温度差异对产品关键质量属性的影响。结果：放置于30 ℃的样品，有关物质增长幅度显著高于放置于15 ℃的样品。一家企业的样品于30 ℃放置仅5个月，聚合物就已超限。企业分歧源自部分企业忽视中欧药典差异，将原研药说明书“Room temperature”简单直译为“室温”。结论：贮藏温度对注射用特利加压素的有关物质和聚合物影响显著，应将说明书中贮藏温度要求收窄至“不超过25 ℃”。

关键词

中欧药典室温差异 / 贮藏温度 / 有关物质 / 聚合物 / 特利加压素

Abstract

收起

Objective: To clarify the differences between the “Room temperature” definitions in the European Pharmacopoeia and the Chinese Pharmacopoeia, to emphasize that storage temperature was closely related to the design of long-term stability studies and product labeling, and to investigate the effects of storage temperature variations on the critical quality attributes (CQAs) of terlipressin for injection, so as to raise awareness among generic drug manufacturers regarding this critical issue. Methods: Given the discrepancies in storage temperature recommendations across different manufacturers’ product inserts, the original drug’s long-term stability studies and storage conditions were traced. Validated methods for related substances and polymer content were employed to assess the impact of temperature differences on the product’s CQAs. Results: Samples stored at 30 ℃exhibited a significantly higher increase in related substances compared to those stored at 15 ℃. In one manufacturer’s product, polymer levels exceeded specification limits within just five months of storage at 30 ℃. The divergence among manufacturers stems from some companies misinterpreting the original drug’s labeling by directly translating without considering the differences between Chinese and European Pharmacopoeias. Conclusion: Storage temperature has a significant impact on the levels of related substances and polymer content in terlipressin for injection. To ensure product quality, the storage temperature in the labeling should be restricted to “not exceeding 25 ℃.”

Key words

differences in “Room temperature” between Chinese and European Pharmacopoeias / storage temperature / related substances / polymers / terlipressin

引用本文

王培, 鲁鑫, 马冰, 段玺玉, 覃婷婷, 韩晓捷, 白海娇. 贮藏温度对注射用特利加压素关键质量属性影响分析^*. 药物分析杂志, 2025 , 45 (5) : 907 -914 . DOI: 10.16155/j.0254-1793.2024-1064

Pei WANG, Xin LU, Bing MA, Xi-yu DUAN, Ting-ting QIN, Xiao-jie HAN, Hai-jiao BAI. Analysis of the impact of storage temperature on the critical quality attributes of terlipressin for injection[J]. Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis, 2025 , 45 (5) : 907 -914 . DOI: 10.16155/j.0254-1793.2024-1064

正文

收起

“Room temperature”与“室温”直译完全对应，但在中欧药典中，二者代表不同概念。《欧洲药典》（EP）的“Room temperature”为15~25 ℃，《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）“室温”为10~30 ℃。部分仿制药企业对该差异认识不足，简单与原研药长期稳定性试验或说明书中的“Room temperature”保持“一致”，相当于放宽原研贮藏条件，给产品质量带来隐患。后期弥补此类错误代价极大，重新开展长期稳定性试验耗时久、周期长，变更说明书贮藏温度需补充申请重大变更。充分认知各国药典“室温”差异，是保障仿制药稳定性研究、效期、贮藏条件科学合理的重要前提。本文以注射用特利加压素为例，阐述该问题对产品关键质量属性的影响。

注射用特利加压素国外原研品种依照EP“Room temperature”，长期稳定性试验在25 ℃开展，说明书贮藏温度为15~25 ℃。考察5家国内仿制药企业，其中4家将原研“Room temperature”错误理解为“室温”，导致2个重大后果：①说明书贮藏温度标示为“室温”。调研走访多家医院药剂科，均表示贮藏温度要求“不超过25 ℃”应存放于阴凉库（库内温度通常为15 ℃左右），贮藏温度要求为室温则无特殊处理。②贮藏温度上限与稳定性研究温度不一致。各企业稳定性研究均参照原研药企业在25 ℃进行，而贮藏温度上限为30 ℃，长期稳定性试验能否反映实际贮藏条件下的稳定性存疑。

特利加压素（结构式见图1）是由12个氨基酸缩合而成的多肽类药物，N端未进行乙酰化，存在2个伯氨基，碱性较强。7/8/12位存在3个末端酰胺，碱性条件下易水解。特利加压素临床用于治疗食管静脉曲张出血，是首个获得FDA批准用于治疗成人肝肾综合征（HRS）的药物^[1]。近年来，特利加压素联合用药治疗脓毒症休克、肝硬化并发食管胃静脉曲张出血、乙型肝炎并发急性肾损伤等的疗效研究多有文献报道^[2-9]。

高温会引发多肽的降解和杂质的形成^[10]，包括：①酰胺键水解，生成断裂肽和游离氨基酸。②色氨酸、酪氨酸等氨基酸残基被氧化，改变多肽的生物活性和稳定性。③天冬酰胺、谷氨酰胺发生脱酰胺反应，生成相应酸性基团，影响多肽的溶解性和功能。④部分氨基酸残基发生顺反异构化或肽链的构象变化，影响多肽的生物活性和结构特性。⑤多肽侧链发生脱水反应，导致环状化合物形成，具有不同的生物活性或毒性。⑥多肽链间的交联、聚合反应，生成的聚合物影响药物的溶解性、生物利用度和稳定性。⑦赖氨酸等氨基酸残基与糖类发生美拉德反应，影响多肽的外观和生物活性。

模拟实际储存情况，课题组将样品分别在30、15 ℃放置5个月，参照国家药品监督管理局药品注册标准，对关键质量属性有关物质和聚合物进行测定^[11]。结果30 ℃放置仅5个月的样品有关物质明显增加，一家企业的聚合物超出限度要求，30 ℃放置显著影响药物质量。

1　仪器与试药

收起

Waters e2695型高效液相色谱仪（沃特世公司），MS-205十万分之一电子天平（梅特勒-托利多公司），Milli-Q IQ7000型超纯水仪（默克密理博公司），LHH-150GSD稳定性试验箱（上海-恒科学仪器有限公司）。

乙腈、三氟乙酸为色谱纯，其他试剂为分析纯，水为超纯水。注射用特利加压素样品来源于企业A、B、C、D，各1批，规格均为1 mg（相当于0.86 mg特利加压素）。对照品醋酸特利加压素（批号150701-202002，含量86.4%），中国食品药品检定研究院；[Asp⁸，Gly¹²-OH]特利加压素（杂质1，批号C-HY017-IML-20171103，含量97.97%）、[Glu⁷，Gly¹²-OH]特利加压素（杂质2，批号C-HY017-IMK-20171215，含量97.81%）、[Gly¹²-OH] 特利加压素（杂质4，批号CHY017-IM-09-20180524，含量96.42%）、[Ac-Gly¹]特利加压素（杂质5，批号C-HY017-IMK-20171108，含量97.32%）、[Asp⁸]特利加压素（杂质6，批号CHY017-IMH-20191010，含量99.38%）、[Glu⁷]特利加压素（杂质7，批号C-HY017-IMF-20180524，含量98.30%）、add-Gly¹² 特利加压素（杂质9，批号20191010，含量98.87%）、des-Gly¹，Gly²特利加压素（杂质10，批号C-HY017-IMB-20170718，含量97.02%）均来自深圳翰宇药业股份有限公司；[β-Asp⁸] 特利加压素（杂质3，批号CT-11-01157，含量91.0%）、add-Gly¹特利加压素（杂质8，批号CU-02-00315，含量97.5%）均来自中肽生化有限公司；（4，9’），（4’，9）-双二硫键特利加压素二聚体（批号C-HY017-IM-43-20180718，含量98.42%，相对分子质量2 455.1）、（1’，12）-脱氨特利加压素二聚体（批号20191010，含量98.42%，相对分子质量2 438）均来自深圳翰宇药业股份有限公司，杂质结构信息引自各企业注册标准。

2　方法与结果

收起

2.1　有关物质

2.1.1　对照品溶液的制备

精密称取醋酸特利加压素对照品适量，用0.9%氯化钠溶液溶解并稀释制成含特利加压素8.6 μg · mL^-1的溶液。

2.1.2　供试品溶液的制备

取本品1瓶，加0.9%氯化钠溶液1 mL溶解，制成含特利加压素8.6 mg · mL^-1的溶液。

2.1.3　色谱条件

采用Waters Symmetry C₁₈（4.6 mm×250 mm，5 μm）色谱柱，以磷酸二氢钾缓冲液（取磷酸二氢钾6.8 g，庚烷磺酸钠2 g，调节pH至4.1，加水至1 000 mL）-乙腈（90 ： 10）为流动相A，磷酸二氢钾缓冲液-乙腈（60 ： 40）为流动相B，梯度洗脱（0~60 min，16%B→24%B；60~85 min，24% B→60%B；85~86 min，60% B→16%B；86~95 min，16%B），流速0.7 mL · min^-1，检测波长210 nm，进样量20 μL，柱温35 ℃。

2.1.4　样品测定

准确量取对照品溶液、供试品溶液分别进样，调节流动相比例，使主成分特利加压素保留时间约为65 min，记录色谱图，按主成分对照品外标法计算杂质含量，结果见表1。采用杂质对照品定位，杂质2和3、5和6、8和9、9和特利加压素、特利加压素和10分离度分别为1.0、1.4、1.6、1.3、2.9，见图2。

2.1.5　有关物质含量测定结果

取A~D企业样品，分别在30 ℃（60%RH）、15 ℃（60%RH）放置5个月后进行比较。放置于30 ℃的样品杂质增长幅度显著高于放置于15 ℃的样品，特别是杂质[Gly¹²-OH]特利加压素和[Glu⁷]特利加压素，二者均为水解杂质。各企业样品在30 ℃下的总杂质量均高于15 ℃下的，其中企业B差异最大，达到0.57%，但各企业总杂质均未超限度（限度为5.0%）。见图2。

2.2　聚合物

2.2.1　系统适用性溶液的制备

精密称取醋酸特利加压素、（4，9’），（4’，9）-双二硫键特利加压素二聚体、（1’，12）-脱氨特利加压素二聚体对照品适量，用水溶解并稀释成含醋酸特利加压素0.86 mg · mL^-1、（4，9’），（4’，9）-双二硫键特利加压素二聚体10 μg · mL^-1、（1’，12）-脱氨特利加压素二聚体10 μg · mL^-1的混合溶液。

2.2.2　供试品溶液的制备

取本品1瓶，加水1 mL溶解，摇匀，即得。

2.2.3　色谱条件

采用TSK GEL G2000SW_XL（7.8 mm×300 mm，5 μm）色谱柱，以三氟乙酸-乙腈-水（0.5 ： 500 ： 500）为流动相，流速0.7 mL · min^-1，进样体积20 μL，检测波长220 nm，柱温35 ℃。

2.2.4　样品测定

　准确量取系统适用性溶液、供试品溶液进样，记录色谱图（图3、4），（4，9’），（4’，9）-双二硫键特利加压素二聚体与（1’，12）-脱氨特利加压素二聚体的分离度为1.5，（1’，12）-脱氨特利加压素二聚体与特利加压素的分离度为3.5。按归一化法计算聚合物含量，结果见表2。

2.2.5　聚合物含量测定结果

样品分别在30 ℃（60%RH）、15 ℃（60%RH）下放置5个月后，进行比较，放置于30 ℃样品聚合物增长幅度显著高于放置于15 ℃样品。特别是（1’，12）-脱氨特利加压素二聚体差异较为明显，其中企业A样品30 ℃下聚合物总量达到0.62%，超出了限度要求（限度为0.5%）。

3　讨论

收起

3.1　贮藏温度建议

各企业长期稳定性试验均在25 ℃下展开，而贮藏温度从原研药“Room temperature”直译为“室温”，企业A样品在“室温”上限30 ℃下储存仅5个月，聚合物即超限，而本品有效期为2年，可见长期稳定性试验条件无法体现说明书贮藏条件下的稳定性。因此，应根据长稳试验条件将国内产品贮藏条件设置为“不超过25 ℃保存”。本研究为2023年国家评价性抽检注射用特利加压素品种，抽样、运输、贮藏环节，均规范记录贮藏条件，可以排除其他因素对试验结果的影响。

3.2　杂质产生机制

高温酸性条件下，会促进肽键断裂，通过质子化羰基氧，增强亲和试剂（水分子）对羰基碳的攻击，导致肽键断裂生成游离氨基酸或断裂肽；高温碱性条件下，氢氧根离子攻击肽键的羰基碳原子，形成中间体后断裂生成^[12-13]。注射用特利加压素N端未进行乙酰化，存在2个伯氨基，是碱性最强的合成多肽类药物之一。为避免酰胺键碱性水解，各企业在冻干前均使用盐酸调节pH至3.0~4.0，注射用特利加压素酸性较强，在温度较高时，发生酸催化水解反应，是导致有关物质水解杂质[Gly¹²-OH] 特利加压素和[Glu⁷]特利加压素含量升高的原因。

3.3　温度与杂质产生相关性

分析较高的贮存温度下脱氨二聚体增长的机理^[14-15]。特利加压素分子结构中，1位和9位含有伯氨基，而7/8/12位含有酰胺基，伯氨基分子间亲和进攻酰胺，发生酰胺取代反应，生成脱氨二聚体和氨气（图5）。该聚合反应的发生需满足一定条件：一方面，发生亲核进攻需要较强的酸性使酰胺键形成质子化羰基，使碳氧双键T电子云更倾向于氧端，碳原子亲电能力增强，吸引伯氨基孤对电子能力增强，本制剂中的成盐酸根盐酸已经提供了上述酸性条件；另一方面，虽然该反应的最终产物能级与反应底物相似，且产生气体，熵变为正，动力学判断反应可以进行。但是反应过程中需要跨越能量壁垒，生成质子化加和物，此后该反应才能自发发生，且反应需要打破生成氨气的原有氢键。因此该酰胺交换反应由热力学控制，贮藏温度升高促进了该聚合反应的发生。

3.4　小结

欧洲药品管理局（EMA）2007年颁布的《对储存条件的声明的基准指南》，要求药品说明书标识的贮藏条件应参考样品稳定性研究结果。稳定性研究的试验温度与说明书贮藏温度上限一致，是保证药品在贮藏期间质量不受环境因素影响的重要因素之一^[16-18]。对于贮藏温度的描述依据来源于《中国药典》凡例^[19]项下“二十、贮藏项下的规定”的要求。查阅USP^[20]、JP^[21]及EP^[22]，贮藏温度设定存在差异（见表3），其中“室温、冷处、阴凉处”是常见的贮藏温度表述方式，各国药典要求的温度上限及范围均不同。其中，《中国药典》“阴凉处温度≤20 ℃”，温度设定宽泛，实际贮藏可放于阴凉库或冰箱冷藏；“室温”等同于常温，存在阴凉库、不特殊控制温度贮藏2种方式。注射用特利加压素的贮藏温度上限与稳定性温度不一致，源于对原研药说明书的英文直译，忽略了不同国家药典温度要求差异造成的。该品种对温度敏感，应严格控制贮藏温度，建议企业更改说明的贮藏温度“室温”为“不超过25 ℃保存”。同样，《中国药典》与其他药典“阴凉处”的温度差异，字面直译同样会导致贮藏温度放宽，无法保障药物贮藏稳定性。综上所述，贮藏温度应尽量避免“室温”“冷处”等表述，由于含义不明确，不同地方含义也不同。使用明确的温度说明储存条件，如“不超过25 ℃”或“2~8 ℃”等，不会产生贮存温度选择歧义，才能保证药品的质量可控。

基金

收起

*2023年国家药品抽检项目(国药监药管〔2023〕2号)

参考文献

收起

文献

收起

参考文献引证文献

排序方式：

［1］

耿仕滔，许佑君．特利加压素［J］．中国药物化学杂志，2023，33（2）：158

GENG

，XU

．Terlipressin［J］．Chin J Med Chem，2023，33（2）：158

［2］

刘敏．去甲肾上腺素联合特利加压素治疗脓毒症休克患者的效果［J］．中外医学研究，2024，22（8）：17

LIU

．Effect of norepinephrine combined with terlipressin in patients with septic shock［J］．Chin Foreign Med Res，2024，22（8）：17

［3］

李新力，秦长江，尹方方．特利加压素治疗肝硬化并发食管胃静脉曲张破裂出血患者疗效研究［J］．实用肝脏病杂志，2024，27（1）：76

，QIN

，YIN

．Study on the efficacy of terlipressin in the treatment of cirrhosis complicated with esophagogastric variceal bleeding［J］．J Pract Hepatol，2024，27（1）：76

［4］

郭莲怡，王桂君．生长抑素联合特利加压素治疗肝硬化急性食管静脉曲张破裂出血患者的临床观察［J］．中国药房，2012，23（32）：2998

GUO

，WANG

．Clinical observation of somatostatin combined with terlipressin in the treatment of acute esophageal variceal bleeding in cirrhotic patients［J］．China Pharm，2012，23（32）：2998

［5］

范秤来，赖京京，张鹏．特利加压素联合醋酸奥曲肽及奥美拉唑在肝硬化伴食管胃底静脉曲张破裂出血患者中的疗效观察［J］．药品评价，2023，20（10）：1277

FAN

，LAI

，ZHANG

．Observation on the efficacy of terlipressin combined with octreotide acetate and omeprazole in cirrhotic patients with esophagogastric variceal bleeding［J］．Drug Eval，2023，20（10）：1277

［6］

田文静，任雪，廖海明，等．多肽类药物质量控制研究进展［J］．药物分析杂志，2013，33（7）：1115

TIAN

，REN

，LIAO

，et al．Research progress on quality control of peptide drugs［J］．Chin J Pharm Anal，2013，33（7）：1115

［7］

徐磊，曹林，吴明明，等．特利加压素对肝移植术后急性肾损伤的影响［J］．肝脏，2023，28（7）：823

，CAO

，WU

，et al．Effect of terlipressin on acute kidney injury after liver transplantation［J］．Chin Hepatol，2023，28（7）：823

［8］

薛巧如，袁进烨，丁刘洋，等．UPLC法测定注射用特利加压素中有关物质的含量［J］．中国药房，2020，31（9）：1108

XUE

，YUAN

，DING

，et al．Determination of related substances in terlipressin for injection by UPLC［J］．China Pharm，2020，31（9）：1108

［9］

王少戎，章俊麟，白玉．多肽化学仿制药质量研究技术要求及案例浅析［J］．中国新药杂志，2023，32（9）：886

WANG

，ZHANG

，BAI

．Analysis of quality research requirements and cases of peptide generic drugs［J］．Chin J New Drugs，2023，32（9）：886

［10］

姜喜凤，胡玉玺，章俊麟．《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）》解读［J］．沈阳药科大学学报，2023，40（9）：1207

JIANG

，HU

，ZHANG

．Interpretation of “Technical Guidelines for Pharmaceutical Research of Chemically Synthesized Peptide Drugs（Trial）”［J］．J Shenyang Pharm Univ，2023，40（9）：1207

［11］

中华人民共和国药典2020年版．第一增补本［S］．2020：681

ChP 2020．First Supplement［S］．2020：681

［12］

国家药品监督管理局．化学合成多肽药物药学研究技术指导原则［S］．2023

National Medical Products Administration．Technical Guidelines for Pharmaceutical Research of Chemically Synthesized Peptide Drugs［S］．2023

［13］

胡玉玺，蒋煜，韩天娇，等．合成多肽药物质控及杂质谱研究［J］．中国新药杂志，2018，27（5）：502

，JIANG

，HAN

，et al．Quality control and impurity profile research of synthetic peptide drugs［J］．Chin J New Drugs，2018，27（5）：502

［14］

中国生化制药工业协会．多肽药物专家共识［J］．药物生物技术，2020，27（1）：14

China Biochemical Pharmaceutical Industry Association．Expert consensus on peptide drugs［J］．Drug Biotechnol，2020，27（1）：14

［15］

朱柏儒，薛慧芳，刘全礼，等．聚乳酸-乙醇酸共聚物降解行为对缓控释制剂药物释放行为影响的研究进展［J］．现代药物与临床，2020，35（12）：2496

ZHU

，XUE

，LIU

，et al．Research progress on the influence of degradation behavior of poly（lactic-co-glycolic acid）on drug release in sustained and controlled release formulations［J］．Mod Drugs Clin，2020，35（12）：2496

［16］

周跃华，宋民宪，申向荣，等．已上市中成药说明书贮藏项现状及相关问题探讨［J］．中国新药杂志，2022，31（1）：18

ZHOU

，SONG

，SHEN

，et al．Status quo and related issues of the storage terms in package inserts of marketed traditional Chinese medicine［J］．Chin J New Drugs，2022，31（1）：18

［17］

蔡峥，尚晨，何娜，等．夏季高温条件下不同贮运装置对医院“互联网+药品”配送温度的影响［J］．中国药房，2024，35（6）：758

CAI

，SHANG

，HE

，et al．Influence of different storage and transportation devices on the temperature of hospital “Internet + drug”distribution under high-temperature conditions in summer［J］．China Pharm，2024，35（6）：758．

［18］

王珏，江颖，孙春萌，等．蛋白药物中聚山梨酯的降解及潜在风险研究进展［J］．药物分析杂志，2022，42（9）：1483

WANG

，JIANG

，SUN

，et al．Research progress on the degradation and potential risks of polysorbates in protein drugs［J］．Chin J Pharm Anal，2022，42（9）：1483

［19］

中华人民共和国药典2020年版．四部［S］．2020：附录Ⅻ

ChP 2020．Vol Ⅳ［S］．2020：AppendixⅫ

［20］

USP-NF．2025［S］．2025

［21］

JP 18［S］．2021

［22］

EP 11．0［S］．2023

2025年第45卷第5期

PDF下载

265

125

引用本文

BibTeX

文章信息

doi: 10.16155/j.0254-1793.2024-1064

接收时间：2024-08-21
首发时间：2025-12-12

补充材料

相关文章

文章信息

作者

出版历史

收稿日期：2024-08-21

基金

*2023年国家药品抽检项目(国药监药管〔2023〕2号)

作者信息

天津市药品检验研究院，天津　300070

通讯作者:

^** 鲁鑫　Tel：（022）23374073；E-mail：luxin_boom@126.com;

白海娇　Tel：（022）23374073；E-mail：bhjdx@163.com

参考文献

分享链接

https://castjournals.cast.org.cn/joweb/ywfxzz/CN/10.16155/j.0254-1793.2024-1064

分享至

全文二维码

扫描看全文

引用本文

BibTeX

本文的引用情况

2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

关闭全屏

BibTeX
EndNote
RefWorks
TxT

序号（No.）	杂质名称（impurity name）	属性（property）	类别（category）	企业A （company A）	企业B （company B）	企业C （company C）	企业D （company D）
1	[Asp⁸，Gly¹²-OH]特利加压素（[Asp⁸，Gly¹²-OH] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.022	0.018	0.059	0.074	0.005	0.003	0.074	0.062
2	[Glu⁷，Gly¹²-OH]特利加压素（[Glu⁷，Gly¹²-OH] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.062	0.045	0.138	0.189	0.012	0.006	0.144	0.119
3	[β-Asp⁸]特利加压素（[β-Asp⁸] terlipressin）	环化肽（cyclic peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.004	ND	0.014	0.012	ND	ND	0.010	0.007
4	[Gly¹²-OH]特利加压素（[Gly¹²-OH] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.433	0.339	1.318	0.855	0.140	0.103	1.246	1.252
5	[Ac-Gly¹]特利加压素（[Ac-Gly¹] terlipressin）	乙酰化肽（acetylated peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.125	0.139	0.181	0.188	0.056	0.052	0.159	0.154
6	[Asp⁸]特利加压素（[Asp⁸] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.064	0.052	0.188	0.140	0.028	0.021	0.259	0.253
7	[Glu⁷]特利加压素（[Glu⁷] terlipressin）	水解肽（hydrolyzed peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.174	0.140	0.475	0.334	0.084	0.061	0.567	0.546
8	add-Gly¹特利加压素（add-Gly¹ terlipressin）	插入肽（insertion peptide）	工艺杂质（process-related impurity）	0.031	0.031	0.037	0.053	0.020	0.019	0.042	0.043
9	add-Gly¹²特利加压素（add-Gly¹² terlipressin）	插入肽（insertion peptide）	工艺杂质（process-related impurity）	0.033	0.036	0.056	0.056	0.022	0.022	0.038	0.037
10	des-Gly¹，Gly²特利加压素（des-Gly¹，Gly² terlipressin）	断裂肽（cleaved peptide）	降解杂质（degradation impurity）	0.051	0.050	0.069	0.059	0.033	0.030	0.131	0.126
总杂（total impurities）			0.998	0.850	2.535	1.961	0.400	0.317	2.671	2.600
最大单杂（maximum single impurity）			0.433	0.339	1.318	0.855	0.140	0.103	1.246	1.252

序号
（No.）

杂质名称
（impurity name）

属性
（property）

类别
（category）

企业A
（company A）

企业B
（company B）

企业C
（company C）

企业D
（company D）

30 ℃

15 ℃

30 ℃

15 ℃

30 ℃

15 ℃

30 ℃

15 ℃

[Asp⁸，Gly¹²-OH]特利加压素
（[Asp⁸，Gly¹²-OH] terlipressin）

水解肽
（hydrolyzed peptide）

降解杂质
（degradation impurity）

0.022

0.018

0.059

0.074

0.005

0.003

0.074

0.062

[Glu⁷，Gly¹²-OH]特利加压素
（[Glu⁷，Gly¹²-OH] terlipressin）

水解肽
（hydrolyzed peptide）

降解杂质
（degradation impurity）

0.062

0.045

0.138

0.189

0.012

0.006

0.144

0.119

[β-Asp⁸]特利加压素
（[β-Asp⁸] terlipressin）

环化肽
（cyclic peptide）

降解杂质
（degradation impurity）

0.004

0.014

0.012

0.010

0.007

[Gly¹²-OH]特利加压素
（[Gly¹²-OH] terlipressin）

水解肽
（hydrolyzed peptide）

降解杂质
（degradation impurity）

0.433

0.339

1.318

0.855

0.140

0.103

1.246

1.252

[Ac-Gly¹]特利加压素
（[Ac-Gly¹] terlipressin）

乙酰化肽
（acetylated peptide）

降解杂质
（degradation impurity）

0.125

0.139

0.181

0.188

0.056

0.052

0.159

0.154

[Asp⁸]特利加压素
（[Asp⁸] terlipressin）

水解肽
（hydrolyzed peptide）

降解杂质
（degradation impurity）

0.064

0.052

0.188

0.140

0.028

0.021

0.259

0.253

[Glu⁷]特利加压素
（[Glu⁷] terlipressin）

水解肽
（hydrolyzed peptide）

降解杂质
（degradation impurity）

0.174

0.140

0.475

0.334

0.084

0.061

0.567

0.546

add-Gly¹特利加压素
（add-Gly¹ terlipressin）

插入肽
（insertion peptide）

工艺杂质
（process-related
impurity）

0.031

0.037

0.053

0.020

0.019

0.042

0.043

add-Gly¹²特利加压素
（add-Gly¹² terlipressin）

插入肽
（insertion peptide）

工艺杂质
（process-related
impurity）

0.033

0.036

0.056

0.022

0.038

0.037

des-Gly¹，Gly²特利加压素
（des-Gly¹，Gly² terlipressin）

断裂肽
（cleaved peptide）

降解杂质
（degradation impurity）

0.051

0.050

0.069

0.059

0.033

0.030

0.131

0.126

总杂（total impurities）

0.998

0.850

2.535

1.961

0.400

0.317

2.671

2.600

最大单杂（maximum single impurity）

0.433

0.339

1.318

0.855

0.140

0.103

1.246

1.252

聚合物（polymeric impuritiy）	企业A （company A）	企业B （company B）	企业C （company C）	企业D （company D）
聚合物1（polymeric 1）	ND	ND	0.08	ND	ND	ND	ND	ND
（4，9’），（4’，9）-双二硫键特利加压素二聚体 [（4，9’），（4’，9）-bis-disulfide terlipressin dimer]	0.16	0.12	0.13	0.09	0.03	0.03	0.09	0.05
（1’，12）-脱氨特利加压素二聚体 [（1’，12）-deamido terlipressin dimer]	0.28	0.18	0.22	0.15	0.15	0.06	0.18	0.12
聚合物2（polymeric 2）	0.18	0.12	ND	ND	0.06	0.05	0.05	0.02
聚合物总量（total polymeric content）	0.62	0.42	0.43	0.24	0.24	0.14	0.32	0.19

聚合物
（polymeric impuritiy）

企业A
（company A）

企业B
（company B）

企业C
（company C）

企业D
（company D）

30 ℃

15 ℃

30 ℃

15 ℃

30 ℃

15 ℃

30 ℃

15 ℃

聚合物1（polymeric 1）

0.08

（4，9’），（4’，9）-双二硫键特利加压素二聚体
[（4，9’），（4’，9）-bis-disulfide terlipressin dimer]

0.16

0.12

0.13

0.09

0.03

0.09

0.05

（1’，12）-脱氨特利加压素二聚体
[（1’，12）-deamido terlipressin dimer]

0.28

0.18

0.22

0.15

0.06

0.18

0.12

聚合物2（polymeric 2）

0.18

0.12

0.06

0.05

0.02

聚合物总量（total polymeric content）

0.62

0.42

0.43

0.24

0.14

0.32

0.19

贮藏条件（storage condition）	温度（temperature）/ ℃
室温（room temperature）	10~30	15~25	20~25	15~25	1~30
冷处（cold）	2~10	8~15	<8	1~15	2~8
阴凉处（cool）	≤20	8~15	8~15	—	8~15

贮藏条件
（storage condition）

温度（temperature）/ ℃

ChP 2020

EP 11

USP 2024-NF 42

JP 18

WHO

室温（room temperature）

10~30

15~25

20~25

15~25

1~30

冷处（cold）

2~10

8~15

1~15

2~8

阴凉处（cool）

≤20

8~15

—

8~15