中国肿瘤临床

危险分层	ELN（2022年）	中国AML指南（2023年）
良好风险组	单一的NPM1突变	NPM1不伴FLT3-ITD突变，或伴低等位基因比FLT3-ITD突变
中等风险组	NPM1突变伴FLT3-ITD	NPM1突变伴高等位基因比FLT3-ITD突变
不良风险组	NPM1突变伴不良细胞遗传学异常	NPM1突变伴单体核型、复杂核型
	SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2、ASXL1、EZH2、 BCOR和STAG2突变	RUNX1、ASXL1、BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2突变
	TP53突变	高等位基因比FLT3-ITD突变
		TP53突变

危险分层	ELN（2022年）	中国AML指南（2023年）
良好风险组	单一的NPM1突变	NPM1不伴FLT3-ITD突变，或伴低等位基因比FLT3-ITD突变
中等风险组	NPM1突变伴FLT3-ITD	NPM1突变伴高等位基因比FLT3-ITD突变
不良风险组	NPM1突变伴不良细胞遗传学异常	NPM1突变伴单体核型、复杂核型
	SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2、ASXL1、EZH2、 BCOR和STAG2突变	RUNX1、ASXL1、BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2突变
	TP53突变	高等位基因比FLT3-ITD突变
		TP53突变

NPM1突变在急性髓系白血病中的临床意义及治疗进展

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侯恩静 ¹ , 刘丽萍 ²

中国肿瘤临床 | 综述 2025,52(14): 743-747

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中国肿瘤临床 | 综述 2025, 52(14): 743-747

NPM1突变在急性髓系白血病中的临床意义及治疗进展

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侯恩静¹, 刘丽萍²

作者信息

¹山东第二医科大学临床医学院（山东省潍坊市261041）

²山东第二医科大学第一附属医院（潍坊市人民医院）

专业方向为髓系肿瘤的临床与基础研究houenjing07@163.com

通讯作者:

刘丽萍　 liuliping200200@163.com

Clinical significance and therapeutic advances of NPM1 mutations in acute myeloid leukemia

Enjing Hou¹, Liping Liu²

Affiliations

¹School of Clinical Medicine, Shandong Second Medical University, Weifang 261041, China

²Weifang People's Hospital, Shandong Second Medical University, Weifang 261041, China

出版时间: 2025-07-30 doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2025.20250490

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摘要

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核仁磷酸蛋白1（nucleophosmin 1，NPM1）突变是成人急性髓系白血病（adult acute myeloid leukemia，AML）的核心分子标志，是监测白血病亚临床水平即微小残留病（minimal residual disease，MRD）的理想靶点，对疾病分型、治疗选择及预后评估具有重要临床价值。本文整合近期研究进展，讨论靶向治疗、化疗联合CD33单抗及异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）的临床适用范围，强调MRD动态监测在优化长期管理中的价值。特别关注NPM1突变AML的耐药机制，如B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma 2，BCL-2）/髓系细胞白血病1（myeloid cell leukemia 1，MCL-1）失衡、代谢适应及中国人群（突变频率、共突变谱、治疗反应）的特点。本文旨在为临床医生提供NPM1突变的分层诊疗框架，同时为未来研究方向提供理论依据。

关键词

急性髓系白血病 / NPM1突变 / 危险分层 / 靶向治疗 / 微小残留病

Abstract

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Nucleophosmin 1 (NPM1) mutation is a core molecular marker in adult acute myeloid leukemia (AML) and an ideal target for assessing subclinical disease burden (i.e., minimal residual disease [MRD]). This mutation has a significant clinical value in disease classification, treatment selection, and prognosis evaluation. In this review, we integrate the latest research advances and discuss the clinical applicability of targeted therapies, chemotherapy combined with anti-CD33 monoclonal antibodies, and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-hematopoietic stem-cell transplantation). This review highlights the importance of dynamic MRD monitoring to optimize long-term disease management. We particularly focus on the mechanisms of drug resistance in NPM1-mutated AML (e.g., B-cell lymphoma 2 [BCL-2]/myeloid cell leukemia 1 [MCL-1] imbalance and metabolic adaptations) and characteristics of the Chinese population (mutation frequency, co-mutation profiles, and treatment response). This review aims to provide clinicians with a stratified diagnosis and treatment framework for NPM1-mutated AML as well as theoretical foundations for future research directions.

Key words

acute myeloid leukemia (AML) / NPM1 mutation / risk stratification / molecular targeted therapy / minimal residual disease (MRD)

引用本文

侯恩静, 刘丽萍. NPM1突变在急性髓系白血病中的临床意义及治疗进展. 中国肿瘤临床, 2025 , 52 (14) : 743 -747 . DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2025.20250490

Enjing Hou, Liping Liu. Clinical significance and therapeutic advances of NPM1 mutations in acute myeloid leukemia[J]. Chinese Journal of Clinical Oncology, 2025 , 52 (14) : 743 -747 . DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2025.20250490

正文

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急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一组高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其分子遗传学特征对精准诊疗至关重要。核磷蛋白1（nucleophosmin 1，NPM1）突变是成人AML中最常见的分子异常之一，约占AML患者的30%～35%，尤其在中老年患者中高发。NPM1突变通过激活同源框（homeobox，HOX）基因通路可驱动白血病发生，其共存突变，如Fms样酪氨酸激酶3-内部串联重复（fms-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication，FLT3-ITD）显著影响疾病进展与预后。随着2022年欧洲白血病网（ELN）和世界卫生组织（WHO）分类的更新，NPM1突变AML被定义为独立实体，其临床分型、危险度分层及治疗策略逐渐明晰。然而，NPM1突变AML的耐药机制解析不足、中国人群特异性数据（如共突变类型分布、治疗反应率）相对缺乏、微小残留病（minimal residual disease，MRD）监测标准化不足等问题仍制约临床实践。本文系统综述NPM1突变的分子机制及临床意义，结合中国多中心数据与国际指南，探讨靶向治疗、化疗联合策略及MRD动态监测的优化路径，旨在为临床医生提供分层诊疗框架，并为未来研究指明方向。

1　NPM1突变的分子特征与临床分型

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NPM1主要包含3个结构区域：N端、中央区及C端，分别参与NPM1定位、功能的调节及组蛋白的结合^[1]。此外，NPM1通过调节肿瘤蛋白53（tumor protein 53，TP53）的活性，参与应激诱导的细胞周期停滞或凋亡，调控肿瘤抑制^[2]。

NPM1与多种肿瘤密切相关。高水平NPM1通常与癌症进展和不良预后相关，但在胃癌、乳腺癌中低表达提示不良预后^[1]。NPM1基因易位与血液系统肿瘤关系密切，在间变性大细胞淋巴瘤中，t（2；5）（p23；q35）易位导致NPM1与间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合；在急性早幼粒细胞白血病中，t（5；17）（q35；q12）易位形成NPM1与视黄酸受体α（retinoic acid receptor alpha，RARα）融合；在骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）和AML中，t（3；5）（q25.1；q35）易位形成NPM1骨髓发育不良/髓系白血病因子1（myelodysplasia/myeloid leukemia factor 1，MLF1）融合^[3]。

在正常小鼠造血干细胞中敲入NPM1c可诱导AML发生^[4]，这是因为NPM1突变时，C端核定位信号缺失，形成异常核输出信号（nuclear export signal，NES），驱动蛋白胞质定位，进而通过HOX表达基因通路，诱导细胞分化和生长停滞，维持白血病细胞的未分化状态（图1）。与NPM1共存的突变，如DNA甲基转移酶3A（DNA methyltransferase 3 alpha，DNMT3A）、十-十一易位蛋白 2（ten-eleven translocation 2，TET2）、异柠檬酸脱氢酶1/2（isocitrate dehydrogenase 1/2，IDH1/2）及FLT3-ITD等突变会显著加速NPM1c启动的白血病生成过程^[5]。NPM1c在成人AML中较常见，占中国AML患者的30%～35%，多见于老年患者，女性比例较高，这可能与女性患者生存期更长相关^[6]。2022年ELN和WHO分类将NPM1突变的AML定义为独立的实体，主要表现为高白细胞计数、骨髓形态中原始细胞高比例（≥20%），部分病例可见Auer小体，常为单核细胞分化倾向（M4/M5），免疫表型CD34、CD133阴性^[7]。在极少数MDS及慢性髓系白血病中也可检测到NPM1突变，2022年WHO分类已经将伴NPM1突变的MDS定义为AML，但是，伴NPM1突变的慢性髓系白血病患者是否也应被诊断为AML仍值得进一步研究。

2　NPM1突变AML的危险度分层与预后

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2022年ELN指南整合最新分子生物学研究成果，提出了新的针对强化疗患者的危险度分层^[8]，国内专家基于中国患者初诊细胞遗传学和分子遗传学特点，制定了AML遗传学预后分组，与2022年ELN的主要区别，见表1。NPM1突变合并“继发型”突变，也称为骨髓增生异常相关基因突变（STMs），如丝氨酸/精氨酸富含型剪接因子 2（serine/arginine-rich splicing factor 2，SRSF2）、剪接因子3B亚基1（splicing factor 3B subunit 1，SF3B1）、附加性梳样蛋白1（additional sex combs like 1，ASXL1）和B细胞慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤6共抑制因子（B-cell CLL/lymphoma 6 corepressor，BCOR）的危险度分层尚存争议，部分研究认为，STMs的存在不足以抵消NPM1突变的良好预后。Eckardt等^[9]纳入267例接受强化疗的NPM1突变AML患者，发现在NPM1突变亚组内，无论是否伴有STMs，患者的完全缓解率（complete response，CR）、无复发生存期（relapse-free survival，RFS）和总生存期（overall survival，OS）均无显著性差异，仍应视为ELN良好风险组。但也有研究认为，STMs的共存对NPM1突变型AML患者的生存产生显著不利影响，抵消了突变NPM1的潜在有益影响。Chan等^[10]分析了172例NPM1突变AML患者（接受强化疗或非强化疗）。发现携带高度特异性STMs共突变的患者，OS和RFS均明显减低，认为合并STMs应视为预后不良分组。这可能是因为研究设计中研究人群、样本量、治疗方案的异质性等均可能影响预后评估的准确性。因此，仍需基于中国人群的大样本研究，在统一STMs定义和特定化疗方案的背景下评估STMs对NPM1突变AML预后的独立影响，以制定更贴合中国临床的分层标准。

2022年ELN标准主要来自接受强化疗的患者，对于接受非强化治疗（如维奈克拉联合治疗）的患者，单纯的NPM1突变被视为良好风险组，合并FLT3-ITD或大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（rat sarcoma viral oncogene homolog，RAS）突变时，预后较差，可能是因为合并基因会使患者对维奈克拉产生耐药性，TP53突变仍归为不良风险组^[11]。

除遗传学标志外，患者年龄、体能状态东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分、合并症指数（charlson comorbidity index，CCI）、治疗耐受性、治疗反应速度（如达到CR的时间）、MRD动态变化（尤其是分子学MRD），甚至生活方式（如吸烟）及社会经济因素，均显著影响NPM1突变AML患者的最终预后。未来的研究应致力于整合这些因素，构建个体化的综合预后评估体系。

3　NPM1突变AML的治疗策略

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初诊NPM1突变AML患者通常采用标准“7+3”诱导方案；既往未经治疗的CD33抗原阳性的患者，诱导期加用吉妥珠单抗可以降低复发风险^[8]；老年或体能较差（unfit）的患者考虑低强度化疗或靶向治疗，VIALE-A研究显示，维奈克拉联合阿扎胞苷在老年/不适合强化疗的AML患者中，CR+伴不完全血液学恢复的完全缓解（complete response with incomplete hematologic recovery，Cri）率达66%^[12]，中位生存期显著延长，中国VIALE-A亚组数据也证实了维奈克拉联合阿扎胞苷在中国unfit AML患者中的良好疗效和安全性^[13]。大多数接受维奈克拉治疗的患者随着时间的推移会产生耐药性而复发。髓系细胞白血病1（myeloid cell leukemia 1，MCL-1）上调是NPM1突变AML对维奈克拉耐药的核心机制之一，其作用机制涉及转录调控、信号通路激活及微环境互作等多层次生物学过程。此外，B细胞淋巴瘤2相关蛋白A1（B-cell lymphoma 2 related protein A1，BCL-2A1）等抗凋亡蛋白上调，或促凋亡蛋白（如BCL-2 相互作用的细胞死亡介质（BCL-2 interacting mediator of cell death，BIM）下调/失活，均可导致耐药^[14]。线粒体外膜的生物学重编程可促使BCL-2家族表达变化进而产生耐药性^[15]。针对化疗和靶向药也会产生耐药性，FLT3抑制剂耐药常与FLT3激酶域突变（如D835）或旁路激活相关；IDH抑制剂耐药可能与IDH获得性突变相关。

为避免耐药性可考虑联合治疗，维奈克拉耐药联合去甲基化药物（如阿扎胞苷）、Menin抑制剂等，可以下调MCL-1水平，抑制BCL-2的耐药性^[13]。合并FLT3-ITD突变时应选择维奈克拉，辅以FLT3-抑制剂治疗；合并IDH1/IDH2突变时应选择维奈克拉联合IDH1抑制剂治疗^[8]。联合治疗时应考虑药物相互作用及不良反应，仍需进一步临床试验验证其长期疗效和安全性。对于复发/难治性NPM1突变AML患者，可考虑维奈克拉联合方案作为挽救治疗的选择，维奈克拉联合阿扎胞苷在复发/难治性AML中的CR+CRi率约为45%～50%。

当达到骨髓形态学完全缓解（complete response，CR）时，进入巩固治疗期^[8]。NPM1单突变的低危患者，采用3～4个疗程高剂量阿糖胞苷治疗；同时伴有FLT3-ITD、微小残留疾病（minimal residual disease，MRD）持续阳性或复杂核型等危险因素时，选择异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）；携带FLT3-ITD、IDH/IDH2、维尔姆斯瘤1（Wilms tumor 1，WT1）突变时可联合靶向治疗增强疗效。

对于携带高危遗传学特征、持续MRD阳性、老年/不适合接受强化治疗（unfit）患者可以从维持治疗中显著获益。RATIFY试验显示FLT3抑制剂化疗后维持治疗可显著改善总生存期^[16]；维奈克拉联合去甲基化药物适用于MRD监测阳性的患者，MRD检测WT1过表达的患者还可联合免疫治疗，如WT1肽疫苗或程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡-配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂；对于体能状态差（ECOG≥2分）或合并症多的不适合强化疗的患者，可从低强度维持治疗如低剂量阿扎胞苷联合维奈克拉中获益；移植后患者应采用低剂量阿扎胞苷等去甲基化药物维持治疗，预防移植后复发^[8]。

对于难治复发的患者，AML的细胞免疫治疗可以利用患者自身的免疫系统或经过改造的免疫细胞更精准、有效地攻击白血病细胞。靶向CD123、CLL-1、FLT3等AML相关抗原的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）细胞疗法在早期临床试验中探索，对NPM1突变的AML具有理论潜力^[17-19]，但需解决靶点特异性、肿瘤异质性、持久性和毒性，如细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，CANS）等挑战。同种异体NK细胞输注或CAR-NK细胞疗法因其潜在的“现成”优势和较低的CRS风险受到关注。免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抑制剂在AML中的单药疗效有限，可能与免疫抑制性微环境复杂有关。但通过不同的策略阻断包括分泌CAR-T细胞的PD-1阻断抗体，可增强CAR-T细胞抗肿瘤杀伤的能力。此外，分泌趋化因子的CAR-NK细胞也可以募集T细胞。因此可以推测将分泌PD-1阻断抗体的CAR-T细胞与CCL-CAR-NK细胞联合使用可能增强CAR-T细胞的抗原识别能力，仍需进一步研究证实^[20]。

4　MRD监测对NPM1突变患者的价值

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MRD是预测达到CR状态的患者疾病复发和死亡率的重要因子，对于改善患者的长期生存率和生存质量具有重大潜在价值。评估MRD可以使用多参数流式细胞术（multiparameter flow cytometry，MFC）、二代测序（next-generation sequencing，NGS）和聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR），2022年ELN指南建议在治疗后2年内每隔4～6周行外周血MRD检测或每隔3个月进行1次骨髓MRD检测以便及时发现患者的复发^[8]。持续MRD阳性的患者，不包括经常存在于克隆性造血的DNMT3A、TET2和ASXL1突变，与MRD阴性的患者相比，复发率更高，总生存率更差。中国的一系列队列研究中也表明MRD持续阳性或阴性转阳性的患者会在更短的时间内复发^[21]。此类患者实际复发时间通常早于随访中出现血液学复发的时间，应缩短其随访期间MRD检测的时间间隔，以便及时对患者采取有效干预。与单独使用MFC-MRD相比，NGS与MFC-MRD同时阴性时，患者的复发率最低^[22]。MRD监测疾病复发对于接受非强化治疗的患者同样适用，然而此类患者疗程更长，25%的患者在第1个周期结束时即达到MRD阴性，但27%的患者在第7周期末，甚至21%的患者在更晚时间才实现MRD转阴^[12]。通常选择第4个周期缓解率判断其疗效。对76例先前未经治疗的NPM1突变AML患者给予维奈克拉联合去甲基化药物（hypomethylating agents，HMAs）或低剂量阿糖胞苷治疗，在第4个周期结束时，MRD阴性的患者2年OS为84%，而MRD阳性的患者为46%^[23]。

MRD阳性不一定会复发，部分NPM1弱阳性患者可自行转为MRD阴性，MRD阳性转阴性组与MRD持续阴性组患者的OS差异无统计学意义^[21]。尽管MRD阴性，仍有高达30%的患者可能发生复发。MRD检测灵敏度不足可能导致MRD假阴性结果，漏检极低水平的残留白血病细胞^[24]；DNMT3A、IDH1/2通常不作为MRD的监测指标，因此NPM1 MRD阴性的患者中可能共存DNMT3A突变，该突变通常存在于白血病前体干细胞或祖细胞中，可能导致缓解期克隆扩增，并导致疾病复发^[25]；初发NPM1阳性，复发NPM1阴性的患者，复发时间相对更久，这可能是因为需要其他分支的演变，在治疗压力下，FLT3-ITD、RAS或WT1等亚克隆可能获得优势并主导复发^[26]；尽管NPM1突变MRD阴性，但部分负责白血病发生和维持的CD34+白血病干细胞（LSC）具有选择性逃逸化疗清除及免疫监视的能力，可能导致治疗后疾病复发^[27]；此外，残留细胞可以通过上调PD-1及PD-L1，维持免疫抑制性肿瘤微环境，促进AML的复发^[28]。

联合分子生物学（PCR、NGS）及免疫学（MFC）方法，可以提高检测覆盖率和灵敏度，提高MRD监测的全面性，降低漏检率^[29]；在多个治疗阶段动态监测MRD，早期发现分子学复发，有利于及早干预个体化治疗^[24]；AML细胞及LSC的表面标志物存在异质性，新的分子标志物及LSC的特异性标记物有希望成为新的MRD追踪靶点，进而提高对耐药细胞或休眠细胞的检测能力，及早治疗^[30]。MRD指导的AML干预治疗的文献报道较少，最佳干预时机及干预措施等尚无定论，仍有待进一步文献揭示。

5　结语与展望

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NPM1突变AML的诊疗已从传统的形态学分型迈向分子导向的精准医学时代。本文通过整合国内外最新研究，明确了NPM1突变通过XPO1/HOX轴驱动白血病发生的关键机制，提出了基于共突变谱和MRD监测的分层治疗策略。然而，中国和西方的共突变危险度分层尚存争议，仍缺乏大规模的本土化基因数据，有待进一步基因组学研究。联合治疗策略对临床具有不可忽视的指导意义，新型联合方案在中国人群中的安全性与疗效值得进一步探索。

参考文献

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文献

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参考文献引证文献

排序方式：

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2025年第52卷第14期

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172

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doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2025.20250490

接收时间：2025-04-14
首发时间：2026-04-09
出版时间：2025-07-30

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收稿日期：2025-04-14
修回日期：2025-08-03

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¹山东第二医科大学临床医学院（山东省潍坊市261041）

²山东第二医科大学第一附属医院（潍坊市人民医院）

通讯作者:

刘丽萍　 liuliping200200@163.com

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/zgzllc/CN/10.12354/j.issn.1000-8179.2025.20250490

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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