中国药学杂志

Parameters	Values
Gender (Male/Female)	12	/6
Age/years	48.78	±11.55
Body weight/kg	61.11	±10.76
Urea/mmol·L^-1	21.34	±17.47
Serum creatinine/μmol·L^-1	149.83	±99.18
CLcr/mL·min^-1	68.49	±49.12
ALT/U·L^-1	44.00	±32.31
AST/U·L^-1	63.61	±69.55
Alkaline phosphatase/U·L^-1	149.67	±147.83
Albumin/g·L^-1	31.98	±5.69

Parameters	Values
Gender (Male/Female)	12	/6
Age/years	48.78	±11.55
Body weight/kg	61.11	±10.76
Urea/mmol·L^-1	21.34	±17.47
Serum creatinine/μmol·L^-1	149.83	±99.18
CLcr/mL·min^-1	68.49	±49.12
ALT/U·L^-1	44.00	±32.31
AST/U·L^-1	63.61	±69.55
Alkaline phosphatase/U·L^-1	149.67	±147.83
Albumin/g·L^-1	31.98	±5.69

Parameters	50 mg PB(n=6)	75 mg PB(n=5)	100 mg PB(n=5)	P
AUC_{0-12 h}/mg·h·L^-1	21.82	±7.06	31.22	±13.18	43.93	±18.00¹⁾	0.048
ρ₀/mg·L^-1	2.02	±1.97	1.48	±0.54	2.54	±1.75	0.589
ρ_max/mg·L^-1	5.50	±4.44	5.68	±3.17	9.57	±4.63	0.243
ρ₁₂/mg·L^-1	1.28	±0.69	1.21	±0.70	2.53	±1.24	0.060
ρ_ss,av/mg·L^-1	1.82	±0.59	2.60	±1.10	3.66	±1.50¹⁾	0.048

Parameters	50 mg PB(n=6)	75 mg PB(n=5)	100 mg PB(n=5)	P
AUC_{0-12 h}/mg·h·L^-1	21.82	±7.06	31.22	±13.18	43.93	±18.00¹⁾	0.048
ρ₀/mg·L^-1	2.02	±1.97	1.48	±0.54	2.54	±1.75	0.589
ρ_max/mg·L^-1	5.50	±4.44	5.68	±3.17	9.57	±4.63	0.243
ρ₁₂/mg·L^-1	1.28	±0.69	1.21	±0.70	2.53	±1.24	0.060
ρ_ss,av/mg·L^-1	1.82	±0.59	2.60	±1.10	3.66	±1.50¹⁾	0.048

t/h	Equation	r²	MPE/%
ρ₀	AUC_{0-12 h}=19.28+6.15ρ₀	0.376	18.99
ρ_0.5	AUC_{0-12 h}=14.77+4.38ρ_0.5	0.349	14.60
ρ₁	AUC_{0-12 h}=13.63+2.64ρ₁	0.545	11.88
ρ₂	AUC_{0-12 h}=6.44+6.44ρ₂	0.850	5.51
ρ₃	AUC_{0-12 h}=2.51+11.66ρ₃	0.806	4.47
ρ₆	AUC_{0-12 h}=5.29+11.65ρ₆	0.871	6.76
ρ₉	AUC_{0-12 h}=8.16+11.59ρ₉	0.816	7.24
ρ₁₂	AUC_{0-12 h}=12.99+11.36ρ₁₂	0.584	12.69
ρ₁-ρ₆	AUC_{0-12 h}=2.08+1.22ρ₁+9.41ρ₆	0.953	3.15
ρ₁-ρ₆-ρ₉	AUC_{0-12 h}=1.83+1.25ρ₁+5.22ρ₆+4.66ρ₉	0.977	1.84
ρ₁-ρ₃-ρ₆-ρ₉	AUC_{0-12 h}=-0.16+1.22ρ₁+3.59ρ₃+2.57ρ₆+4.27ρ₉	0.994	0.21

t/h	Equation	r²	MPE/%
ρ₀	AUC_{0-12 h}=19.28+6.15ρ₀	0.376	18.99
ρ_0.5	AUC_{0-12 h}=14.77+4.38ρ_0.5	0.349	14.60
ρ₁	AUC_{0-12 h}=13.63+2.64ρ₁	0.545	11.88
ρ₂	AUC_{0-12 h}=6.44+6.44ρ₂	0.850	5.51
ρ₃	AUC_{0-12 h}=2.51+11.66ρ₃	0.806	4.47
ρ₆	AUC_{0-12 h}=5.29+11.65ρ₆	0.871	6.76
ρ₉	AUC_{0-12 h}=8.16+11.59ρ₉	0.816	7.24
ρ₁₂	AUC_{0-12 h}=12.99+11.36ρ₁₂	0.584	12.69
ρ₁-ρ₆	AUC_{0-12 h}=2.08+1.22ρ₁+9.41ρ₆	0.953	3.15
ρ₁-ρ₆-ρ₉	AUC_{0-12 h}=1.83+1.25ρ₁+5.22ρ₆+4.66ρ₉	0.977	1.84
ρ₁-ρ₃-ρ₆-ρ₉	AUC_{0-12 h}=-0.16+1.22ρ₁+3.59ρ₃+2.57ρ₆+4.27ρ₉	0.994	0.21

多黏菌素B在脓毒症患者中的药动学研究

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张俊 ^a , 周霖 ^a , 郑天元 ^a , 罗永刚 ^b^,^* , 孙志 ^a^,^*

中国药学杂志 | 论著 2024,59(15): 1424-1428

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中国药学杂志 | 论著 2024, 59(15): 1424-1428

多黏菌素B在脓毒症患者中的药动学研究

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张俊^a, 周霖^a, 郑天元^a, 罗永刚^b^,^*, 孙志^a^,^*

作者信息

郑州大学第一附属医院,a.药学部；b.神经外科ICU, 郑州 450000

张俊,女,主管药师研究方向:临床药学

通讯作者:

* 罗永刚,男,博士,副主任医师研究方向:重症医学 Tel:(0371)66913423;

孙志,男,博士,副主任药师研究方向:医院药学 Tel:(0371)66862570

Pharmacokinetics Study of Polymyxin B in Patients with Sepsis

Jun ZHANG^a, Lin ZHOU^a, Tianyuan ZHENG^a, Yonggang LUO^b^,^*, Zhi SUN^a^,^*

Affiliations

a. Department of Pharmacy, b. Department of Neurosurgery Intensive Care Unit, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, China

出版时间: 2024-08-08 doi: 10.11669/cpj.2024.15.009

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摘要

收起

目的研究多黏菌素B(polymyxin B, PB)在脓毒症患者中的药动学,为该药的临床合理应用提供依据。方法脓毒症患者静脉给予PB,q12 h,连续给药4剂,分别于各剂给药前及第5剂给药后0.5、1、2、3、6、9、12 h采集血样,采用超高效液相色谱串联质谱(ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UHPLC-MS/MS)分析方法测定PB血浆浓度。采用非房室模型方法计算主要的药动学参数,以稀疏血药浓度数据点建立有限采样模型。结果最终纳入18例患者,PB的主要药动学参数0~24 h血药浓度-时间曲线下面积(AUC_{0-24 h})为(63.33±30.88) mg·h·L^-1,第5剂给药前血药浓度(ρ₀)为(2.01±1.54) mg·L^-1,第5剂给药后的峰浓度(ρ_max)为(6.90±4.22) mg·L^-1,第5剂给药后12 h血药浓度(ρ₁₂)为(1.64±1.04) L·h^-1,平均稳态血药浓度(ρ_ss,av)为(2.64±1.29) mg·L^-1,第一剂、第二剂、第三剂给药后的谷浓度分别为(3.35±2.50),(2.74±1.60),(1.76±1.10) mg·L^-1。推荐2点回归方程为:AUC_{0-12 h}=2.08+1.22ρ₁+9.41ρ₆。结论 PB在脓毒症患者体内的药动学参数存在个体差异,首剂给予负荷剂量可很快达到稳态浓度,给药后1、6 h的PB浓度点可用于估算AUC_{0-24 h},建议监测PB-AUC_{0-24 h}值调整成人脓毒症患者的给药剂量。

关键词

多黏菌素B / 脓毒症 / 药动学 / 有限采样法 / 超高效液相色谱串联质谱

Abstract

收起

OBJECTIVE To study the pharmacokinetics of polymyxin B (PB) in sepsis patients and to provide evidence for its rational clinical use. METHODS Sepsis patients were given intravenous PB, every 12 h (q12 h), 4 consecutive doses. Blood samples were collected before each dose and 0.5, 1, 2, 3, 6, 9, 12 h after the fifth dose. The plasma concentrations of PB were determined by UHPLC-MS/MS method. The main pharmacokinetic parameters were calculated by non-compartment model, and a limited sampling model was established with sparse blood concentration data points. RESULTS A total of 18 patients were included. The main pharmacokinetic parameters of PB were as follows: area under the concentration-time curve for the 24 h exposure after the fifth dose(AUC_{0-24 h}) was (63.33±30.88) mg·h·L^-1, plasma concentrations prior to the fifth dose(ρ₀) was (2.01±1.54) mg·L^-1, post the fifth dose peak plasma concentration(ρ_max) was (6.90±4.22) mg·L^-1, plasma concentrations of 12 h after the fifth dose(ρ₁₂) was (1.64±1.04) mg·L^-1, average steady-state plasma concentration(ρ_ss,av) was (2.64±1.29) mg·L^-1, trough concentrations after the first, second and third doses were (3.35±2.50) (2.74±1.60) and (1.76±1.10) mg·L^-1, respectively. The recommended two-point regression equation is AUC_{0-12 h}=2.08+1.22ρ₁+9.41ρ₆. CONCLUSIONS There are individual variabilities in the pharmacokinetic parameters of PB in patients with sepsis. The loading dose of the first dose can reach the steady-state concentration as soon as possible, and the PB concentration point 1,6 h after administration can be used to estimate AUC_{0-24 h}. It is suggested to monitor PB-AUC_{0-24 h} to guide the adjustment of PB dosage in adult patients with sepsis.

Key words

polymyxin B / sepsis / pharmacokinetic / limited sampling strategy / UHPLC-MS/MS

引用本文

张俊, 周霖, 郑天元, 罗永刚, 孙志. 多黏菌素B在脓毒症患者中的药动学研究. 中国药学杂志, 2024 , 59 (15) : 1424 -1428 . DOI: 10.11669/cpj.2024.15.009

Jun ZHANG, Lin ZHOU, Tianyuan ZHENG, Yonggang LUO, Zhi SUN. Pharmacokinetics Study of Polymyxin B in Patients with Sepsis[J]. Chinese Pharmaceutical Journal, 2024 , 59 (15) : 1424 -1428 . DOI: 10.11669/cpj.2024.15.009

正文

收起

多黏菌素B (polymyxin B,PB)是由30多种多肽形成的硫酸盐制剂,以活性形式直接进入血液循环发挥抗菌效果。鉴于其独特的化学结构和作用机制,PB近年来受到广泛关注^[1-2]。PB用于多重耐药革兰阴性菌所致的严重感染的治疗,临床通常采用每次50~100 mg,q12 h的治疗模式。目前,关于PB的药动学及临床应用方面的数据较少,其非肾清除机制尚未完全阐明,研究认为PB主要通过非肾途径消除^[3]。作为多重耐药革兰阴性菌的最后一道防线^[4],PB的临床治疗窗窄,用药剂量与临床疗效及不良反应的发生密切相关,PB在重症患者中的个体化用药显得尤为关键。2019年国际指南共识^[5]推荐PB稳态血药浓度-时间曲线下面积(AUC_{ss,24 h})达到50~100 mg·h·L^-1,平均稳态血药浓度(ρ_ss,av)达到2~4 mg·L^-1,然而,目前在脓毒症患者中如何计算AUC_{ss,24 h},给药后何时达到AUC_ss、ρ_ss,av,以及首剂给予负荷剂量的必要性数据均缺乏,且国内外对PB的药动学研究数据有限^[3,6],尤其是在脓毒症患者中数据缺乏。本研究纳入采用PB为基础进行抗感染治疗的脓毒症患者18例,进行PB在脓毒症患者中的药动学特点的研究,并采用有限采样法建立简化的PB-AUC_{0-24 h}计算公式,为PB的临床个体化用药提供参考。

1 材料与方法

收起

1.1 研究对象

研究对象:在郑州大学第一附属医院ICU病房确诊为多重耐药革兰阴性菌感染的脓毒症患者,纳入标准:年龄≥18岁;无PB药物过敏史,接受PB静脉滴注治疗;排除标准:孕妇、接受肾脏替代治疗的患者、接受体外膜肺氧合支持治疗的患者。研究方案获得郑州大学第一附属医院伦理委员会批准(2019-KY-330),所有患者或家属均签署知情同意书。从电子病历系统获取患者的人口学特征及相关实验室检查数据。药品:PB(上海上药第一生化药业有限公司,规格:每瓶50 IU)。

1.2 血样采集与PB浓度测定

入组患者给予PB后,从第二剂开始每剂给药前采集谷浓度:第一剂、第二剂、第三剂给药后谷浓度分别为ρ_-36、ρ_-24、ρ_-12,第五剂给药前及给药后0.5、1、2、3、6、9、12 h即(ρ₀、ρ_0.5、ρ₁、ρ₂、ρ₃、ρ₆、ρ₉和ρ₁₂)采集血样1~2 mL,置于含乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝管中,经3 000 r·min^-1离心10 min,取上层血浆于2 mL的塑料管中,置-80 ℃冰箱中保存,用于PB血药浓度的测定。采用超高效液相色谱串联质谱(ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UHPLC-MS/MS)法测定血浆中PB的总浓度即多黏菌素B1(PB1)+多黏菌素B2(PB2)的浓度,色谱柱:Waters Acquity UPLC HSS T3 (2.1 mm×100 mm,1.8 μm),柱温:35 ℃,流动相:A为0.15%的甲酸水,B为乙腈;梯度为: 0~2.0 min,5%~50%B;2.0~5.0 min,50%~90%B;5.0~5.5 min,90%~95%B; 5.5~6.0 min, 95%~5%B;6.0~8 min,5%B,流速为0.30 mL·min^-1,质谱检测采用:电喷雾离子源(electrospray ionization, ESI),ESI⁺离子模式进行扫描,多离子反应监测,母离子/子离子质荷比为:m/z 402.03/101.12 (PB1),m/z 397.35/101.12 (PB2)和m/z 237.06/194.08 (内标卡马西平),PB1和PB2的线性范围分别为:0.104~13、0.021~3 mg·L^-1。方法的专属性、稳定性、回收率、精密度、基质效应等均符合样品检测要求。取离心后的血浆100 μL,加入300 μL含内标卡马西平的乙腈溶液,涡旋混匀5 min,12 000 r·min^-1离心10 min,取上清5 μL进样^[7]。方法学符合生物样品检测要求。

1.3 数据处理

药动学参数采用Pharsight WinNonlin 7.0软件计算,PB药-时曲线下面积(PB-AUC_{0-12 h})采用线性梯形面积法计算,结果以均数±标准差($\bar{x}±s$)表示,采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析,多组间比较采用ANOVA分析,不同组间比较采用独立样本t检验分析,P<0.05表示差异具有统计学意义。采用SPSS 20.0软件对数据进行有限采样法模型的拟合,以PB-AUC_{0-12 h}作为因变量,不同时间点PB浓度作为自变量进行逐步多元回归分析,剔除无统计学意义的变量,遴选出调整决定系数(r²)较好的回归模型,用于估算PB-AUC_{0-12 h},同时考察AUC_{0-12 h}预测值与实测值的相关性,并计算模型的平均预测误差(MPE),见公式1。

公式(1)MPE(%)=

1 n ∑ i = 1 n

[(AUC_{0-12 预测值}-AUC_{0-12 实测值})/AUC_{0-12 实测值}]×100%

2 结果

收起

2.1 入组患者临床资料

本研究共纳入18例患者,所有入组患者的人口学资料见表1。

2.2 药-时曲线

由于入组患者中有2例仅有谷浓度数值,缺少第3天的浓度数据,因此,曲线显示的是16例患者的药-时曲线。入组患者首剂负荷剂量为(100~150 mg),后续分别给予PB:50、75或100 mg,q12 h,给药后第3 d的PB血浆平均药-时曲线见图1,PB在脓毒症患者中的药动学个体间差异较大。

2.3 PB的药动学参数

患者分别多次给予PB:入组患者根据首剂给药剂量的不同分为两组:第一组11例,首剂100 mg,第二组7例,首剂150 mg,输注时间均为1 h。入组患者前3剂给药后的谷浓度分别为:ρ_-36为(3.35±2.50)mg·L^-1、ρ_-24为(2.74±1.60)mg·L^-1、ρ_-12为(1.76±1.10)mg·L^-1。其中2例患者缺少第5剂给药后的浓度点数据,最终16例患者的PB-AUC_{0-24 h}为(63.33±30.88)mg·h·L^-1,其中5例患者PB-AUC_{0-24 h}值小于50 mg·h·L^-1,2例患者PB-AUC_{0-24 h}值大于100 mg·h·L^-1;ρ₀为(2.01±1.54)mg·L^-1,ρ_max为(6.90±4.22)mg·L^-1,ρ₁₂为(1.64±1.04)mg·L^-1,ρ_ss,av为(2.64±1.29) mg·L^-1。根据后续给予PB剂量的不同:50、75或100 mg,q12 h,患者划分为3个维持剂量组,不同给药剂量患者的药动学参数见表2。随着给药剂量的增加ρ_max增大,不同剂量组间患者的ρ_max、ρ₀、ρ₁₂差异无统计学意义(P>0.05)。随着给药剂量的增大,PB的体内暴露量(AUC_{0-12 h})增大,50和100 mg剂量组间AUC_{0-12 h}差异具有统计学意义(P=0.016),100 mg剂量组的ρ_ss,av高于50 mg剂量组(P=0.016)。当负荷剂量为150或100 mg时,ρ_-36分别为(5.44±2.47)和(2.34±1.50)mg·L^-1,差异具有统计学意义(P=0.004),首剂给予负荷剂量100或150 mg均可较快达到稳态谷浓度,考虑ICU病房多重耐药菌的常见性及临床用药的有效性,建议临床给予PB时采用负荷剂量,后续参考治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)结果及细菌最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)值选择不同的推荐剂量(50~100 mg)。

2.4 多元线性回归模型

采用单一或多个时间点的PB浓度与PB-AUC_{0-12 h}做多元逐步回归分析,选取1~4个时间点样本中r²最佳的回归模型作为优选模型,结果见表3。单个不同时间点血药浓度与AUC_{0-12 h}之间相关性差异较大,任意单点PB浓度与AUC_{0-12 h}之间相关性差,r²值范围为0.349~0.871,经多元逐步回归分析显示,随着纳入时间点的增多,模型预测性能逐步提升,其中2~4个时间点方案中ρ₁-ρ₆、ρ₁- ρ₆-ρ₉和ρ₁-ρ₃-ρ₆-ρ₉经回归评估均可较好的实现对PB-AUC_{0-12 h}的预测,结果回归模型结果见表3,模型预测结果见图2。

3 讨论

收起

脓毒症是由人体对感染的反应,引起危及生命的器官功能障碍,需要迅速识别并选择适当的抗菌药物,以及时控制感染源,药物在脓毒症患者体内的药动学特性常与其他人群存在较大差异,且存在显著的个体间差异,药物的暴露水平是否达标,对脓毒症的及时控制具有重要意义。目前国内尚未全面实现对PB暴露量的有效监控,其临床应用以经验性用药为主,缺乏个体化给药方案,导致对其不良反应难以控制。PB的体内暴露量与临床结局密切相关^[8],但在脓毒症患者中如何设置采样策略缺乏相关数据支持。本研究发现不同给药剂量间药-时曲线差异较大,且经剂量矫正后发现ρ₀、ρ_max和AUC_{0-12 h}个体间的变异仍较大,可能与患者的病理生理状态等因素有关。

50和75 mg剂量组在第五剂给药前后的ρ₀、ρ_max、ρ₁₂、ρ_ss,av、AUC_{0-12 h}参数上差异无统计学意义(P>0.05),随着给药剂量的增加(100 mg,q12 h)AUC_{0-12 h}、ρ_ss,av值呈线性增大,与50 mg剂量组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。首剂给予负荷剂量可较快达到稳态暴露量^[9],临床给予高剂量(≥200 mg·d^-1)可让患者受益^[8],在本研究中发现首剂给予负荷剂量150 mg时通过各个时间点谷浓度值比较,发现有明显的蓄积现象,且给予150 mg负荷剂量后的谷浓度值显著高于给予负荷剂量100 mg后的谷浓度值,推测在高剂量(≥150 mg)时,PB在体内的消除可能出现饱和现象,考虑患者用药的安全性及ICU中耐药菌的常见性,推荐临床优选负荷剂量100 mg。

在TDM监测中采用PB-AUC_{0-24 h}以更准确地反映PB的暴露水平,预测其临床疗效和毒性反应的发生。在重症肺炎患者中,PB谷浓度为1.0~2.8 mg·L^-1时基本可以达到临床推荐的PB-AUC_{0-24 h}暴露水平^[10],本研究发现,在脓毒症患者中不同时间点PB浓度与PB-AUC_{0-12 h}的相关性差(r²<0.9),分析显示2~4个时间点采血方案模型预测能力优于单个浓度点血样,建议根据患者的配合程度选择不同的采样方案,综合考虑临床适用性及经济性,本研究推荐优选ρ₁-ρ₆的2个采样点方案来估算AUC_{0-24 h},并在临床治疗中结合细菌的MIC值^[11],进一步实现对药动学及药效学的综合评估。

PB在脓毒症患者中的药动学特性存在明显的个体间差异,且脓毒症患者影响药物药动学过程的因素较多,后续研究需通过进一步扩大样本量,寻找脓毒症患者疾病状态及病理生理指标等对药动学参数的影响,借助贝叶斯反馈法实现对AUC的估算。虽然本研究中不同剂量组患者的不同时间点的谷浓度均值均>1.0 mg·L^-1,但个体间差异均较大,因此不建议以单个浓度点值作为预测PB临床疗效的唯一标准,建议采用2个浓度点数据常规监测PB-AUC_{0-12 h}以指导PB的临床脓毒症患者的个体化用药。不能对所有脓毒症患者均采取固定剂量、单一的给药模式,建议根据PB-AUC_{0-24 h}监测结果及细菌的MIC值,及时调整临床用药方案,以期减少药物不良反应及临床耐药的发生。

基金

收起

中青年科技创新杰青人才项目(YXKC2021042)
河南省医学科技攻关省部共建重点项目(SBGJ202102081)
河南省科技攻关项目(242102311040)
河南省自然科学基金项目(242300420384)

参考文献

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文献

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2024年第59卷第15期

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doi: 10.11669/cpj.2024.15.009

接收时间：2023-09-24
首发时间：2026-01-14
出版时间：2024-08-08

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收稿日期：2023-09-24

基金

中青年科技创新杰青人才项目(YXKC2021042)

河南省医学科技攻关省部共建重点项目(SBGJ202102081)

河南省科技攻关项目(242102311040)

河南省自然科学基金项目(242300420384)

作者信息

郑州大学第一附属医院,a.药学部；b.神经外科ICU, 郑州 450000

通讯作者:

* 罗永刚,男,博士,副主任医师研究方向:重症医学 Tel:(0371)66913423;

孙志,男,博士,副主任药师研究方向:医院药学 Tel:(0371)66862570

参考文献

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/zgyxzz/CN/10.11669/cpj.2024.15.009

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

Parameters	Values
Gender (Male/Female)	12	/6
Age/years	48.78	±11.55
Body weight/kg	61.11	±10.76
Urea/mmol·L^-1	21.34	±17.47
Serum creatinine/μmol·L^-1	149.83	±99.18
CLcr/mL·min^-1	68.49	±49.12
ALT/U·L^-1	44.00	±32.31
AST/U·L^-1	63.61	±69.55
Alkaline phosphatase/U·L^-1	149.67	±147.83
Albumin/g·L^-1	31.98	±5.69

Parameters

Values

Gender (Male/Female)

Age/years

48.78

±11.55

Body weight/kg

61.11

±10.76

Urea/mmol·L^-1

21.34

±17.47

Serum creatinine/μmol·L^-1

149.83

±99.18

CLcr/mL·min^-1

68.49

±49.12

ALT/U·L^-1

44.00

±32.31

AST/U·L^-1

63.61

±69.55

Alkaline phosphatase/U·L^-1

149.67

±147.83

Albumin/g·L^-1

31.98

±5.69

Parameters	50 mg PB(n=6)	75 mg PB(n=5)	100 mg PB(n=5)	P
AUC_{0-12 h}/mg·h·L^-1	21.82	±7.06	31.22	±13.18	43.93	±18.00¹⁾	0.048
ρ₀/mg·L^-1	2.02	±1.97	1.48	±0.54	2.54	±1.75	0.589
ρ_max/mg·L^-1	5.50	±4.44	5.68	±3.17	9.57	±4.63	0.243
ρ₁₂/mg·L^-1	1.28	±0.69	1.21	±0.70	2.53	±1.24	0.060
ρ_ss,av/mg·L^-1	1.82	±0.59	2.60	±1.10	3.66	±1.50¹⁾	0.048

Parameters

50 mg PB(n=6)

75 mg PB(n=5)

100 mg PB(n=5)

AUC_{0-12 h}/mg·h·L^-1

21.82

±7.06

31.22

±13.18

43.93

±18.00¹⁾

0.048

ρ₀/mg·L^-1

2.02

±1.97

1.48

±0.54

2.54

±1.75

0.589

ρ_max/mg·L^-1

5.50

±4.44

5.68

±3.17

9.57

±4.63

0.243

ρ₁₂/mg·L^-1

1.28

±0.69

1.21

±0.70

2.53

±1.24

0.060

ρ_ss,av/mg·L^-1

1.82

±0.59

2.60

±1.10

3.66

±1.50¹⁾

0.048

t/h	Equation	r²	MPE/%
ρ₀	AUC_{0-12 h}=19.28+6.15ρ₀	0.376	18.99
ρ_0.5	AUC_{0-12 h}=14.77+4.38ρ_0.5	0.349	14.60
ρ₁	AUC_{0-12 h}=13.63+2.64ρ₁	0.545	11.88
ρ₂	AUC_{0-12 h}=6.44+6.44ρ₂	0.850	5.51
ρ₃	AUC_{0-12 h}=2.51+11.66ρ₃	0.806	4.47
ρ₆	AUC_{0-12 h}=5.29+11.65ρ₆	0.871	6.76
ρ₉	AUC_{0-12 h}=8.16+11.59ρ₉	0.816	7.24
ρ₁₂	AUC_{0-12 h}=12.99+11.36ρ₁₂	0.584	12.69
ρ₁-ρ₆	AUC_{0-12 h}=2.08+1.22ρ₁+9.41ρ₆	0.953	3.15
ρ₁-ρ₆-ρ₉	AUC_{0-12 h}=1.83+1.25ρ₁+5.22ρ₆+4.66ρ₉	0.977	1.84
ρ₁-ρ₃-ρ₆-ρ₉	AUC_{0-12 h}=-0.16+1.22ρ₁+3.59ρ₃+2.57ρ₆+4.27ρ₉	0.994	0.21

t/h

Equation

r²

MPE/%

ρ₀

AUC_{0-12 h}=19.28+6.15ρ₀

0.376

18.99

ρ_0.5

AUC_{0-12 h}=14.77+4.38ρ_0.5

0.349

14.60

ρ₁

AUC_{0-12 h}=13.63+2.64ρ₁

0.545

11.88

ρ₂

AUC_{0-12 h}=6.44+6.44ρ₂

0.850

5.51

ρ₃

AUC_{0-12 h}=2.51+11.66ρ₃

0.806

4.47

ρ₆

AUC_{0-12 h}=5.29+11.65ρ₆

0.871

6.76

ρ₉

AUC_{0-12 h}=8.16+11.59ρ₉

0.816

7.24

ρ₁₂

AUC_{0-12 h}=12.99+11.36ρ₁₂

0.584

12.69

ρ₁-ρ₆

AUC_{0-12 h}=2.08+1.22ρ₁+9.41ρ₆

0.953

3.15

ρ₁-ρ₆-ρ₉

AUC_{0-12 h}=1.83+1.25ρ₁+5.22ρ₆+4.66ρ₉

0.977

1.84

ρ₁-ρ₃-ρ₆-ρ₉

AUC_{0-12 h}=-0.16+1.22ρ₁+3.59ρ₃+2.57ρ₆+4.27ρ₉

0.994

0.21