中国药学杂志

No.	Category	Matrix material	Internal surface treatment method	Dosage forms	Indicating capacity/mL
1	Bare metal containers	Aluminium alloy	/	Aerosol	10
2	Bare metal containers	Stainless steel	/	Aerosol	19
3	Inner coating container	Aluminium alloy	Anodic oxidation	Aerosol	19
4	Inner coating container	Aluminium alloy	Plasma spraying	Aerosol	19
5	Inner coating container	Aluminium alloy	Organic coating application	Nebula	75
6	Inner coating container	Aluminium alloy	Organic coating application	Ointment	10

No.

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1	Bare metal containers	Aluminium alloy	/	Aerosol	10
2	Bare metal containers	Stainless steel	/	Aerosol	19
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5	Inner coating container	Aluminium alloy	Organic coating application	Nebula	75
6	Inner coating container	Aluminium alloy	Organic coating application	Ointment	10

Category

Matrix material

Internal surface treatment method

Dosage forms

Indicating capacity/mL

Bare metal containers

Aluminium alloy

Aerosol

Bare metal containers

Stainless steel

Aerosol

Inner coating container

Aluminium alloy

Anodic oxidation

Aerosol

Inner coating container

Aluminium alloy

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Aluminium alloy

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Nebula

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Organic coating application

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4% Ac
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10.438

1.573

0.677

76.836

药品包装用金属容器元素杂质浸提条件探究

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李颖 , 袁淑胜 , 赵霞 ^*

中国药学杂志 | 论著 2024,59(20): 1962-1966

收起

中国药学杂志 | 论著 2024, 59(20): 1962-1966

药品包装用金属容器元素杂质浸提条件探究

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李颖, 袁淑胜, 赵霞^*

作者信息

中国食品药品检定研究院, 北京 100050

李颖,女,博士,助理研究员研究方向:药包材检测及质量控制

通讯作者:

^* 赵霞,女,博士,主任药师研究方向:药包材检测及质量控制 Tel:(010)67095721

Exploration and Determination of Leaching Conditions for Elemental Impurities in Metal Containers for Pharmaceutical Packaging

Ying LI, Shusheng YUAN, Xia ZHAO^*

Affiliations

National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China

出版时间: 2024-10-22 doi: 10.11669/cpj.2024.20.011

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摘要

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目的对药品包装用金属容器的元素杂质浸提条件进行研究。方法设定不同浸提条件,对收集到的6类药品包装用金属容器进行浸提,采用电感耦合等离子体质谱法测定浸提出的元素含量。结果两种浸提介质水和体积分数4%乙酸相比,后者作为浸提介质时,各类容器溶出的元素杂质量均较多。以水为浸提介质分别在(121±2) ℃、保温30 min或(70±2) ℃、保温24 h条件下浸提时,各种容器溶出的As、Cd、Pb、V、Co、Ni、Cr、Cu元素的量基本一致。对于Mg、Al、Mn、Fe、Zn元素,有机内涂层容器在两种浸提条件下所得浸提量基本一致;阳极氧化和等离子喷涂内壁的容器、裸金属容器,在(121±2) ℃、保温30 min条件下,除Mg外,其他元素均浸出更多量。结论药品包装用金属容器元素杂质测定浸提时,可选用体积分数4%乙酸作为加严控制的浸提介质;以水浸提,(70±2) ℃、保温24 h,可满足ICH-Q3D中1类、2A类和3类元素的测定需求。

关键词

药品包装 / 金属容器 / 元素杂质 / 浸提介质 / 浸提条件 / 药品包装材料

Abstract

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OBJECTIVE To explore the extraction conditions for elemental impurities in metal containers used for drug packaging. METHODS Different extraction conditions were set, and the metal containers used for packaging 6 types of drugs were extracted separately. The content of the extracted elements was determined using inductively coupled plasma mass spectrometry. RESULTS When 4% acetic acid is used as the extraction medium, more impurities of elements are released from various containers. When using water as the extraction medium, the amount of As, Cd, Pb, V, Co, Ni, Cr, and Cu elements dissolved from various containers is basically the same when extracted at (121±2) ℃, held for 30 min or (70±2) ℃, and held for 24 h. For Mg, Al, Mn, Fe, and Zn elements, the extraction amount obtained by organic inner coating containers under two extraction conditions is basically the same. Containers with anodized and plasma sprayed inner walls, as well as bare metal containers, can leach more elements except for Mg at (121±2) ℃ for 30 min of insulation. CONCLUSION When determining elemental impurities in metal containers for drug packaging, 4% acetic acid can be selected as the extraction medium with stricter control. By water extraction at (70±2) ℃ and insulation for 24 h, it can meet the determination requirements of Class 1, Class 2A, and Class 3 elements in ICH-Q3D.

Key words

metal containers / pharmaceutical packaging / elemental impurity / extraction medium / leaching condition / pharmaceutical packaging material

引用本文

李颖, 袁淑胜, 赵霞. 药品包装用金属容器元素杂质浸提条件探究. 中国药学杂志, 2024 , 59 (20) : 1962 -1966 . DOI: 10.11669/cpj.2024.20.011

Ying LI, Shusheng YUAN, Xia ZHAO. Exploration and Determination of Leaching Conditions for Elemental Impurities in Metal Containers for Pharmaceutical Packaging[J]. Chinese Pharmaceutical Journal, 2024 , 59 (20) : 1962 -1966 . DOI: 10.11669/cpj.2024.20.011

正文

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药品包装用金属容器,是指应用于药品包装的各种金属(包含各种金属镀层及合金)材料制成的容器。在实际应用中,以基体材质主要分为两类:铝及其合金和不锈钢容器;以是否进行内表面处理可将其分为有内涂层/镀层和裸金属容器。药品包装用金属容器可用于包装气雾剂、喷雾剂及软膏剂等^[1]。所涉及的剂型品种繁多,相应的质量控制备受关注。

药品包装用金属容器在生产加工过程中因原料引入、工艺残留的元素杂质,在包装药品后,可能出现一定量的浸出,进而影响药品质量和安全。人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)元素杂质指导原则Q3D中,指出:原料药和制剂中元素杂质来源之一就是包装系统可能的浸出^[2]。根据对特定药品类型与包装系统之间潜在相互作用的科学理解,识别包装系统引入的潜在元素杂质,以将药品中的含量控制在可接受的限度范围内^[3]。因此开展对药品包装用金属容器元素杂质浸出量的测定和质控是十分必要。然而,不同于药品包装用玻璃或塑料容器^[4-6],各国药典和现行的药品包装用金属容器标准中,均未对该品类容器元素杂质浸出条件设定检验方法。

药品包装用金属容器元素杂质浸出量测定法的建立,需分步考虑。首先关注的是如何浸提。其中包含3个方面:选用何种浸提溶剂、溶剂加入量以及在何种条件下浸提。其次需关注如何准确测定浸提液中的各种金属元素的种类和含量。筛选合适的浸出条件,再进行恰当种类元素杂质的测定,是建立该方法的有效路径。

基于此,本研究收集了市场上常见的药品包装用金属容器,选取不同的浸提条件,采用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS),以ICH-Q3D中元素分类为基础,结合容器基材中可能存在的元素,进行了13类元素含量的测定。为药品包装用金属容器元素杂质浸出条件的选择提供科学有效的参考。

1 仪器与试药

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1.1 仪器

SQ810C型高压灭菌器(美国赛默飞科技有限公司);电子天平(精度0.1 mg,瑞士特勒-托利多公司);DKN612C 型鼓风干燥箱(日本亚玛拓科技);iCAP RQ型电感耦合等离子体质谱仪(美国赛默飞科技有限公司);Millipore纯水仪(默克密理博有限公司)。

1.2 试剂

钴(Co)、锗Ge)、铟(In)、铑(Rh)、铽(Tb)、钪(Sc)、镥(Lu)各单元素标准溶液(国家有色金属及电子材料分析测试中心,1 000 μg·mL^-1)以及含铝(Al)、砷(As),硼(B)、钡(Ba)、铍(Be)、铋(Bi)、钙(Ca)、镉(Cd)、铬(Cr)、铜(Cu)、铁(Fe)、镓(Ga)、钾(K)、锂(Li)、镁(Mg)、锰(Mn)、钠(Na)、镍(Ni)、铅(Pb)、锑(Sb)、硅(Si)、锡(Sn)、锶(Sr)、钛(Ti)、铊(Tl)、钒(V)、锌(Zn)27种元素混合标准溶液(国家有色金属及电子材料分析测试中心,100 μg·mL^-1);无水乙醇为分析纯;硝酸、乙酸为优级纯;去离子水。

1.3 样品

按照是否进行内表面处理进行分类,分别收集了裸金属容器两批,有内涂层/镀层容器4批,具体信息见表1。

2 方法与结果

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2.1 浸提条件

2.1.1 浸提比例

罐装入标示容量体积的浸提液。

2.1.2 浸提溶剂

按照表1中各容器的标示容量,分别精密量取水和体积分数4%乙酸溶液作为浸提液。罐装后,采用专用高温封口膜密封,再用玻璃烧杯压住封口。

2.1.3 浸提方式

水作为浸提溶剂时,在以下两个条件下进行浸提:①(121±2) ℃,保温30 min;②(70±2) ℃,保温24 h。体积分数4%乙酸作为浸提溶剂时,仅在条件②下进行浸提。

2.2 测定方法

2.2.1 溶液制备

①供试品溶液:分别选取“2.1”中制备得到的水浸提液和体积分数4%乙酸浸提液作为供试品溶液。根据具体测定时元素的浓度,一些条件下的溶液需进行稀释后,再次进行测定。

②ICP-MS测定用标准溶液的制备:水浸提液样品测定用标液(标液1):精密量取1 mL多元素标准溶液和100 μL Co元素标准溶液,至100 mL量瓶中,以体积分数2%硝酸稀释至刻度得母液1。精密量取母液1适量,以体积分数2%硝酸配制成质量浓度分别为0、2、5、10、20、50、100、200、500 ng·mL^-1系列标准曲线溶液。

体积分数4%乙酸浸提液样品测定用标液(标液2):精密量取1 mL多元素标准溶液和100 μL Co元素标准溶液至100 mL量瓶中,以体积分数4%乙酸稀释至刻度得母液2。精密量取母液2适量,以4%乙酸配制成质量浓度分别为0、2、5、10、20、50、100、200、500 ng·mL^-1系列标准曲线溶液。

ICP-MS内标溶液的制备:精密量取Ge、In、Rh、Tb、Sc、Lu标准溶液适量,以体积分数2%硝酸配制成质量浓度为50 ng·mL^-1的内标校正溶液。

2.2.2 测定法

测定²⁴Mg、²⁷Al、⁵¹V、⁵²Cr、⁵⁵Mn、 ⁵⁷Fe、⁵⁹Co、⁶⁰Ni、⁶³Cu、⁶⁵Zn、⁷⁵As、¹¹¹Cd、²⁰⁸Pb共13种元素,内标元素校正方式采用内插法,以⁴⁵Sc、⁷³Ge、¹⁰³Rh、¹¹⁵In、¹⁵⁹Tb、¹⁷⁵Lu为内标元素,校正因子根据各内标元素的回收率及内标元素与待测元素质量数的接近程度进行加权计算。采用标准模式,用调谐溶液对仪器条件进行优化;石英同心雾化器,射频功率1.55 kW,等离子体氩气流速14 L·min^-1,载气流速1.04 L·min^-1,采样深度5.0 mm,蠕动泵速40 r·min^-1,氦气流速4.58 mL·min^-1。

2.2.3 方法学验证

分别取“2.2.1”项下标液1和2,进行测定,以元素响应强度作为纵坐标(y),以元素质量浓度为横坐标(x),进行线性回归绘制工作曲线。13种元素在0~500 ng·mL^-1内线性良好,r>0.999 0,且精密度与稳定性较好。

取纯化水和4%乙酸溶液分别平行测定10次。以测定值的3倍标准偏差对应的浓度作为各元素的检测限(LOD),测定值的10倍标准偏差对应的浓度作为各元素的定量限(LOQ)。两个体系检出限和定量限的结果见表2。

2.3 不同浸出条件下元素杂质测定结果

取各样品不同条件下的浸提液测定,结果见表3。参考ICH-Q3D中元素杂质的分类,As、Cd、Pb为1类元素;V、Co、Ni为2A类元素;Cr、Cu为3类元素;Mg、Al、Mn、Fe、Zn为其他元素。

对比两种浸提介质的浸提结果,体积分数4%乙酸作为浸提介质时,各种容器溶出的元素杂质量均较多。

对比水作为浸提介质时,两种条件下的浸提结果,各种容器溶出的1类、2A类和3类元素的量基本一致。对于其他元素,有机内涂层容器(金属容器5和6)在两种浸提条件下所得浸提量基本一致;等离子喷涂内壁的容器(金属容器4)、裸金属容器(金属容器1和2),在作为“极限提取”的条件下,大部分元素浸出含量均更高;但其中的Mg元素,在铝基材的裸金属容器(容器1)中,呈现了相反的情况。对于在不锈钢的裸金属容器(容器2)中,Fe元素浸出量在“极限提取”条件下远远高于“浸泡提取”,可能是由于不锈钢在高温高压水环境中更容易产生铁基体腐蚀,从而浸出更多Fe元素^[7]。较为特别的是阳极氧化容器(金属容器3),Al元素在“极限提取”条件下浸出较多,Mg、Mn、Zn则在两种浸提条件下所得浸提量基本一致。其可能的原因是:阳极氧化,改变了铝罐内表面微观结构,使铝罐内表面形成较厚的铝氧化膜(Al₂O₃);其他合金元素(Mg、Mn、Zn)则一定程度受到铝氧化膜保护,致使两种条件下提取时浸出量相当。

3 讨论

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3.1 元素选择

在药品的生产、运输和长期放置过程中,药品包装用金属容器直接与药物接触,其所含有的元素,有可能发生浸出,迁移进入到药物中,对药物的质量安全产生影响。涉及的元素主要来源于金属容器的内表面材质和生产工艺过程。需要重点关注涂层(或镀层)以及基材中的元素,以及容器成形过程中可能引入的元素。

用于制备药品包装用金属容器的铝基材,除了主要成分Al外,还包括Fe、Cu、Mg、Zn、Mn,其中还需要对As、Cd、Pb的含量进行严格限定^[8]。铝制金属容器内表面进行处理,包含内覆有机涂层(例如,环氧酚醛树脂、丙烯酸树脂、聚酰亚胺等)和内表面镀无机镀层(例如,阳极氧化生成氧化膜层)^[9]。有机涂层中的元素杂质来源于其加工过程;无机镀层中元素杂质来源于基材和加工过程。加工常用的设备多为不锈钢制品。其中会引入V、Co、Ni、Cr和Fe。

用于制备药品包装用金属容器的不锈钢,多为316L不锈钢,除主要成分Fe外,还包含Cu、Ni、Cr、Mn^[10]。因该基材具有良好的耐腐蚀性,一般直接作为药品包装用容器使用。

本研究考察的13种元素,既结合了药品包装用金属容器本身涉及的元素,又参考了ICH-Q3D中对各类元素进行的分类。这13种元素可以满足考察药品包装用金属容器中的元素杂质迁移情况要求。

3.2 浸提条件选择

研究药品包装材料浸出条件包含3个方面:浸提比例、浸提溶剂和浸提方式^[11]。

优化浸提比例时,结合实际运用中药品包装用金属容器包装药品,以内表面接触药品,且药品灌装量均小于容器的标示容量^[12]。为最大限度反映容器内表面元素可能的浸出情况,选择罐装入标示容量体积的浸提液。

选择浸提溶剂时,优先考虑到药品包装用金属容器多用于包装气雾剂、喷雾剂或软膏剂,可采用极性溶剂进行浸提。同时,一些特殊的制剂可能会出现pH值偏酸性的情况(例如,硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂^[13])。结合常见的药包材元素杂质测定方法中浸提介质的种类^[14-16],选择水和体积分数4%乙酸作为浸提溶剂。

选择浸提方式时,有极限和浸泡提取可进行选择^[17]。其本质是通过浸提时间、温度的改变优化出合适的条件。药品包装材料常用的极限和浸泡提取方式分别为:(121±2) ℃,保温30 min;(70±2) ℃,保温24 h^[1]。

根据表3不同浸提条件下的元素测定结果,可知体积分数4%乙酸可一定程度上破坏内涂层,并溶解部分基材(例如,在阳极氧化和等离子喷涂内壁的容器3和4中,Cr元素来源于表面涂层的制备过程。Cr富集于表面的涂层中。在水体系中,阳极氧化所得的氧化铝层和等离子喷涂所得的表面涂层均未受到破坏,由此在水体系中提取出的Cr含量较低;但是,在乙酸体系下,铝罐内表面涂层受到了乙酸侵蚀,并且溶解,其中Cr元素直接释放出来,致使乙酸体系下出现较高浓度Cr浸出,而水体系中无检出的情况)。在使用体积分数4%乙酸浸提时,对金属容器的内涂层和基材本身的元素杂质含量提出了更高要求。在需要加严控制或有特定酸性药液罐装需求时,药品包装用金属容器元素杂质的提取可考虑使用体积分数4%乙酸浸提。

在重点控制ICH-Q3D中1类、2A类和3类元素杂质的浸出量时,以水为浸提介质,选取浸泡提取[(70±2) ℃,保温24 h]即可。

3.3 结论

本研究在不同的浸提条件下药品包装用金属容器的元素杂质含量进行了测定,为金属类药品包装材料的质量控制提供参考。

本研究以水和4%乙酸作为浸提介质为例,进行了药品包装用金属容器元素杂质的浸提,结合实际生产和包装需求,可选择其他浸提条件,参照本研究所提供思路及方法,为药品包装用金属容器元素杂质浸提与测定方法的完善提供数据支持。

参考文献

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文献

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2024年第59卷第20期

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文章信息

doi: 10.11669/cpj.2024.20.011

接收时间：2024-04-18
首发时间：2025-12-30
出版时间：2024-10-22

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作者

出版历史

收稿日期：2024-04-18

基金

作者信息

中国食品药品检定研究院, 北京 100050

通讯作者:

^* 赵霞,女,博士,主任药师研究方向:药包材检测及质量控制 Tel:(010)67095721

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

No.	Category	Matrix material	Internal surface treatment method	Dosage forms	Indicating capacity/mL
1	Bare metal containers	Aluminium alloy	/	Aerosol	10
2	Bare metal containers	Stainless steel	/	Aerosol	19
3	Inner coating container	Aluminium alloy	Anodic oxidation	Aerosol	19
4	Inner coating container	Aluminium alloy	Plasma spraying	Aerosol	19
5	Inner coating container	Aluminium alloy	Organic coating application	Nebula	75
6	Inner coating container	Aluminium alloy	Organic coating application	Ointment	10

No.