中国药学杂志

Position	δ_C	DEPT	HSQC(δ_H)	gCOSY(δ_H)	HMBC(δ_H)
1,4	44.00	CH₂	3.25(d,J=5.0)	-	2,3
2,3	48.64	CH₂	3.20(d,J=5.0)	-	1,4
5	148.26	-	-	-	7,9,10
6	133.83	-	-	-	8,9,10
7	126.30	CH	6.42(dd,J=8.0,1.3)	8	8
8	125.61	CH	6.96~6.99(m)	7,9,10	9,10
9	126.52	CH	7.13~7.17(m)	8	7
10	120.78	CH	7.13~7.17(m)	8	8
11	127.30	-	-	-	16,17
12	139.78	-	-	-	13,18
13	21.20	CH₃	2.33(s)	14	17
14	132.25	CH	7.25(s)	13,17	13,16
15	142.10	-	-	-	16,18
16	20.65	CH₃	2.25(s)	-	-
17	128.57	CH	7.11(d,J=8.0)	18,14	13
18	136.18	CH	7.33(d,J=7.8)	17	-

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1,4	44.00	CH₂	3.25(d,J=5.0)	-	2,3
2,3	48.64	CH₂	3.20(d,J=5.0)	-	1,4
5	148.26	-	-	-	7,9,10
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8	125.61	CH	6.96~6.99(m)	7,9,10	9,10
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10	120.78	CH	7.13~7.17(m)	8	8
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14	132.25	CH	7.25(s)	13,17	13,16
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16	20.65	CH₃	2.25(s)	-	-
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18	136.18	CH	7.33(d,J=7.8)	17	-

氢溴酸伏硫西汀首批国家对照品的研制

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彭玉帅 , 孙长迎 , 文强 , 赵文 , 左宁 , 尹利辉 ^*

中国药学杂志 | 论著 2024,59(18): 1735-1740

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中国药学杂志 | 论著 2024, 59(18): 1735-1740

氢溴酸伏硫西汀首批国家对照品的研制

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彭玉帅, 孙长迎, 文强, 赵文, 左宁, 尹利辉^*

作者信息

中国食品药品检定研究院, 国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室, 北京 102629

彭玉帅,女,硕士,助理研究员研究方向:药物质量控制研究

通讯作者:

^* 尹利辉,男,硕士,主任药师,博士生导师,研究员研究方向:药物质量控制研究 Tel:(010)53851547

Development of the First Batch of National Reference Standard of Vortioxetine Hydrobromide

Yushuai PENG, Changying SUN, Qiang WEN, Wen ZHAO, Ning ZUO, Lihui YIN^*

Affiliations

NMPA Key Laboratory for Quality Research and Evaluation of Chemical Drugs, National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 102629, China

出版时间: 2024-09-22 doi: 10.11669/cpj.2024.18.009

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摘要

收起

目的研制定量和定性用氢溴酸伏硫西汀首批国家对照品。方法采用核磁共振波谱、高分辨质谱、红外光谱和紫外光谱进行结构确证,采用2种高效液相色谱(HPLC)系统进行有关物质分析,用面积归一化法、主成分自身对照法计算HPLC纯度,采用HPLC法对均匀性、稳定性进行研究,并采用多种方法对其他理化性质进行考察,应用质量平衡法对该对照品进行赋值,并通过核磁共振定量法和差示扫描量热法(DSC)对含量结果的准确性进行验证。结果确证了氢溴酸伏硫西汀首批国家对照品的结构,并测定其含量为99.9%。结论研制的首批定量和定性用氢溴酸伏硫西汀国家对照品,可满足氢溴酸伏硫西汀原料及其制剂的质量控制需要。

关键词

氢溴酸伏硫西汀 / 对照品 / 结构确证 / 质量平衡法 / 核磁共振定量

Abstract

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OBJECTIVE To establish the first batch of national reference standard for quantitative and qualitative analysis of vortioxetine hydrobromide. METHODS The structure of vortioxetine hydrobromide was identified by means of ¹H-NMR, ¹³C-NMR, MS, IR and UV. HPLC purity was calculated via peak area normalization and principal component self-comparison. The homogeneity and stability were studied by HPLC, and other physicochemical properties were investigated using various analytical methods. The content was determined using mass balance method and verified by NMR quantitative method and differential scanning calorimetry. RESULTS The structure of the first batch of national reference substance of vortioxetine hydrobromide was confirmed and its content was determined to be 99.9%. CONCLUSION The development of the first batch of national reference substance of vortioxetine hydrobromide can meet the quality control requirements of raw material and preparations of vortioxetine hydrobromide.

Key words

vortioxetine hydrobromide / reference standard / structure confirmation / mass balance method / quantitative nuclear magnetic resonance

引用本文

彭玉帅, 孙长迎, 文强, 赵文, 左宁, 尹利辉. 氢溴酸伏硫西汀首批国家对照品的研制. 中国药学杂志, 2024 , 59 (18) : 1735 -1740 . DOI: 10.11669/cpj.2024.18.009

Yushuai PENG, Changying SUN, Qiang WEN, Wen ZHAO, Ning ZUO, Lihui YIN. Development of the First Batch of National Reference Standard of Vortioxetine Hydrobromide[J]. Chinese Pharmaceutical Journal, 2024 , 59 (18) : 1735 -1740 . DOI: 10.11669/cpj.2024.18.009

正文

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氢溴酸伏硫西汀(vortioxetine hydrobromide),化学名为1-[4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪氢溴酸盐^[1],为强效5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂,其在人体内与5-HT转运体有很高的亲和力,而对去甲肾上腺素(NE)转运体和多巴胺转运体亲和力较低。伏硫西汀通过与相应转运体和受体结合,可以发挥多种药理作用。由日本武田药品工业株式会社和丹麦灵北制药有限公司联合研制,于2013年在欧洲和美国上市,2017年在我国上市,目前该药已获全球70多个国家批准上市,主要用于治疗成人重度抑郁症^[2-5]。目前,氢溴酸伏硫西汀原料及其制剂国内外药典均未收载,经查询国家药品监督管理局网站,国产氢溴酸伏硫西汀片共有11个批准文号,8个生产厂家生产,同时,国内进口品种为丹麦灵北制药有限公司生产的原研氢溴酸伏硫西汀片。然而目前却没有该产品的国家对照品,为了更好地控制产品质量,满足监管及生产的需要,亟须研制氢溴酸伏硫西汀的国家对照品,以保证氢溴酸伏硫西汀片安全、有效和质量,并满足药品监管部门对药品质量的监管需求。

化学标准物质的定值较为常用的方法是化学质量平衡法^[6-7],通过测定样品中有关物质、水分及其他挥发性成分等检测项目,对样品进行赋值。定性方法通常采用核磁共振、高分辨质谱、红外光谱、紫外光谱和X-射线衍射等方法对其结构进行分析,保证其结构的准确。本研究采用质量平衡法对氢溴酸伏硫西汀进行定值,同时采用核磁共振定量法和差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)对结果进行佐证,保证赋值结果的准确。对分装后的样品进行了均匀性和稳定性的考察。研制的我国首批氢溴酸伏硫西汀国家对照品,可供氢溴酸伏硫西汀及相关制剂高效液相色谱(HPLC)法鉴别、含量测定及其他检查时作对照用。

1 仪器与试药

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1.1 仪器

1260液相色谱仪(Agilent公司);傅里叶变换红外光谱仪、Orbitrap Exploris 120液相色谱-质谱联用仪、ICS5000离子色谱仪(Thermo公司);紫外分光光度计(日本岛津);XPE26电子天平、S220-B酸度计(Mettler Toledo公司);AVANCE Ⅲ HD 600核磁共振波谱仪、D8 Advance粉末X射线衍射仪(Bruker 公司);动态水分吸附仪(SMS公司);WGLL-65BE 鼓风干燥箱(天津市泰斯特仪器有限公司); TM0610马弗炉(美诚);DSC214差示扫描热量仪、TG209F1热重分析仪(耐驰);Milli Q纯水机(Millipore公司)。

1.2 试剂与试药

氢溴酸伏硫西汀原料药(四川仁安药业有限责任公司);磷酸氢二铵、磷酸、三氟乙酸、溴化钾(分析纯);甲醇、乙腈(色谱纯);氘代二甲基亚砜(纯度99.9%);马来酸(纯度99.94%);0.1%甲酸-水、乙腈(质谱级)。

2 实验方法

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2.1 结构确证

2.1.1 核磁共振

称取待标品适量,溶解于氘代二甲基亚砜中,在600 MHz核磁共振仪上采集一维¹H谱、一维¹³C谱和二维g-COSY、HSQC和HMBC谱。

2.1.2 质谱

采用高分辨质谱,离子源为HESI,正离子检测模式,喷雾电压3 600 V,雾化气温度350 ℃,离子传输线温度320 ℃,鞘气流量4.8 L·min^-1,辅助气流量12.1 L·min^-1,质谱扫描范围为m/z 100~1 000。流动相为乙腈-含体积分数0.1%甲酸的水溶液,流速0.3 mL·min^-1。

2.1.3 红外光谱

采用溴化钾压片法制样,扫描范围400~4 000 cm^-1,扫描次数为32,分辨率为4.000,经傅里叶变换红外光谱仪扫描。

2.1.4 紫外光谱

取待标品适量,用甲醇溶解,置于石英比色皿中,用紫外可见分光光度计在200~400 nm波长内进行扫描,狭缝宽度1 nm。

2.1.5 粉末X射线衍射

采用粉末X射线衍射法对待标品的晶型进行鉴别,Cu 靶,LynxEYE XE-T 探测器,电压40 kV,电流40 mA,狭缝系统:Soller Slit:2.5 mm,DS:0.6 mm,扫描范围(2θ)3°~40°,扫描速度0.2 s·step^-1,扫描间隔0.02°。

2.2 质量分析方法

2.2.1 HPLC纯度

采用2种HPLC色谱系统测定,方法1的色谱柱为Waters X-bridge shield RP₁₈柱(4.6 mm×150 mm,3.5 μm),柱温30 ℃,流动相A为10 mmol·L^-1的磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二铵1.32 g,加水1 000 mL使溶解,用磷酸调节pH至5.5)-甲醇(9∶1),流动相B为甲醇,梯度洗脱,0~5 min,90%A;5~6 min,90%A→75%A;6~20 min,75%A→30%A;20~25 min,30%A→20%A;25~32 min,20%A;32~33 min,20%A→15%A;33~53 min,15%A;53~53.1 min,15%A→90%A;53.1~60 min,90%A。流速1.0 mL·min^-1,检测波长226 nm。供试品溶液的质量浓度为1 mg·mL^-1,自身对照溶液浓度为1 μg·mL^-1,进样体积为5 μL。

方法2^[8]的色谱柱为Waters X Select HSS PFP (4.6 mm×250 mm,3.5 μm),柱温40 ℃,流动相A为0.03 mol·L^-1磷酸二氢钾溶液(含0.02%磷酸)-甲醇(50∶50),流动相B为0.03 mol·L^-1磷酸二氢钾溶液(含0.02%磷酸)-甲醇(10∶90),梯度洗脱,0~8 min,100%A→70%A;8~38 min,70%A;38~50 min,70%A→0%A;50~60 min,0%A;60~60.1 min,0%A→100%A;60.1~70 min,100%A。流速1.0 mL·min^-1,检测波长226 nm。供试品溶液的质量浓度为1 mg·mL^-1,自身对照溶液浓度为1 μg·mL^-1,进样体积为10 μL。

2.2.2 溴离子含量测定

本研究通过离子色谱法测定氢溴酸伏硫西汀中氢溴酸盐的含量,色谱柱为Dionex IonPac AS11 (4 mm×250 mm,5 μm),预柱Dionex IonPac AG11 (4 mm×50 mm,5 μm);淋洗液为25 mmol·L^-1氢氧化钾溶液,等度洗脱;流速1.0 mL·min^-1;柱温30 ℃;进样量为25 μL;采用电导检测器。精密称取氢溴酸伏硫西汀待标品适量,用水溶解并稀释至氢溴酸伏硫西汀的浓度约为0.1 mg·mL^-1;另精密称取溴化钾适量,用水溶解并稀释至溴化钾浓度约为0.3 mg·mL^-1,作为对照品溶液。

2.2.3 干燥失重

按《中国药典》2020年版四部通则0831干燥失重测定法,取待标样品约1 g,精密称定,置烘箱内,于105 ℃干燥至恒重。

2.2.4 炽灼残渣

按《中国药典》2020年版四部通则0841炽灼残渣检查法,取待标样品约1 g,精密称定,置坩埚中,于750 ℃炽灼至恒重。

2.2.5 热重分析

样品盘自动送入加热炉中,开始吹扫氮气。起始温度30 ℃,最高温度800 ℃,结束温度30 ℃,计算样品遗留残渣,作为炽灼残渣的辅助方法。

2.2.6 动态蒸汽吸附

本研究实验温度为25 ℃,氮气体积流量为200 mL·min^-1,相对湿度以10%的变化递进,由20%逐渐增加到90%,再逐渐降低到20%,dm/dt模式,即达到平衡后自动进入下个湿度。设定自动测定样品质量时间间隔为5 s,自动记录样品质量时间间隔为1 min。

2.2.7 核磁共振定量法

采用zg30脉冲序列同时测定待标品氢溴酸伏硫西汀和内标物马来酸的¹H-NMR图谱,测定温度26.85 ℃,频率600.13 MHz,扫描宽度20.027 6,脉冲角度30,采样次数64,弛豫延迟时间20 s。分别精密称取氢溴酸伏硫西汀约10 mg与内标物质马来酸约1.5 mg,置同一离心管中,加1 mL 氘代二甲基亚砜溶解。平行配制3份样品溶液,选择图1中14号碳原子上的氢谱δ_H 7.25处样品信号和内标氢谱δ_H 6.27处响应信号,计算伏硫西汀的含量。

2.2.8 DSC定量

经研究,氢溴酸伏硫西汀的熔点约为232 ℃,因此本实验选择起始温度为205 ℃,终止温度为250 ℃,升温速率0.4 ℃·min^-1,氮气载气流速40 mL·min^-1,测定待标品的纯度。

3 结果与讨论

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3.1 结构研究

3.1.1 核磁共振鉴别

对待标品的¹H、¹³C谱信号进行归属(表1),确证了待标品的结构,见图1。

3.1.2 高分辨质谱

待标品的质谱图(图2)显示,加氢准分子离子峰为299.156 9,与伏硫西汀的理论相对分子质量298.150 4一致。根据其二级质谱碎片推测待标品的裂解规律见图3,符合伏硫西汀的结构特征。

3.1.3 红外光谱鉴别

氢溴酸伏硫西汀待标品的红外光吸收图谱主要特征吸收峰与其结构相符,见图4。其中3 159 cm^-1处有仲胺基(-N-H)的伸缩振动,在1 579 cm^-1处有仲胺基(-N-H)的面内弯曲振动,在3 063 cm^-1处有苯环(-C-H)的伸缩振动,在2 916和2 819 cm^-1处有甲基(-C-H)的伸缩振动,在1 601、1 579和1 466 cm^-1处有苯环骨架(-C-C)的伸缩振动,在1 440 cm^-1处有甲基(C-H)的弯曲振动,在927、821和748 cm^-1处有苯环(C-H)的面外变形振动,在748和680 cm^-1处有苯环(C-H)的面外弯曲振动,在680 cm^-1处有硫醚(C-S-C)的伸缩振动,在502 cm^-1处有叔胺(C-N-C)的变形振动。

3.1.4 紫外光谱

本品在209、227和251 nm波长处有最大吸收,209和227 nm是苯环的π-π*跃迁所产生的K带吸收峰,251 nm是-S-和苯环的n-π*跃迁所产生的R带吸收峰,见图5。

3.1.5 晶型

氢溴酸伏硫西汀具有多晶型现象,不同的晶型具有不同的分子排列方式和不同的理化性质,从而影响药物的稳定性、生物利用度和药效等^[8]。本研究待标品的粉末X 射线衍射图谱(PXRD)在2θ=6.83°、9.66°、13.72°、14.55°、20.65°、29.33°、29.64°有特征衍射峰(图6),表明待标品为B晶型,和文献[9]一致。

3.2 质量分析结果

3.2.1 HPLC纯度

采用“2.2.1”中方法1测定,面积归一化法计算液相纯度为99.94%,自身对照法计算液相纯度为99.93%。方法2测定,面积归一化法计算液相纯度为99.95%,自身对照法计算液相纯度为99.94%,方法2 的测定结果仅作为方法1结果的佐证。

3.2.2 DSC纯度

DSC法是应用广泛的热分析技术之一,可以方便快速地测出物质的熔点、结晶温度、比热及有机结晶物质的纯度,具有不需要对照样品、测量时间短和样品用量少等特点^[10-12]。DSC测定是依据范霍夫方程(Van't Hoff Equation),通过测定物质熔融DSC曲线计算杂质含量,采用差示扫描量热仪,从而实现对有机化合物的纯度分析。本研究根据“2.2.8”项下方法测得待标品纯度为99.9%,相对标准偏差(RSD)为0.07%(n=5)。

3.2.3 核磁共振定量

核磁共振定量法已经广泛应用于化合物的定量^[13-15]。本研究利用核磁共振光谱定量法对质量平衡法赋值结果进行验证。以核磁共振定量法计算氢溴酸伏硫西汀含量为100.3%,伏硫西汀含量为78.9%,(n=3,RSD为0.33%),伏硫西汀相对氢溴酸伏硫西汀的理论含量为78.7%,说明氢溴酸与伏硫西汀的摩尔比为1∶1。

3.2.4 溴离子含量

化学药品中很多以盐的形式存在,来提高药物的稳定性及溶解性,一些药物分子中成盐位点不唯一,可能以多种比例成盐^[16-17],对于这类成盐药物的对照品标化,确定成盐比对于对照品赋值十分重要。参照“2.2.2”项下色谱条件按外标法以溴离子峰面积计算,待标品中溴离子含量为21.0%,溴离子相对氢溴酸伏硫西汀的理论含量为21.1%,进一步证明伏硫西汀与氢溴酸的成盐比例为1∶1,与理论值相符。

3.2.5 动态蒸汽吸附

动态蒸汽吸附可研究化合物在不同相对湿度下对水分的吸附情况^[18],为化学对照品的储存和分装条件提供支持。按照“2.2.6”项下方法研究,结果显示,随着环境相对湿度的变化,氢溴酸伏硫西汀相对质量变化始终小于0.1%,说明待标品不具引湿性,暴露在一定湿度的环境中既不会吸水又不会失水^[19-20]。

3.3 对照品赋值

质量平衡法是一种世界卫生组织及欧洲药典均推荐使用的定值方法,作为药物标准物质的定值方法准确度高,因此,本次研制采用质量平衡法作为赋值方法。其中按“2.2.3”项下测定干燥失重结果为0.02%,按“2.2.4”项下测定炽灼残渣结果为0.04%,按“2.2.5”项下热重检查炽灼残渣结果同样为0.04%,HPLC纯度的测定结果以方法1计为99.93%。按质量平衡法(公式1)计算,本批对照品的含量(以氢溴酸伏硫西汀计)为99.87%,修约为99.9%。本研究同时使用核磁定量法和DSC法作为定值的佐证方法,结果表明3种方法结果相近。

公式(1)对照品含量=(1-干燥失重-炽灼残渣)×HPLC纯度

3.4 均匀性和稳定性考察

3.4.1 均匀性考察

氢溴酸伏硫西汀待标品分装后,随机抽取15支,每支平行测定2次,样品配制及测定同“2.2.1”项方法1,以浓度/峰面积为Y轴,瓶号为X轴,用JMP软件进行单因子方差分析,结果P=0.31>0.05,结果表明该批待标品瓶间均匀性良好。

3.4.2 短期稳定性考察

将分装后的氢溴酸伏硫西汀待标品置于70 ℃、RH 92.5%恒温恒湿箱中,考察本品在极端运输条件下14 d内的稳定性,依次在第0、1、3、7、14 天分别取样2瓶,每瓶测定2次,样品配制及测定同“2.2.1”项方法1,以称样量/峰面积结果进行t检验,结果表明1、3、7、14 d结果均与0 d无显著性差异,表明该批待标品在极端运输条件下14 d内稳定性良好。有研究表明,B晶型的氢溴酸伏硫西汀在温度150 ℃下放置1 h,以及相对湿度为92.5%的密闭干燥器内放置10 d后,其PXRD图谱未发生变化^[21],说明该晶型稳定性良好。后期将按照规范对稳定性进行长期跟踪考察。

4 结论

收起

本研究采用质谱、红外、紫外以及核磁共振的方法对氢溴酸伏硫西汀的结构进行了确证,采用质量平衡法对首批氢溴酸伏硫西汀的国家对照品原料进行了赋值,并采用核磁定量法和DSC法对赋值结果进行验证,研制得到的氢溴酸伏硫西汀首批国家对照品纯度高、量值准确、稳定性好,为更好地控制氢溴酸伏硫西汀片质量提供了保障。

基金

收起

国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室科研项目资助(2023HYZX26)
2023年度国家药品标准制修订研究课题资助(2023Y12)
2023年度国家药品标准制修订研究课题资助(2023Y15)

参考文献

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文献

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2024年第59卷第18期

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doi: 10.11669/cpj.2024.18.009

接收时间：2024-03-07
首发时间：2025-12-30
出版时间：2024-09-22

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作者

出版历史

收稿日期：2024-03-07

基金

国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室科研项目资助(2023HYZX26)

2023年度国家药品标准制修订研究课题资助(2023Y12)

2023年度国家药品标准制修订研究课题资助(2023Y15)

作者信息

中国食品药品检定研究院, 国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室, 北京 102629

通讯作者:

^* 尹利辉,男,硕士,主任药师,博士生导师,研究员研究方向:药物质量控制研究 Tel:(010)53851547

参考文献

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/zgyxzz/CN/10.11669/cpj.2024.18.009

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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