中国药学杂志

Element	λ/nm	Element	λ/nm	Element	λ/nm
Ag	328.068	Ni	231.604	B	249.772
As	188.980	Os	225.585	Ca	396.847
Au	242.794	Pb	220.353	Fe	238.204
Ba	455.403	Pd	340.458	Mg	279.553
Cd	214.439	Pt	214.424	Mn	257.61
Co	238.892	Rh	343.488	Si	251.611
Cr	267.716	Ru	267.876	Ti	336.122
Cu	327.395	Sb	206.834	Zn	213.857
Hg	184.887	Se	196.026
Ir	224.268	Sn	189.925
Li	670.783	Tl	190.794
Mo	202.032	V	292.401

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Au	242.794	Pb	220.353	Fe	238.204
Ba	455.403	Pd	340.458	Mg	279.553
Cd	214.439	Pt	214.424	Mn	257.61
Co	238.892	Rh	343.488	Si	251.611
Cr	267.716	Ru	267.876	Ti	336.122
Cu	327.395	Sb	206.834	Zn	213.857
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Ag	0-0.5	0.019 3	0.064 3	9	Pt	0-0.5	0.008 8	0.029 2	6
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Pb	0-0.5	0.008 0	0.026 6	3	Ti	0-1.0	0.000 8	0.002 6	/
Pd	0-0.5	0.003 4	0.011 3	6	Zn	0-1.0	0.000 6	0.001 9	780

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Element	B	Ca	Fe	Mg	Mn	Si	Ti	Zn
ρ(Test)/μg·mL^-1	0.386	0.502	0.406	0.399	0.389	1.935	0.397	0.387
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RSD/%	0.57	0.27	0.25	0.22	0.21	0.37	0.28	0.27

Element	B	Ca	Fe	Mg	Mn	Si	Ti	Zn
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	0.386	0.5	0.406	0.398	0.387	1.919	0.396	0.385
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3	20211003A	ND	0.292	0.030	0.001	0.003	0.289
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ICP-OES法测定新型冠状病毒疫苗中32种元素杂质的含量

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丁豪

中国药学杂志 | 论著 2024,59(3): 270-274

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中国药学杂志 | 论著 2024, 59(3): 270-274

ICP-OES法测定新型冠状病毒疫苗中32种元素杂质的含量

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丁豪

作者信息

上海市食品药品包装材料测试所,上海 201203

丁豪,男,硕士,工程师研究方向:药品与药包材相容性研究 Tel:(021)38839700

Determination of 32 Elemental Impurities in COVID-19 Vaccine by ICP-OES

DING Hao

Affiliations

Shanghai Food and Drug Packaging Material Control Center, Shanghai 201203, China

出版时间: 2024-02-08 doi: 10.11669/cpj.2024.03.011

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摘要

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目的建立检测新型冠状病毒疫苗中32种元素杂质含量的方法。方法采用电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES),通过半定量筛查和定量检测的方式,测定疫苗中的元素杂质含量,并考察该方法的专属性、线性、定量限、检测限、加标回收率等情况,评估该方法用于疫苗中微量元素含量检测的可行性。结果各元素在各自的检测质量浓度范围内线性关系良好,元素加标回收率在94.06%~115.50%,应用于各加速放置点样品的检测时,除硼(B)、硅(Si)元素测得微量含量,且长期放置后含量增长不明显,其余元素含量均远小于规定限度。结论建立ICP-OES法,该方法专属性好,结果可靠,简便快捷,适用于新型冠状病毒疫苗中32种元素杂质的检测。

关键词

电感耦合等离子体发射光谱法 / 新型冠状病毒疫苗 / 32种元素

Abstract

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OBJECTIVE To establish a method for the determination of 32 elements in COVID-19 vaccine. OBJECTIVE The 32 elements were determined by inductively coupled plasma optical emission spectrometer(ICP-OES) through semi-quantitative screening and quantitative detection, and the specificity, linearity, limit of quantification, detection limit and recovery rate of the ICP-OES method were investigated to evaluate the feasibility of the method for the detection of trace elements in vaccines. RESULTS The linear relationship of each element was good within the detection mass concentration range, and the recoveries of element added were 94.06%-115.50%. When applied to the detection of the samples at each accelerated placement point, except for the trace contents of B and Si elements, which did not increase significantly after long-term placement, the contents of other elements were far less than the prescribed limits. CONCLUSION The ICP-OES method is established. And the method has good specificity, reliable results, simple and rapid, and is suitable for the determination of 32 elements in COVID-19 vaccine.

Key words

ICP-OES / COVID-19 vaccine / 32 element

引用本文

丁豪. ICP-OES法测定新型冠状病毒疫苗中32种元素杂质的含量. 中国药学杂志, 2024 , 59 (3) : 270 -274 . DOI: 10.11669/cpj.2024.03.011

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正文

收起

随着2019年新型冠状病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)肆虐,全球都积极研发针对该病毒的疫苗^[1-3]。目前,我国针对COVID-19的疫苗已供公众使用^[4-5]。我国是世界上为数不多的可以独立研发疫苗的大国,我国疫苗行业发展至今,已有疫苗生产企业46家,可生产60多种疫苗,可预防34种疾病。年生产能力已超过了10亿剂^[6-7]。目前,已经有多种COVID-19疫苗上市,国内外关于COVID-19疫苗的研究越来越多,对其作用机制、效果评价也越来越深入^[8-10]。截至2022年7月,我国COVID-19疫苗在国内累计接种超过34亿剂次。但是,面对短时间内疫苗产量急剧增加,国内高质量的中硼硅玻璃一度陷入紧缺,导致疫苗注射过程中会出现一瓶供多人使用的情况,疫苗质量的安全可靠性备受关注。

《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》(YBB00142002-2015)也要求生产企业作为药品质量安全的主体责任人,必须严格进行药品与包装材料的相容性研究,确保药品的质量和安全^[11]。《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》中明确要考察硅(Si)、硼(B) 和铝(Al) 等元素的迁移量及变化趋势,以此来预测玻璃容器受到侵蚀产生脱片或玻璃屑的可能性^[12]。同时, 人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)元素杂质指导原则Q3D也对玻璃容器中常用金属元素的每日允许摄入量(注射途径)有所规定,包括铅(Pb)、钴(Co)、镉 (Cd)、砷(As)、锑(Sb)等金属元素^[13]。

为了进一步保障疫苗的安全,考虑到元素杂质引入的可能性多样,建立一套完整、快速、简便的元素杂质测定方法十分必要。本研究采用电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)法筛查ICH-Q3D涉及的24种元素的含量,同时精确测定B、钙(Ca)、铁(Fe)、镁(Mg)、锰(Mn)、Si、钛(Ti)、锌(Zn)含量,并对该方法进行验证。该方法操作简便,准确可靠,专属性强,可对新型冠状病毒疫苗中重金属元素残留进行监控,为相关药品风险监控提供技术参数。

1 仪器与试剂

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1.1 仪器

Agilent5110型等离子体发射光谱仪(美国安捷伦科技有限公司);BinderFD240型恒温干燥箱(德国宾得公司);MLS-3781L型高压蒸汽灭菌锅(日本普和希株式会社);COXEMEM-30型高分辨多功能台式扫描电镜(上海欧波同仪器有限公司)。

1.2 试药

Al、As、金(Au)、钡(Ba)、Cd、Co、铬(Cr)、铜(Cu)、汞(Hg)、铱(Ir)、锂(Li)、钼(Mo)、镍(Ni)、铅(Pb)、钯(Pd)、铂(Pt)、铑(Rh)、钌(Ru)、Sb、硒(Se)、锡(Sn)、铊(Tl)、钒(V)等23种元素的混合标准溶液(100 μg·mL^-1,批号:21DC302)、B、Ca、Fe、Mg、Mn、Ti、Zn元素的标准溶液(100 μg·mL^-1,批号:21D71208)、Si标准溶液(500 μg·mL^-1,批号:21030935)(国家钢铁材料测试中心钢铁研究总院);银(Ag)标准溶液(100 μg·mL^-1,中国计量测试技术研究院,批号:18071);锇(Os)标准溶液(1 000 μg·mL^-1,国家有色金属及电子材料分析测试中心,批号:22D70126); 硝酸(65%,德国Merck公司,批号:Z235341122);实验用水为高纯水(电阻率为18 mΩ·cm^-1)。

1.3 样品

样品为厂家提供的新型冠状病毒疫苗注射剂样品3批,规格为每瓶0.7 mL,批号分别为20210901A、20211003A、20211005A,样品放置时间点为0个月、长期放置6个月、12个月,每日最大摄入量为0.5 mL。

2 方法与结果

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2.1 仪器工作条件

ICP-OES射频RF功率1.2 kW,等离子气流量12.0 L·min^-1,辅助气流量1.0 L·min^-1,雾化器流量0.7 L·min^-1,所有元素均采用轴向观测模式。重复次数 3 次,读取时间 5 s,稳定时间 15 s。为使仪器温度稳定,测定之前,至少运转 30 min。

2.2 溶液配制

2.2.1 对照品溶液的制备

分别取23元素混合标样(100 μg·mL^-1)1.0 mL、B、Ca、Fe、Mg、Mn、Si、Ti、Zn元素的标准溶液(100 μg·mL^-1)1.0 mL、Ag元素的标准溶液(100 μg·mL^-1)1.0 mL、Si元素的标准溶液(500 μg·mL^-1)0.20 mL和Os元素的标准溶液(1 000 μg·mL^-1)0.10 mL、至100 mL量瓶中,用纯化水稀释至刻度,得到1 μg·mL^-1的混合标准溶液。取混合标准溶液0.1、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0 mL到100 mL量瓶中,用纯化水稀释至刻度,得到浓度分别为1、5、10、20、25、50、100 ng·mL^-1对照溶液。

2.2.2 样品溶液的配制

取样品1 mL,加硝酸1 mL,于120 ℃消解1 h,冷却后用纯化水转移至10 mL量瓶中,用水定容至刻度,同法制备2份,待测。

2.3 方法学验证

2.3.1 专属性

选择所测元素的波长数,见表1。

2.3.2 线性关系考察

取“2.2.1”项下系列对照溶液,进行测定,以元素响应作为纵坐标y,以元素浓度为横坐标x,进行线性回归绘制工作曲线。结果表明,各元素在各线性范围内精密度与稳定性较好。

2.3.3 仪器检测限与定量限

取纯化水平行测定10次。以测定值的3倍标准偏差对应的浓度作为各元素的检测限,测定值的10倍标准偏差对应的浓度作为各元素的定量限,结果见表2。

2.3.4 回收率实验

吸取1 mL的供试品,按高、中、低浓度各3份,分别加入对照品按”2.2.2”同法操作,进样测定,计算测得量。低、中、高3种量分别计算加样回收率(公式1)和相对标准偏差(RSD),结果见表3。Ag、As、Au、Ba、Cd、Co、Cr、Cu、Hg、Ir、Li、Mo、Ni、Os、Pb、Pd、Pt、Rh、Ru、Sb、Se、Sn、Tl、V等24个元素通过前期半定量筛查后远小于ICH-Q3D日摄入量控制阈值,故不做回收率、重复性及定量迁移研究。

公式(1)$ \text { 加样回收率 }(\%)=(\text { 测得量 }- \text { 原有量 }) / \text { 加人量 } \times 100 \%$

2.3.5 精密度实验

取中浓度回收率项下的6瓶检测样品测定,计算重复性RSD值,结果见表4。

2.3.6 样品测定结果

取各批次样品测定,结果见表5。根据ICH-Q3D中的有关要求,Cd、Pb、As、Hg为1类元素,Co、V、Ni为2A类元素,Tl、Au、Pd、Ir、Os、Rh、Ru、Se、Ag、Pt为2B类元素,Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Sn、Cr为3类元素,通过注射给药途径进入人体,Cd、Pb、As、Hg的每日允许暴露量(PDE)分别不得超过2、5、15、3 μg,Co、V、Ni的PDE分别不得超过5、10、20 μg,Tl、Au、Pd、Ir、Os、Rh、Ru、Se、Ag、Pt的PDE分别不得超过8、300、10、10、10、10、10、80、15、10 μg,Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Sn、Cr的PDE分别不得超过250、90、700、1 500、300、600、1 100 μg^[11]。COVID-19疫苗注射剂每日最大用量为0.5 mL,按照30%PDE计算日摄入量控制阈值(公式2),每瓶稀释定容至10 mL后测定,结果见表2。测定结果表明,不同批次放置时间的样品测试结果均小于药液控制阈值。

公式(2)$药液控制阈值 \left(\mu\mathrm{g} \cdot \mathrm{mL}^{-1}\right)=\mathrm{PDE} \times 30 \% / (0.5 \times 10) $

3 讨论

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3.1 元素选择

在药品的生产、运输和长期放置过程中,玻璃包装与药物直接接触有可能发生相互作用,导致玻璃中的元素杂质迁移进入到药物中,对药物的质量安全产生影响^[14]。本研究考察的32种元素中,有24种元素为ICH-Q3D所涉及的金属元素。B、Ca、Fe、Mg、Mn、Si、Ti、Zn元素则是硼硅玻璃的主要成分,玻璃生产企业在生产硼硅玻璃时,除了使用二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二铝等主要原料,而且还会根据产品需要添加其他化学物质,以保证玻璃的质量和颜色等要求,例如Ca、Mn、Fe、Ti、Zn等元素的氧化物,而且这些物质添加量也不是固定的^[15]。Al元素本身也是玻璃的主要成分,但由于新型冠状病毒疫苗中有辅料铝佐剂的添加,Al元素的含量较大,故玻璃中迁出的Al含量相比而言可以忽略不计,所以对于Al元素不做测定。因此,这32种元素的选择,可以充分考察疫苗中的元素杂质迁移量,以及与玻璃包装的相容性。从表5可以看出,所有元素远小于日允许暴露量,B元素和Si元素在长期放置后均未有很大的增长,因此可以说明新型冠状病毒疫苗与其包装相容性良好。

3.2 测试方法的选择

ICP-OES法是一种无机元素分析测试技术,它以独特的接口技术结合了四级杆质谱仪的灵敏快速扫描的优点和电离特性,具有检测限低,准确性好,精密度高,线性范围宽,易于进行多元素同时分析等优点,近年在医学、药学和食品科学等分析领域的痕量、微量元素测定中得到广泛应用^[16]。多数研究均采用ICP-OES法测定Al、B、Si等元素^[17-18]。本研究考虑到ICH-Q3D的24种元素控制阈值均大于1.2 μg·mL^-1,同时其他B、Ca、Fe、Mg、Mn、Si、Ti、Zn等元素本身含量比其他金属元素高,且在用ICP-OES测定时相对稳定,故采用CP-OES法同时对32种元素的含量进行测定,相比采用ICP-MS测定B、Ca、Si等元素时稳定性、重现性更好,可操作性强,且准确可靠,可以作为新型冠状病毒疫苗中元素杂质考察的通用方法。

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2024年第59卷第3期

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doi: 10.11669/cpj.2024.03.011

接收时间：2023-03-28
首发时间：2025-11-13
出版时间：2024-02-08

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收稿日期：2023-03-28

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作者信息

上海市食品药品包装材料测试所,上海 201203

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

Element	λ/nm	Element	λ/nm	Element	λ/nm
Ag	328.068	Ni	231.604	B	249.772
As	188.980	Os	225.585	Ca	396.847
Au	242.794	Pb	220.353	Fe	238.204
Ba	455.403	Pd	340.458	Mg	279.553
Cd	214.439	Pt	214.424	Mn	257.61
Co	238.892	Rh	343.488	Si	251.611
Cr	267.716	Ru	267.876	Ti	336.122
Cu	327.395	Sb	206.834	Zn	213.857
Hg	184.887	Se	196.026
Ir	224.268	Sn	189.925
Li	670.783	Tl	190.794
Mo	202.032	V	292.401

Element

λ/nm

Element

λ/nm

Element

λ/nm

328.068

231.604

249.772

188.980

225.585

396.847

242.794

220.353

238.204

455.403

340.458

279.553

214.439

214.424

257.61

238.892

343.488

251.611

267.716

267.876

336.122

327.395

206.834

213.857

184.887

196.026

224.268

189.925

670.783

190.794

202.032

292.401

Element	Linear range /μg·mL^-1	LOD /μg·mL^-1	LOQ /μg·mL^-1	Liquid control threshold /μg·mL^-1	Element	Linear range /μg·mL^-1	LOD /μg·mL^-1	LOQ /μg·mL^-1	Liquid control threshold /μg·mL^-1
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Au	0-0.5	0.265 0	0.883 5	180	Ru	0-0.5	0.001 5	0.005 0	6
Ba	0-0.5	0.000 1	0.000 4	420	Sb	0-0.5	0.011 6	0.038 6	54
Cd	0-0.5	0.000 5	0.001 7	1.2	Se	0-0.5	0.009 8	0.032 8	48
Co	0-0.5	0.002 3	0.007 6	3	Sn	0-0.5	0.027 3	0.091 1	360
Cr	0-0.5	0.000 7	0.002 2	660	Tl	0-0.5	0.010 9	0.036 2	4.8
Cu	0-0.5	0.001 2	0.003 9	180	V	0-0.5	0.000 7	0.002 4	6
Hg	0-0.5	0.004 5	0.015 0	1.8	B	0-1.0	0.000 8	0.002 7	/
Ir	0-0.5	0.003 9	0.012 9	6	Ca	0-1.0	0.003 3	0.010 9	/
Li	0-0.5	0.000 4	0.001 3	150	Fe	0-1.0	0.001	0.003 5	780
Mo	0-0.5	0.000 8	0.002 7	900	Mg	0-1.0	0.000 4	0.001 4	/
Ni	0-0.5	0.003 5	0.011 6	12	Mn	0-1.0	0.000 2	0.000 7	/
Os	0-0.5	0.008 6	0.028 6	6	Si	0-5.0	0.005 8	0.019 3	/
Pb	0-0.5	0.008 0	0.026 6	3	Ti	0-1.0	0.000 8	0.002 6	/
Pd	0-0.5	0.003 4	0.011 3	6	Zn	0-1.0	0.000 6	0.001 9	780

Element

Linear range
/μg·mL^-1

LOD
/μg·mL^-1

LOQ
/μg·mL^-1

Liquid control threshold
/μg·mL^-1

Element

Linear range
/μg·mL^-1

LOD
/μg·mL^-1

LOQ
/μg·mL^-1

Liquid control threshold
/μg·mL^-1

0-0.5

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0-0.5

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1.2

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0.032 8

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360

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0-0.5

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4.8

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0.001 2

0.003 9

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0.002 4

0-0.5

0.004 5

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1.8

0-1.0

0.000 8

0.002 7

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0.003 9

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0-0.5

0.000 4

0.001 3

150

0-1.0

0.001

0.003 5

780

0-0.5

0.000 8

0.002 7

900

0-1.0

0.000 4

0.001 4

0-0.5

0.003 5

0.011 6

0-1.0

0.000 2

0.000 7

0-0.5

0.008 6

0.028 6

0-5.0

0.005 8

0.019 3

0-0.5

0.008 0

0.026 6

0-1.0

0.000 8

0.002 6

0-0.5

0.003 4

0.011 3

0-1.0

0.000 6

0.001 9

780

Element	ρ(Content) /μg·mL^-1	ρ(Add) /μg·mL^-1	ρ(Test) /μg·mL^-1	Recovery /%	Average recovery/%	Repeata- bilit/%	Element	ρ(Content) /μg·mL^-1	ρ(Add) /μg·mL^-1	ρ(Test) /μg·mL^-1	Recovery /%	Average recovery/%	Repeata- bilit/%
B	0.000 5	0.2	0.195	97.25	96.75	0.52	Mn	0	0.2	0.196	98.00	97.50	0.51
		0.2	0.194	96.75					0.2	0.195	97.50
		0.2	0.193	96.25					0.2	0.194	97.00
		0.4	0.386	96.38	96.38	0.00			0.4	0.389	97.25	97.00	0.26
		0.4	0.386	96.38					0.4	0.387	96.75
		0.4	0.386	96.38					0.4	0.388	97.00
		0.6	0.58	96.58	96.97	0.36			0.6	0.584	97.33	97.33	0.00
		0.6	0.584	97.25					0.6	0.584	97.33
		0.6	0.583	97.08					0.6	0.584	97.33
Ca	0.103	0.2	0.338	117.50	115.50	1.08	Si	0.048 5	1.0	1.002	95.35	94.65	0.66
		0.2	0.333	115.00					1.0	0.994	94.55
		0.2	0.331	114.00					1.0	0.989	94.05
		0.4	0.502	99.75	99.58	0.23			2.0	1.935	94.33	94.06	0.48
		0.4	0.5	99.25					2.0	1.919	93.53
		0.4	0.502	99.75					2.0	1.935	94.33
		0.6	0.734	105.17	105.33	0.14			3.0	2.881	94.42	94.24	0.19
		0.6	0.735	105.33					3.0	2.876	94.25
		0.6	0.736	105.50					3.0	2.87	94.05
Fe	0.021 5	0.2	0.223	100.75	100.58	0.26	Ti	0.000 1	0.2	0.199	99.00	98.67	0.58
		0.2	0.223	100.75					0.2	0.199	99.00
		0.2	0.222	100.25					0.2	0.197	98.00
		0.4	0.406	96.13	96.29	0.28			0.4	0.397	99.00	99.08	0.38
		0.4	0.406	96.13					0.4	0.396	98.75
		0.4	0.408	96.63					0.4	0.399	99.50
		0.6	0.638	102.75	102.69	0.09			0.6	0.6	99.83	99.78	0.10
		0.6	0.638	102.75					0.6	0.599	99.67
		0.6	0.637	102.58					0.6	0.6	99.83
Mg	0.000 9	0.2	0.216	103.50	103.33	0.27	Zn	0.001 5	0.2	0.198	98.25	98.08	0.29
		0.2	0.216	103.50					0.2	0.198	98.25
		0.2	0.215	103.00					0.2	0.197	97.75
		0.4	0.399	97.50	97.50	0.25			0.4	0.387	96.38	96.21	0.30
		0.4	0.398	97.25					0.4	0.385	95.88
		0.4	0.4	97.75					0.4	0.387	96.38
		0.6	0.608	99.83	99.89	0.09			0.6	0.585	97.25	97.31	0.10
		0.6	0.609	100.00					0.6	0.586	97.42
		0.6	0.608	99.83					0.6	0.585	97.25

Element

ρ(Content)
/μg·mL^-1

ρ(Add)
/μg·mL^-1

ρ(Test)
/μg·mL^-1

Recovery
/%

Average
recovery/%

Repeata-
bilit/%

Element

ρ(Content)
/μg·mL^-1

ρ(Add)
/μg·mL^-1

ρ(Test)
/μg·mL^-1

Recovery
/%

Average
recovery/%

Repeata-
bilit/%

0.000 5

0.2

0.195

97.25

96.75

0.52

0.2

0.196

98.00

97.50

0.51

0.2

0.194

96.75

0.2

0.195

97.50

0.2

0.193

96.25

0.2

0.194

97.00

0.4

0.386

96.38

0.00

0.4

0.389

97.25

97.00

0.26

0.4

0.386

96.38

0.4

0.387

96.75

0.4

0.386

96.38

0.4

0.388

97.00

0.6

0.58

96.58

96.97

0.36

0.6

0.584

97.33

0.00

0.6

0.584

97.25

0.6

0.584

97.33

0.6

0.583

97.08

0.6

0.584

97.33

0.103

0.2

0.338

117.50

115.50

1.08

0.048 5

1.0

1.002

95.35

94.65

0.66

0.2

0.333

115.00

1.0

0.994

94.55

0.2

0.331

114.00

1.0

0.989

94.05

0.4

0.502

99.75

99.58

0.23

2.0

1.935

94.33

94.06

0.48

0.4

0.5

99.25

2.0

1.919

93.53

0.4

0.502

99.75

2.0

1.935

94.33

0.6

0.734

105.17

105.33

0.14

3.0

2.881

94.42

94.24

0.19

0.6

0.735

105.33

3.0

2.876

94.25

0.6

0.736

105.50

3.0

2.87

94.05

0.021 5

0.2

0.223

100.75

100.58

0.26

0.000 1

0.2

0.199

99.00

98.67

0.58

0.2

0.223

100.75

0.2

0.199

99.00

0.2

0.222

100.25

0.2

0.197

98.00

0.4

0.406

96.13

96.29

0.28

0.4

0.397

99.00

99.08

0.38

0.4

0.406

96.13

0.4

0.396

98.75

0.4

0.408

96.63

0.4

0.399

99.50

0.6

0.638

102.75

102.69

0.09

0.6

99.83

99.78

0.10

0.6

0.638

102.75

0.6

0.599

99.67

0.6

0.637

102.58

0.6

99.83

0.000 9

0.2

0.216

103.50

103.33

0.27

0.001 5

0.2

0.198

98.25

98.08

0.29

0.2

0.216

103.50

0.2

0.198

98.25

0.2

0.215

103.00

0.2

0.197

97.75

0.4

0.399

97.50

0.25

0.4

0.387

96.38

96.21

0.30

0.4

0.398

97.25

0.4

0.385

95.88

0.4

97.75

0.4

0.387

96.38

0.6

0.608

99.83

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0.09

0.6

0.585

97.25

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0.10

0.6

0.609

100.00

0.6

0.586

97.42

0.6

0.608

99.83

0.6

0.585

97.25

Element	B	Ca	Fe	Mg	Mn	Si	Ti	Zn
ρ(Test)/μg·mL^-1	0.386	0.502	0.406	0.399	0.389	1.935	0.397	0.387
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	0.386	0.502	0.408	0.4	0.388	1.935	0.399	0.387
	0.388	0.499	0.406	0.398	0.387	1.923	0.396	0.385
	0.391	0.502	0.408	0.4	0.388	1.929	0.397	0.387
	0.385	0.502	0.406	0.399	0.387	1.92	0.397	0.387
RSD/%	0.57	0.27	0.25	0.22	0.21	0.37	0.28	0.27

Element

ρ(Test)/μg·mL^-1

0.386

0.502

0.406

0.399

0.389

1.935

0.397

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0.386

0.5

0.406

0.398

0.387

1.919

0.396

0.385

0.386

0.502

0.408

0.4

0.388

1.935

0.399

0.387

0.388

0.499

0.406

0.398

0.387

1.923

0.396

0.385

0.391

0.502

0.408

0.4

0.388

1.929

0.397

0.387

0.385

0.502

0.406

0.399

0.387

1.92

0.397

0.387

RSD/%

0.57

0.27

0.25

0.22

0.21

0.37

0.28

0.27

Acceleration time/month	Batch number	27 Elements	B	Ca	Fe	Mg	Si
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3	20210901A	ND	0.107	0.022	0.003	0.001	0.222
3	20211003A	ND	0.292	0.030	0.001	0.003	0.289
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6	20211005A	ND	0.327	0.055	0.008	0.009	0.377

Acceleration time/month

Batch number

27 Elements

20210901A

0.028

0.150

0.018

0.020

0.249

20211003A

0.132

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0.027

0.014

0.236

20211005A

0.018

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0.008

0.322

20210901A

0.107

0.022

0.003

0.001

0.222

20211003A

0.292

0.030

0.001

0.003

0.289

20211005A

0.219

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0.006

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20210901A

0.179

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0.034

0.017

0.288

20211003A

0.287

0.048

0.015

0.009

0.353

20211005A

0.327

0.055

0.008

0.009

0.377