中国药学杂志

Characteristics	Diseases and medications	$ \bar{x} \pm s$	ρ(RST)/ng·mL^-1	ρ(RSTL)/ng·mL^-1
Demographicdata
Total number	-	520	4.11±4.16			0.56±0.59
Age (years)	-	62.84±10.71		0.016	0.000		0.012	0.014
Sex
Female	-	160(30.77%)	4.30±4.28	-0.103	0.265	0.59±0.51	-0.125	0.276
Male	-	360(69.23%)	4.02±4.12			0.54±0.63
Medical history
Arrhythmia	No	482(92.69%)	3.93±3.70	0.338	0.033	0.54±0.59	0.348	0.076
	Yes	38(7.31%)	6.17±7.59			0.70±0.68
Heart failure	No	328(63.08%)	4.07±4.03	-0.016	0.860	0.56±0.58	-0.106	0.356
	Yes	192(36.92%)	4.19±4.48			0.54±0.63
Hypertension	No	283(54.42%)	4.36±4.60	-0.072	0.400	0.60±0.68	-0.173	0.102
	Yes	237(45.58%)	3.80±3.55			0.50±0.46
Hyperlipidemia	No	466(89.62%)	4.07±4.19	0.071	0.618	0.56±0.60	-0.141	0.424
	Yes	54(10.38%)	4.41±3.93			0.52±0.56
Biochemical measurements
ALT/U·L^-1	-	32.25±25.76	-	-0.002	0.204	-	0.000	0.961
AST/U·L^-1	-	31.05±25.40	-	0.000	0.825	-	0.001	0.526
CREA/μmol·L^-1	-	85.04±36.34	-	0.005	0.000	-	0.004	0.002
Medication
β-blockers	No	68(13.08%)	4.17±4.36	-0.064	0.608	0.59±0.68	-0.067	0.666
	Yes	452(86.92%)	4.10±4.14			0.55±0.58
ACEIs	No	244(46.92%)	4.13±3.79	-0.098	0.247	0.57±0.61	0.050	0.636
	Yes	276(53.08%)	4.08±4.49			0.54±0.58
CCBs	No	363(69.81%)	4.32±4.65	-0.065	0.484	0.57±0.66	0.201	0.079
	Yes	157(30.19%)	3.60±2.62			0.53±0.40
PPIs	No	255(49.04%)	3.68±3.70	0.193	0.022	0.56±0.62	0.062	0.554
	Yes	265(50.96%)	4.53±4.55			0.55±0.57
Clopidogrel	No	16(3.08%)	4.72±3.78	-0.298	0.216	0.96±0.80	-0.522	0.079
	Yes	504(96.92%)	4.08±4.18			0.54±0.58
Aspirin	No	23(4.42%)	4.86±5.14	-0.235	0.230	0.84±0.95	-0.178	0.462
	Yes	497(95.58%)	4.07±4.11			0.54±0.57

Characteristics	Diseases and medications	$ \bar{x} \pm s$	ρ(RST)/ng·mL^-1	ρ(RSTL)/ng·mL^-1
Demographicdata
Total number	-	520	4.11±4.16			0.56±0.59
Age (years)	-	62.84±10.71		0.016	0.000		0.012	0.014
Sex
Female	-	160(30.77%)	4.30±4.28	-0.103	0.265	0.59±0.51	-0.125	0.276
Male	-	360(69.23%)	4.02±4.12			0.54±0.63
Medical history
Arrhythmia	No	482(92.69%)	3.93±3.70	0.338	0.033	0.54±0.59	0.348	0.076
	Yes	38(7.31%)	6.17±7.59			0.70±0.68
Heart failure	No	328(63.08%)	4.07±4.03	-0.016	0.860	0.56±0.58	-0.106	0.356
	Yes	192(36.92%)	4.19±4.48			0.54±0.63
Hypertension	No	283(54.42%)	4.36±4.60	-0.072	0.400	0.60±0.68	-0.173	0.102
	Yes	237(45.58%)	3.80±3.55			0.50±0.46
Hyperlipidemia	No	466(89.62%)	4.07±4.19	0.071	0.618	0.56±0.60	-0.141	0.424
	Yes	54(10.38%)	4.41±3.93			0.52±0.56
Biochemical measurements
ALT/U·L^-1	-	32.25±25.76	-	-0.002	0.204	-	0.000	0.961
AST/U·L^-1	-	31.05±25.40	-	0.000	0.825	-	0.001	0.526
CREA/μmol·L^-1	-	85.04±36.34	-	0.005	0.000	-	0.004	0.002
Medication
β-blockers	No	68(13.08%)	4.17±4.36	-0.064	0.608	0.59±0.68	-0.067	0.666
	Yes	452(86.92%)	4.10±4.14			0.55±0.58
ACEIs	No	244(46.92%)	4.13±3.79	-0.098	0.247	0.57±0.61	0.050	0.636
	Yes	276(53.08%)	4.08±4.49			0.54±0.58
CCBs	No	363(69.81%)	4.32±4.65	-0.065	0.484	0.57±0.66	0.201	0.079
	Yes	157(30.19%)	3.60±2.62			0.53±0.40
PPIs	No	255(49.04%)	3.68±3.70	0.193	0.022	0.56±0.62	0.062	0.554
	Yes	265(50.96%)	4.53±4.55			0.55±0.57
Clopidogrel	No	16(3.08%)	4.72±3.78	-0.298	0.216	0.96±0.80	-0.522	0.079
	Yes	504(96.92%)	4.08±4.18			0.54±0.58
Aspirin	No	23(4.42%)	4.86±5.14	-0.235	0.230	0.84±0.95	-0.178	0.462
	Yes	497(95.58%)	4.07±4.11			0.54±0.57

Gene	SNPs	Mutation	Genotype,n(%)	MAF
SLCO1B1	rs4149056	T>C	315(0.76)	60(0.14)	39(0.09)	0.17
	rs2306283	G>A	225(0.55)	167(0.41)	20(0.05)	0.25
	rs4363657	T>C	111(0.27)	217(0.53)	79(0.19)	0.46
SLCO1B3	rs7311358	A>G	218(0.53)	162(0.40)	28(0.07)	0.27
SLCO10A1	rs2296651	G>A	328(0.79)	79(0.19)	6(0.01)	0.11
ABCG2	rs2231142	C>A	190(0.46)	178(0.43)	45(0.11)	0.32
	rs2199936	C>A	189(0.46)	175(0.43)	44(0.11)	0.32
ABCB1	rs1045642	C>T	170(0.41)	183(0.44)	59(0.14)	0.37
NR1H4	rs56163822	G>T	324(0.78)	85(0.21)	5(0.01)	0.11
CYP2C9	rs1057910	A>C	397(0.96)	17(0.04)	0(0.00)	0.02

Gene	SNPs	Mutation	Genotype,n(%)	MAF
SLCO1B1	rs4149056	T>C	315(0.76)	60(0.14)	39(0.09)	0.17
	rs2306283	G>A	225(0.55)	167(0.41)	20(0.05)	0.25
	rs4363657	T>C	111(0.27)	217(0.53)	79(0.19)	0.46
SLCO1B3	rs7311358	A>G	218(0.53)	162(0.40)	28(0.07)	0.27
SLCO10A1	rs2296651	G>A	328(0.79)	79(0.19)	6(0.01)	0.11
ABCG2	rs2231142	C>A	190(0.46)	178(0.43)	45(0.11)	0.32
	rs2199936	C>A	189(0.46)	175(0.43)	44(0.11)	0.32
ABCB1	rs1045642	C>T	170(0.41)	183(0.44)	59(0.14)	0.37
NR1H4	rs56163822	G>T	324(0.78)	85(0.21)	5(0.01)	0.11
CYP2C9	rs1057910	A>C	397(0.96)	17(0.04)	0(0.00)	0.02

Gene	SNPs	Genotype	ρ(RST)/ng·mL^-1	ρ(RSTL)/ng·mL^-1
SLCO1B1	rs4149056	TT	3.65±3.28	0.048	0.56±0.59	0.657
		CT	4.40±3.42		0.46±0.36
		CC	4.15±2.77		0.47±0.38
	rs2306283	GG	3.87±3.88	0.33	0.51±0.56	0.125
		GA	4.30±4.40		0.61±0.58
		AA	4.76±4.36		0.64±0.67
	rs4363657	TT	4.39±4.19	0.485	0.68±0.71	0.007
		TC	4.06±4.50		0.54±0.56
		CC	3.82±2.89		0.43±0.34
SLCO1B3	rs7311358	AA	4.29±4.42	0.275	0.60±0.62	0.396
		AG	3.93±3.81		0.50±0.50
		GG	3.80±3.63		0.56±0.60
SLCO10A1	rs2296651	GG	4.12±4.26	0.957	0.56±0.54	0.079
		GA	4.24±3.92		0.56±0.72
		AA	2.82±1.27		0.30±0.09
ABCG2	rs2231142	GG	3.20±3.39	0.000	0.46±0.47	0.000
		GT	4.27±4.05		0.58±0.62
		TT	7.46±5.59		0.88±0.68
	rs2199936	GG	3.21±3.40	0.000	0.45±0.47	0.000
		GA	4.32±4.07		0.59±0.62
		AA	7.54±5.62		0.89±0.68
ABCB1	rs1045642	GG	4.30±4.03	0.733	0.60±0.62	0.853
		GA	4.03±4.25		0.51±0.54
		AA	4.01±4.29		0.57±0.54
NR1H4	rs56163822	GG	4.28±4.40	0.254	0.57±0.60	0.851
		GT	3.55±3.19		0.52±0.47
		TT	3.63±1.49		0.45±0.29
CYP2C9	rs1057910	AA	4.14±4.30	0.795	0.55±0.55	0.820
		CA+CC	3.56±1.98		0.72±0.81

Gene	SNPs	Genotype	ρ(RST)/ng·mL^-1	ρ(RSTL)/ng·mL^-1
SLCO1B1	rs4149056	TT	3.65±3.28	0.048	0.56±0.59	0.657
		CT	4.40±3.42		0.46±0.36
		CC	4.15±2.77		0.47±0.38
	rs2306283	GG	3.87±3.88	0.33	0.51±0.56	0.125
		GA	4.30±4.40		0.61±0.58
		AA	4.76±4.36		0.64±0.67
	rs4363657	TT	4.39±4.19	0.485	0.68±0.71	0.007
		TC	4.06±4.50		0.54±0.56
		CC	3.82±2.89		0.43±0.34
SLCO1B3	rs7311358	AA	4.29±4.42	0.275	0.60±0.62	0.396
		AG	3.93±3.81		0.50±0.50
		GG	3.80±3.63		0.56±0.60
SLCO10A1	rs2296651	GG	4.12±4.26	0.957	0.56±0.54	0.079
		GA	4.24±3.92		0.56±0.72
		AA	2.82±1.27		0.30±0.09
ABCG2	rs2231142	GG	3.20±3.39	0.000	0.46±0.47	0.000
		GT	4.27±4.05		0.58±0.62
		TT	7.46±5.59		0.88±0.68
	rs2199936	GG	3.21±3.40	0.000	0.45±0.47	0.000
		GA	4.32±4.07		0.59±0.62
		AA	7.54±5.62		0.89±0.68
ABCB1	rs1045642	GG	4.30±4.03	0.733	0.60±0.62	0.853
		GA	4.03±4.25		0.51±0.54
		AA	4.01±4.29		0.57±0.54
NR1H4	rs56163822	GG	4.28±4.40	0.254	0.57±0.60	0.851
		GT	3.55±3.19		0.52±0.47
		TT	3.63±1.49		0.45±0.29
CYP2C9	rs1057910	AA	4.14±4.30	0.795	0.55±0.55	0.820
		CA+CC	3.56±1.98		0.72±0.81

Variants	Univariate Analysis	Mutiplyvariate Analysis
ABCG2 rs2231142	0.000	0.097	0.423	0.000	0.159
SLCO1B1rs4149056	0.048	0.010
Age/years	0.000	0.036	0.011	0.003
Arrhythmia	0.033	0.010
CREA	0.000	0.036	0.005	0.000
PPIs	0.022	0.011

Variants	Univariate Analysis	Mutiplyvariate Analysis
ABCG2 rs2231142	0.000	0.097	0.423	0.000	0.159
SLCO1B1rs4149056	0.048	0.010
Age/years	0.000	0.036	0.011	0.003
Arrhythmia	0.033	0.010
CREA	0.000	0.036	0.005	0.000
PPIs	0.022	0.011

Variants	Univariate Analysis	Mutiplyvariate Analysis
ABCG2 rs2231142	0.000	0.033	0.308	0.000	0.072
SLCO1B1 rs4363657	0.007	0.018	-0.180	0.026
SLCO10A1 rs2296651	0.079	0.007
Age/years	0.014	0.013	0.010	0.044
Arrhythmia	0.076	0.007
CREA	0.002	0.021	0.004	0.004
CCBs	0.079	0.007
Clopidogrel	0.079	0.007

Variants	Univariate Analysis	Mutiplyvariate Analysis
ABCG2 rs2231142	0.000	0.033	0.308	0.000	0.072
SLCO1B1 rs4363657	0.007	0.018	-0.180	0.026
SLCO10A1 rs2296651	0.079	0.007
Age/years	0.014	0.013	0.010	0.044
Arrhythmia	0.076	0.007
CREA	0.002	0.021	0.004	0.004
CCBs	0.079	0.007
Clopidogrel	0.079	0.007

ABCG2基因多态性对于瑞舒伐他汀及其代谢物血药浓度的影响研究

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陈宇 ¹^,² , 赵诗晗 ¹^,² , 唐才林 ² , 陈琦 ² , 李银洛 ² , 张彦燕 ¹ , 白雪 ¹^,²^,^*

中国药学杂志 | 论著 2024,59(1): 60-66

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中国药学杂志 | 论著 2024, 59(1): 60-66

ABCG2基因多态性对于瑞舒伐他汀及其代谢物血药浓度的影响研究

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陈宇¹^,², 赵诗晗¹^,², 唐才林², 陈琦², 李银洛², 张彦燕¹, 白雪¹^,²^,^*

作者信息

¹ 贵州医科大学药学院, 贵阳 550025

² 贵州省人民医院药剂科, 贵阳 550002

陈宇,男,硕士研究生研究方向:药物代谢与药物基因组学

通讯作者:

*白雪,女,博士研究生研究方向:药物代谢与药物基因组学 Tel: (0851) 85926892

ABCG2 Gene Polymorphisms Significantly Affect the Plasma Concentration of Rosuvastatin and Its Metabolites

CHEN Yu¹^,², ZHAO Shihan¹^,², TANG Cailin², CHEN Qi², LI Yinluo², ZHANG Yanyan¹, BAI Xue¹^,²^,^*

Affiliations

¹ College of Pharmacy, Guizhou Medical University, Guiyang 550025, China

² Department of Pharmacy, GuiZhou Provincial People's Hospital, Guiyang 550002, China

出版时间: 2024-01-08 doi: 10.11669/cpj.2024.01.008

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摘要

收起

目的本研究旨在探究瑞舒伐他汀(rosuvastatin, RST)药动学相关的基因多态性对RST及其代谢物瑞舒伐他汀内酯(rosuvastatin-5S-lactone,RSTL)血药浓度的影响。方法通过HPLC-MS,建立测定RST及其代谢物血药浓度的方法,对纳入的520名稳定服用RST 1周以上的中国人群进行血药浓度测定;并提取DNA,使用Sequenom MassArray iPlex对RST药动学相关的有机阴离子转运蛋白、乳腺癌耐药蛋白、细胞色素P450酶的9个单核苷酸多态性进行基因分型。采用单因素及多重线性回归分别分析患者的基线特征及基因多态性对RST、RSTL的影响。结果单因素分析显示,ABCG2 rs2231142GG/GT/TT基因型对RST及RSTL的血药浓度均存在显著差异(P<0.05),r²分别为9.7%和3.3%。SLCO1B1 rs4149056 TT/TC/CC基因型对RST的血药浓度存在显著差异(P<0.05),r²=1%,但对RSTL的浓度无显著性影响。纳入多重回归模型后,ABCG2 rs2231142、年龄、肌酐保留在回归模型中(P<0.05)。结论 ABCG2 rs2231142基因多态性对中国人群RST血药浓度的影响大于SLCO1B1 rs4149056。ABCG2 rs2231142基因突变是影响RST及RSTL血药浓度的独立因素。

关键词

瑞舒伐他汀 / 血药浓度 / ABCG2 / SLCO1B1

Abstract

收起

OBJECTIVE To investigate the effect of pharmacokinetic-related gene polymorphisms of rosuvastatin on plasma concentrations of rosuvastatin(RST)and its metabolites: rosuvastatin lactone(RSTL). METHODS The plasma concentrations of RST and its metabolites were determined through an established performance liquid chromatography mass spectrometry method. And the plasma concentrations were determined and DNA was extracted in the Chinese group of 520 people who were stably taking RST for more than one week. Nine SNPs in RST pharmacokinetics-related organic anion transporter, breast cancer resistance protein, cytochrome P450 enzyme genes were genotyped by using the Sequenom MassArray iPlex platform. Univariate and multiple linear regression were used to analyze the effects of baseline characteristics and gene polymorphisms on RST and RSTL respectively. RESULTS The reserch results revealed that ABCG2 rs2231142 variations were highly associated with the plasma concentrations of RST, RSTL (P<0.05; RST: r²=9.7%; RSTL: r²=3.3%). SLCO1B1 rs4149056 significantly affected the concentrations of RST (P<0.05, r²=1%). But, SLCO1B1 rs4149056 had no significant effect on the concentration of RSTL. After inclusion in the multiple regression model, ABCG2 rs2231142, age, and creatinine were retained in the regression model(P<0.05). CONCLUSION The effect of ABCG2 rs2231142 gene polymorphisms on the plasma concentration of RST in the Chinese is greater than that of SLCO1B1 rs4149056. ABCG2 rs2231142 variations are the independent factor affecting the plasma concentrations of RST and RSTL.

Key words

rosuvastatin / plasma concentration / ABCG2 / SLCO1B1

引用本文

陈宇, 赵诗晗, 唐才林, 陈琦, 李银洛, 张彦燕, 白雪. ABCG2基因多态性对于瑞舒伐他汀及其代谢物血药浓度的影响研究. 中国药学杂志, 2024 , 59 (1) : 60 -66 . DOI: 10.11669/cpj.2024.01.008

CHEN Yu, ZHAO Shihan, TANG Cailin, CHEN Qi, LI Yinluo, ZHANG Yanyan, BAI Xue. ABCG2 Gene Polymorphisms Significantly Affect the Plasma Concentration of Rosuvastatin and Its Metabolites[J]. Chinese Pharmaceutical Journal, 2024 , 59 (1) : 60 -66 . DOI: 10.11669/cpj.2024.01.008

正文

收起

瑞舒伐他汀(rosuvastatin, RST)是广泛应用于治疗高脂血症、冠心病预防的一线药物,可有效降低心血管疾病的发生风险^[1-3]。基于亚洲人群增高的血药浓度^[4],在临床应用中,RST在中国人群中的服药起始剂量、维持剂量、最高剂量仅为白种人的一半。与其他的他汀类药物不同,RST为亲水性他汀,仅有约10%经细胞色素P₄₅₀(cytochrome P450 family 2 subfamily C member 9, CYP2C9)代谢为少量瑞舒伐他汀内酯(rosuvastatin-5S-lactone,RSTL),其体内的吸收、分布需要有机阴离子转运蛋白(organic anion transporting polypeptides,OATP)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)等转运蛋白的参与^[5-7]。美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administration,FDA)说明书指出,在服用RST的患者中(n=3~5),SLCO1B1 rs4149056位点突变可引起RST血药浓度显著升高,进而影响RST的疗效及患者肌毒性的发生。然而,对于中国人群,存在不一致的研究结果,Zhou等^[8]进行的研究表明,在5例中国人群中,ABCG2 rs2231142及ABCB1 rs1045642位点突变的才是RST药动学和药效学的决定因素。

从已有的研究报道发现,RST的药动学和药效学存在种族差异,引起RST药动学差异的遗传因素在已有研究中存在不一致的结论,且少有针对中国人群开展的研究,在已有研究中纳入的研究例数也非常少。药动学基因多态性可通过影响药物及其代谢物的体内浓度,进而影响药物的疗效和安全性。因此,有必要在中国人群中开展遗传因素对RST及RSTL血药浓度的影响研究,为探究RST的疗效及安全性的种族差异、个体差异奠定基础,进一步为中国人群安全及个性化地服用RST提供依据。

1 资料与方法

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1.1 临床资料

从贵州省人民医院招募并收集服用RST 1周的中国汉族冠心病患者。纳入标准:无严重的肝肾功能不全[谷丙转氨酶(ALT)<240 U·L^-1,肾小球滤过率(eGFR)>30 mL·min^-1·1.73 m^-2],未行血液透析,未行腹膜透析的患者。最后,520名符合条件的患者被纳入分析。该研究已获得贵州省人民医院伦理委员会的批准,所有患者均已签署知情同意书。

1.2 血样收集

患者服用RST片1周后,采集血样5 mL于EDTA抗凝管中,2 h内于4 ℃,3 000 r·min^-1离心10 min,收集上层血浆和下层血细胞,于-80 ℃中储存待用。空白血浆采集自健康志愿者。

1.3 血药浓度测定

建立液相色谱-质谱联用(HPLC-MS)方法进行RST浓度测定,其方法学各项指标均达到《生物样品定量分析方法验证指导原则》。血浆样本处理:取血浆100 μL,加入 pH=4的醋酸铵溶液100 μL,加入标工作液5 μL,加入乙酸乙酯600 μL,涡旋3 min,于4 ℃,12 000 r·min^-1离心5 min,取上清液500 μL,40 ℃下真空干燥30 min(完全干燥),加入70%的乙腈溶液(乙腈-水=70∶30)100 μL复溶,涡旋2 min,于4 ℃,12 000 r·min ^-1离心10 min,取上清液,进样5 μL。色谱条件:色谱柱:Acquity UPLC HSS T3 column (3.0 mm×100 mm,1.8 μm);流动相:水相为0.1%的甲酸(A),有机相为乙腈(B),进行梯度洗脱,如下。流速0.3 mL·min^-1,柱温:30 ℃,进样量:5 μL。流动相的梯度设置如下:(时间→B相的比例):(0~0.3 min,70%A;0.3~0.8 min,20%A;0.8~3.2 min,10%A;3.2~3.5 min,70%A)。质谱条件:RST、RSTL和内标氘代瑞舒伐他汀m/z分别为482.1→258.1、464.1→270.1和488.2→264.2。

1.4 基因型选择

基因型:SLCO1B1 rs4149056、SLCO1B1 rs2306283、SLCO1B1 rs4363657、SLCO1B3 rs7311358、SLCO10A1 rs2296651、ABCG2 rs2231142、ABCG2 rs2199936、ABCB1 rs1045642、CYP2C9 rs1057910。

基因测定:通过使用TGuide DNA自动提取器(中国Tiangen公司)提取基因分型DNA。采用NanoDrop2000测定DNA浓度。使用Mass ARRAY Assay Design(美国Sequenom公司)技术平台对9个单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms, SNP)进行基因分型。

1.5 统计分析

数据分析采用SPSS软件进行统计分析,GraphPad Prism 8 进行作图。

①采用单因素回归分析,评价临床基线特征对RST、RSTL血药浓度的影响。

将P<0.1的变量纳入多重线性回归模型,仅P<0.05保留在多重回归模型中。

②采用χ²检验分析所纳入的位点是否符合Hardy-Weinberg平衡。

③采用SHEsis(http://analysis.bio-x.cn)进行基因位点的连锁不平衡分析。

2 结果

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2.1 患者的基线特征及其对瑞舒伐他汀及代谢物血药浓度的影响因素分析

共测定520例服用RST的中国汉族人群的RST、RSTL,其服用5、10、20 mg的患者数量(患者数量占比)见表1。此外,研究还对纳入的人群进行合并疾病及用药统计(表1)。

因RSTL的血药浓度较低,且大部分患者的服药剂量为10 mg,因此,将稳态剂量校正浓度定义为每10 mg药物浓度的给药日剂量,简称血药浓度,单位为ng·mL^-1。

2.2 基因型分布与不同种族间最小等位基因频率比较

经χ²检验,所纳入检测的9个位点均符合Hardy-Weinberg平衡。对本次所检测基因型的MAF(minimum allele frequency,最小等位基因分布频率)进行统计,结果显示:CYP2C9 rs1057910的最小等位基因分布频率小于0.1,突变率低,无人出现纯合突变,不再列入后面的分析(表2)。

2.3 遗传因素对RST及代谢物RSTL血药浓度的影响

分析药动学相关的SNPs对RST及其代谢物血药浓度的影响,以基因型为自变量,RST、RSTL血药浓度的自然对数值为因变量,进行单因素线性回归。分析结果如下。

2.3.1 ABCG2位点基因对RST及代谢物RSTL血药浓度的影响

ABCG2 rs2231142显著影响 RST、RSTL的血药浓度。ABCG2 rs2231142位点GG/GT/TT基因型对RST和RSTL血药浓度差异有统计学意义(P<0.05)。而ABCG2 rs2199936与rs2231142强连锁(D'=0.996,r²=0.993),对RST、RSTL血药浓度的影响与rs2231142相似。见表3及图1A、B。

2.3.2 SLCO1B1位点基因对RST及代谢物RSTL血药浓度的影响

SLCO1B1 rs4149056位点TT/CT/CC基因型影响RST的血药浓度,差异具有统计学意义(P<0.05);对RSTL血药浓度无统计学意义(P>0.05);SLCO1B1 rs2306283、rs4363657基因型对RST血药浓度无影响,无统计学意义(P>0.05)。仅rs4363657 位点TT/CT/CC基因型对RSTL血药浓度有显著影响(P<0.05)。见表3及图1C、D。

2.3.3 其余基因对RST及代谢物RSTL血药浓度的影响

此外,同时纳入分析SLCO1B3、SLCO10A1、ABCB1、NR1H4、CYP2C9等5个基因位点。其基因位点对RST、RSTL血药浓度均无显著影响(P>0.05)。见表3。

2.4 独立遗传因素及非遗传因素对影响RST及代谢物RSTL血药浓度的因素分析

分析影响RST及RSTL血药浓度的独立因素,排除其他因素对考察所有纳入研究的代谢相关因素对RST、RSTL的血药浓度和遗传因素的影响。同时分别纳入非遗传因素和遗传因素中对RST、RSTL的血药浓度,影响P<0.1的因素,一并纳入多重回归模型。进行多重线性回归,回归采用逐步法,P<0.05保留在模型中,为影响药物血浆浓度的独立因素,并采用r²表示单因素在回归关系中所解释的比例,采用校正的r²表示该多因素模型所解释的比例。

2.4.1 遗传因素及非遗传因素对瑞舒伐他汀血药浓度的影响

纳入了ABCG2 rs2231142、SLCO1B1 rs4149056、年龄、合并疾病及用药,结果显示:ABCG2 rs2231142(P=0.000)、年龄(P=0.003)、CREA(P=0.000)保留在多重回归模型中。其在回归关系中可解释的比例为ABCG2 rs2231142(r²=9.7%)、年龄(r²=3.6%)、CREA(r²=3.6%),整个多重回归模型可解释RST的血药浓度变异的比例为15.90%。分析结果见表4。

2.4.2 遗传因素及非遗传因素对瑞舒伐他汀内酯血药浓度的影响

该多重线性回归模型,纳入了(ABCG2) rs2231142、SLCO1B1 rs4363657、SLCO10A1 rs2296651、年龄、合并疾病及用药等因素进入多重回归模型,结果ABCG2 rs2231142(P=0.000)、SLCO1B1 rs4363657(P=0.026)、年龄(P=0.044)、CREA(P=0.004)保留在多重回归模型中。其在回归关系中可解释的比例为ABCG2 rs2231142(r²=3.3%)、SLCO1B1 rs4363657(r²=1.8%)、年龄(r²=1.3%)、CREA(r²=2.1%),整个多重回归模型可解释RSTL血药浓度变异的比例为7.20%。分析结果见表5。

3 讨论

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3.1 影响RST及代谢物RSTL的非遗传因素

早期的研究发现,RST仅10%通过肾脏排泄^[9]。RST的说明书列出:轻、中度肾功能损害不用调整RST的服药剂量,严重肾功能损害(eGFR<30 mL·min^-1·1.73 m^-2)时严禁使用RST的任何剂量。但是,近年的体外研究发现,约28%的RST通过肾脏清除,研究者也提出肾脏对RST的影响在以前的研究中可能被低估^[10-11]。本研究结果从体内验证了体外的研究结果,本研究发现血肌酐水平的增高是RST和RSTL血药浓度增高的独立危险因素。因此,在RST的临床应用中,可能需要考虑根据患者的肾功能调整剂量。此外,本研究显示:年龄也是显著影响RST和RSTL血药浓度的独立因素,这可能与随着患者的年龄增大,肾功能进行性下降相关。这提示我们在RST的临床应用中,因服药患者老年人居多,服药过程中可能需注意监测肾功能。

3.2 ABCG2 rs2231142与SLCO1B1 rs4149056对RST及代谢物RSTL浓度的影响

在本研究中,单因素回归分析显示:ABCG2 rs2231142位点基因突变使RST、RSTL体内的血药浓度显著增高,3种基因型呈明显的基因剂量效应,r²=0.097。而SLCO1B1 rs4149056仅对RST的血药浓度有边缘性的显著影响(P=0.048),对RSTL的血药浓度无显著影响,3种基因型间缺乏基因剂量效应,且其3种等位基因间RST的平均浓度差异不如ABCG2明显,r²仅为1%,纳入多重回归后,SLCO1B1 rs4149056未保留在回归模型,仅ABCG2 rs2231142保留在回归模型中,为影响RST浓度的独立因素。

本研究结果显示:ABCG2 rs2231142对中国人群RST及其代谢物的影响明显大于SLCO1B1 rs4149056,影响中国人群的RST的药动学基因与白种人不一致。在Zhou等^[8]在5例中国患者中的研究结果中发现:ABCG2 rs2231142及ABCB1 rs1045642位点突变显著影响中国人群RST的血药浓度。研究结果显示,ABCG2 rs2231142对血药浓度的影响与Zhou等的研究结果一致,但未发现ABCB1 rs1045642位点的突变能显著影响中国人群的RST血药浓度。本研究在520例患者中证实了ABCG2 rs2231142为影响中国人群RST药动学最重要的遗传因素。

3.3 ABCG2 rs2231142显著影响RST及代谢物RSTL浓度的机制

对于RST药动学的种族差异,ABCG2 rs2231142基因在中国人群突变频率为32%,白种人中的突变率仅为9%~14%左右^[12-13]。ABCG2 rs2231142对中国人群血药浓度的影响大于白种人,可能与ABCG2 rs2231142在中国人群中显著增高的突变率相关。

ABCG2是BCRP的编码基因,在胃肠道、肝、肾和脑内皮中高度表达。有研究显示,ABCG2作为药物的转运蛋白,其多态性可降低BCRP的表达^[14-15]。BCRP活性的降低可增加胃肠道中RST的吸收,同时减少肝脏中的药物清除,进而增加RST的血药浓度。因此,ABCG2基因突变对RST在全身循环中的积聚可能是由吸收增强和肝脏清除减少的双重作用引起的^[16]

综上,ABCG2 rs2231142、年龄、CREA为影响RST血药浓度的独立因素。这提示在服用RST的患者中,对于携带ABCG2 rs2231142 A等位基因、高龄、肾功能不全的患者,可能需要考虑予以个体化地降低RST的服药剂量,并在使用过程中密切监测患者的肾功能。

基金

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国家自然科学基金项目资助(81960681)
贵州省科技支撑计划项目资助(黔科合支撑〔2018〕2801(黔科合支撑〔2018〕2801)
贵州省人民医院2019年度国家自然科学基金后补助资金资助(GPPH-NSFC-2019-26)
贵州省人民医院2019年度国家自然科学基金后补助资金资助(〔2019〕GPPH-NSFC-D-2019-25)

参考文献

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文献

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2024年第59卷第1期

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doi: 10.11669/cpj.2024.01.008

接收时间：2023-06-12
首发时间：2025-11-12
出版时间：2024-01-08

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收稿日期：2023-06-12

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国家自然科学基金项目资助(81960681)

贵州省科技支撑计划项目资助(黔科合支撑〔2018〕2801(黔科合支撑〔2018〕2801)

贵州省人民医院2019年度国家自然科学基金后补助资金资助(GPPH-NSFC-2019-26)

贵州省人民医院2019年度国家自然科学基金后补助资金资助(〔2019〕GPPH-NSFC-D-2019-25)

作者信息

¹ 贵州医科大学药学院, 贵阳 550025

² 贵州省人民医院药剂科, 贵阳 550002

通讯作者:

*白雪,女,博士研究生研究方向:药物代谢与药物基因组学 Tel: (0851) 85926892

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

Characteristics	Diseases and medications	$ \bar{x} \pm s$	ρ(RST)/ng·mL^-1	ρ(RSTL)/ng·mL^-1
Demographicdata
Total number	-	520	4.11±4.16			0.56±0.59
Age (years)	-	62.84±10.71		0.016	0.000		0.012	0.014
Sex
Female	-	160(30.77%)	4.30±4.28	-0.103	0.265	0.59±0.51	-0.125	0.276
Male	-	360(69.23%)	4.02±4.12			0.54±0.63
Medical history
Arrhythmia	No	482(92.69%)	3.93±3.70	0.338	0.033	0.54±0.59	0.348	0.076
	Yes	38(7.31%)	6.17±7.59			0.70±0.68
Heart failure	No	328(63.08%)	4.07±4.03	-0.016	0.860	0.56±0.58	-0.106	0.356
	Yes	192(36.92%)	4.19±4.48			0.54±0.63
Hypertension	No	283(54.42%)	4.36±4.60	-0.072	0.400	0.60±0.68	-0.173	0.102
	Yes	237(45.58%)	3.80±3.55			0.50±0.46
Hyperlipidemia	No	466(89.62%)	4.07±4.19	0.071	0.618	0.56±0.60	-0.141	0.424
	Yes	54(10.38%)	4.41±3.93			0.52±0.56
Biochemical measurements
ALT/U·L^-1	-	32.25±25.76	-	-0.002	0.204	-	0.000	0.961
AST/U·L^-1	-	31.05±25.40	-	0.000	0.825	-	0.001	0.526
CREA/μmol·L^-1	-	85.04±36.34	-	0.005	0.000	-	0.004	0.002
Medication
β-blockers	No	68(13.08%)	4.17±4.36	-0.064	0.608	0.59±0.68	-0.067	0.666
	Yes	452(86.92%)	4.10±4.14			0.55±0.58
ACEIs	No	244(46.92%)	4.13±3.79	-0.098	0.247	0.57±0.61	0.050	0.636
	Yes	276(53.08%)	4.08±4.49			0.54±0.58
CCBs	No	363(69.81%)	4.32±4.65	-0.065	0.484	0.57±0.66	0.201	0.079
	Yes	157(30.19%)	3.60±2.62			0.53±0.40
PPIs	No	255(49.04%)	3.68±3.70	0.193	0.022	0.56±0.62	0.062	0.554
	Yes	265(50.96%)	4.53±4.55			0.55±0.57
Clopidogrel	No	16(3.08%)	4.72±3.78	-0.298	0.216	0.96±0.80	-0.522	0.079
	Yes	504(96.92%)	4.08±4.18			0.54±0.58
Aspirin	No	23(4.42%)	4.86±5.14	-0.235	0.230	0.84±0.95	-0.178	0.462
	Yes	497(95.58%)	4.07±4.11			0.54±0.57

Characteristics

Diseases and
medications

$ \bar{x} \pm s$

ρ(RST)/ng·mL^-1

ρ(RSTL)/ng·mL^-1

$ \bar{x} \pm s$

Estimate

P value

$ \bar{x} \pm s$

Estimate

P value

Demographicdata

Total number

520

4.11±4.16

0.56±0.59

Age (years)

62.84±10.71

0.016

0.000

0.012

0.014

Sex

Female

160(30.77%)

4.30±4.28

-0.103

0.265

0.59±0.51

-0.125

0.276

Male

360(69.23%)

4.02±4.12

0.54±0.63

Medical history

Arrhythmia

482(92.69%)

3.93±3.70

0.338

0.033

0.54±0.59

0.348

0.076

Yes

38(7.31%)

6.17±7.59

0.70±0.68

Heart failure

328(63.08%)

4.07±4.03

-0.016

0.860

0.56±0.58

-0.106

0.356

Yes

192(36.92%)

4.19±4.48

0.54±0.63

Hypertension

283(54.42%)

4.36±4.60

-0.072

0.400

0.60±0.68

-0.173

0.102

Yes

237(45.58%)

3.80±3.55

0.50±0.46

Hyperlipidemia

466(89.62%)

4.07±4.19

0.071

0.618

0.56±0.60

-0.141

0.424

Yes

54(10.38%)

4.41±3.93

0.52±0.56

Biochemical measurements

ALT/U·L^-1

32.25±25.76

-0.002

0.204

0.000

0.961

AST/U·L^-1

31.05±25.40

0.000

0.825

0.001

0.526

CREA/μmol·L^-1

85.04±36.34

0.005

0.000

0.004

0.002

Medication

β-blockers

68(13.08%)

4.17±4.36

-0.064

0.608

0.59±0.68

-0.067

0.666

Yes

452(86.92%)

4.10±4.14

0.55±0.58

ACEIs

244(46.92%)

4.13±3.79

-0.098

0.247

0.57±0.61

0.050

0.636

Yes

276(53.08%)

4.08±4.49

0.54±0.58

CCBs

363(69.81%)

4.32±4.65

-0.065

0.484

0.57±0.66

0.201

0.079

Yes

157(30.19%)

3.60±2.62

0.53±0.40

PPIs

255(49.04%)

3.68±3.70

0.193

0.022

0.56±0.62

0.062

0.554

Yes

265(50.96%)

4.53±4.55

0.55±0.57

Clopidogrel

16(3.08%)

4.72±3.78

-0.298

0.216

0.96±0.80

-0.522

0.079

Yes

504(96.92%)

4.08±4.18

0.54±0.58

Aspirin

23(4.42%)

4.86±5.14

-0.235

0.230

0.84±0.95

-0.178

0.462

Yes

497(95.58%)

4.07±4.11

0.54±0.57

Gene	SNPs	Mutation	Genotype,n(%)	MAF
SLCO1B1	rs4149056	T>C	315(0.76)	60(0.14)	39(0.09)	0.17
	rs2306283	G>A	225(0.55)	167(0.41)	20(0.05)	0.25
	rs4363657	T>C	111(0.27)	217(0.53)	79(0.19)	0.46
SLCO1B3	rs7311358	A>G	218(0.53)	162(0.40)	28(0.07)	0.27
SLCO10A1	rs2296651	G>A	328(0.79)	79(0.19)	6(0.01)	0.11
ABCG2	rs2231142	C>A	190(0.46)	178(0.43)	45(0.11)	0.32
	rs2199936	C>A	189(0.46)	175(0.43)	44(0.11)	0.32
ABCB1	rs1045642	C>T	170(0.41)	183(0.44)	59(0.14)	0.37
NR1H4	rs56163822	G>T	324(0.78)	85(0.21)	5(0.01)	0.11
CYP2C9	rs1057910	A>C	397(0.96)	17(0.04)	0(0.00)	0.02

Gene

SNPs

Mutation

Genotype,n(%)

MAF

Het

Mut

SLCO1B1

rs4149056

T>C

315(0.76)

60(0.14)

39(0.09)

0.17

rs2306283

G>A

225(0.55)

167(0.41)

20(0.05)

0.25

rs4363657

T>C

111(0.27)

217(0.53)

79(0.19)

0.46

SLCO1B3

rs7311358

A>G

218(0.53)

162(0.40)

28(0.07)

0.27

SLCO10A1

rs2296651

G>A

328(0.79)

79(0.19)

6(0.01)

0.11

ABCG2

rs2231142

C>A

190(0.46)

178(0.43)

45(0.11)

0.32

rs2199936

C>A

189(0.46)

175(0.43)

44(0.11)

0.32

ABCB1

rs1045642

C>T

170(0.41)

183(0.44)

59(0.14)

0.37

NR1H4

rs56163822

G>T

324(0.78)

85(0.21)

5(0.01)

0.11

CYP2C9

rs1057910

A>C

397(0.96)

17(0.04)

0(0.00)

0.02

Gene	SNPs	Genotype	ρ(RST)/ng·mL^-1	ρ(RSTL)/ng·mL^-1
SLCO1B1	rs4149056	TT	3.65±3.28	0.048	0.56±0.59	0.657
		CT	4.40±3.42		0.46±0.36
		CC	4.15±2.77		0.47±0.38
	rs2306283	GG	3.87±3.88	0.33	0.51±0.56	0.125
		GA	4.30±4.40		0.61±0.58
		AA	4.76±4.36		0.64±0.67
	rs4363657	TT	4.39±4.19	0.485	0.68±0.71	0.007
		TC	4.06±4.50		0.54±0.56
		CC	3.82±2.89		0.43±0.34
SLCO1B3	rs7311358	AA	4.29±4.42	0.275	0.60±0.62	0.396
		AG	3.93±3.81		0.50±0.50
		GG	3.80±3.63		0.56±0.60
SLCO10A1	rs2296651	GG	4.12±4.26	0.957	0.56±0.54	0.079
		GA	4.24±3.92		0.56±0.72
		AA	2.82±1.27		0.30±0.09
ABCG2	rs2231142	GG	3.20±3.39	0.000	0.46±0.47	0.000
		GT	4.27±4.05		0.58±0.62
		TT	7.46±5.59		0.88±0.68
	rs2199936	GG	3.21±3.40	0.000	0.45±0.47	0.000
		GA	4.32±4.07		0.59±0.62
		AA	7.54±5.62		0.89±0.68
ABCB1	rs1045642	GG	4.30±4.03	0.733	0.60±0.62	0.853
		GA	4.03±4.25		0.51±0.54
		AA	4.01±4.29		0.57±0.54
NR1H4	rs56163822	GG	4.28±4.40	0.254	0.57±0.60	0.851
		GT	3.55±3.19		0.52±0.47
		TT	3.63±1.49		0.45±0.29
CYP2C9	rs1057910	AA	4.14±4.30	0.795	0.55±0.55	0.820
		CA+CC	3.56±1.98		0.72±0.81

Gene

SNPs

Genotype

ρ(RST)/ng·mL^-1

ρ(RSTL)/ng·mL^-1

$ \bar{x} \pm s$

P value

$ \bar{x} \pm s$

P value

SLCO1B1

rs4149056

3.65±3.28

0.048

0.56±0.59

0.657

4.40±3.42

0.46±0.36

4.15±2.77

0.47±0.38

rs2306283

3.87±3.88

0.33

0.51±0.56

0.125

4.30±4.40

0.61±0.58

4.76±4.36

0.64±0.67

rs4363657

4.39±4.19

0.485

0.68±0.71

0.007

4.06±4.50

0.54±0.56

3.82±2.89

0.43±0.34

SLCO1B3

rs7311358

4.29±4.42

0.275

0.60±0.62

0.396

3.93±3.81

0.50±0.50

3.80±3.63

0.56±0.60

SLCO10A1

rs2296651

4.12±4.26

0.957

0.56±0.54

0.079

4.24±3.92

0.56±0.72

2.82±1.27

0.30±0.09

ABCG2

rs2231142

3.20±3.39

0.000

0.46±0.47

0.000

4.27±4.05

0.58±0.62

7.46±5.59

0.88±0.68

rs2199936

3.21±3.40

0.000

0.45±0.47

0.000

4.32±4.07

0.59±0.62

7.54±5.62

0.89±0.68

ABCB1

rs1045642

4.30±4.03

0.733

0.60±0.62

0.853

4.03±4.25

0.51±0.54

4.01±4.29

0.57±0.54

NR1H4

rs56163822

4.28±4.40

0.254

0.57±0.60

0.851

3.55±3.19

0.52±0.47

3.63±1.49

0.45±0.29

CYP2C9

rs1057910

4.14±4.30

0.795

0.55±0.55

0.820

CA+CC

3.56±1.98

0.72±0.81

Variants	Univariate Analysis	Mutiplyvariate Analysis
ABCG2 rs2231142	0.000	0.097	0.423	0.000	0.159
SLCO1B1rs4149056	0.048	0.010
Age/years	0.000	0.036	0.011	0.003
Arrhythmia	0.033	0.010
CREA	0.000	0.036	0.005	0.000
PPIs	0.022	0.011

Variants

Univariate Analysis

Mutiplyvariate Analysis

P value

r²

Estimate

P value

Adjusted r²

ABCG2 rs2231142

0.000

0.097

0.423

0.000

0.159

SLCO1B1rs4149056

0.048

0.010

Age/years

0.000

0.036

0.011

0.003

Arrhythmia

0.033

0.010

CREA

0.000

0.036

0.005

0.000

PPIs

0.022

0.011

Variants	Univariate Analysis	Mutiplyvariate Analysis
ABCG2 rs2231142	0.000	0.033	0.308	0.000	0.072
SLCO1B1 rs4363657	0.007	0.018	-0.180	0.026
SLCO10A1 rs2296651	0.079	0.007
Age/years	0.014	0.013	0.010	0.044
Arrhythmia	0.076	0.007
CREA	0.002	0.021	0.004	0.004
CCBs	0.079	0.007
Clopidogrel	0.079	0.007

Variants

Univariate Analysis

Mutiplyvariate Analysis

P value

r²

Estimate

P value

Adjusted r²

ABCG2 rs2231142

0.000

0.033

0.308

0.000

0.072

SLCO1B1 rs4363657

0.007

0.018

-0.180

0.026

SLCO10A1 rs2296651

0.079

0.007

Age/years

0.014

0.013

0.010

0.044

Arrhythmia

0.076

0.007

CREA

0.002

0.021

0.004

CCBs

0.079

0.007

Clopidogrel

0.079

0.007