中国药学杂志

Factor	Level
Water amount for crystallization(A)	4	6	8
T(Crystallization)(B)/℃	0-5	10-15	20-25
t(Crystallization)(C)/h	0.5	1.0	2.0

Factor	Level
Water amount for crystallization(A)	4	6	8
T(Crystallization)(B)/℃	0-5	10-15	20-25
t(Crystallization)(C)/h	0.5	1.0	2.0

Array	Water amount for crystallization(A)	Crystallization temperature(B)/℃	Crystallization time(C)/h	Content of hydrolyzed impurities/%
1	1	1	1	1.040
2	1	2	2	3.950
3	1	3	3	7.250
4	2	1	2	2.100
5	2	2	3	5.740
6	2	3	1	4.100
7	3	1	3	3.503
8	3	2	1	3.050
9	3	3	2	7.310
K1	4.08	2.21	2.73	-
K2	3.98	4.24	4.45	-
K3	4.62	6.22	5.50	-
R	0.64	4.01	2.77	-
P	B-C-A
B	A2-B1-C1

Array	Water amount for crystallization(A)	Crystallization temperature(B)/℃	Crystallization time(C)/h	Content of hydrolyzed impurities/%
1	1	1	1	1.040
2	1	2	2	3.950
3	1	3	3	7.250
4	2	1	2	2.100
5	2	2	3	5.740
6	2	3	1	4.100
7	3	1	3	3.503
8	3	2	1	3.050
9	3	3	2	7.310
K1	4.08	2.21	2.73	-
K2	3.98	4.24	4.45	-
K3	4.62	6.22	5.50	-
R	0.64	4.01	2.77	-
P	B-C-A
B	A2-B1-C1

Factor	Level
Reactants ratio(ⁿMXSX-1∶ⁿSM-2)(A)	1.0∶0.9	1.0∶1.0	1.0∶1.1
T(Reaction)(B)/℃	15-25	45-55	refluxing(75-85)
t(Concentration)(C)/h	2-4	6-8	10-12

Factor	Level
Reactants ratio(ⁿMXSX-1∶ⁿSM-2)(A)	1.0∶0.9	1.0∶1.0	1.0∶1.1
T(Reaction)(B)/℃	15-25	45-55	refluxing(75-85)
t(Concentration)(C)/h	2-4	6-8	10-12

Array	Reactions of molar ratio (ⁿMXSX-1∶ⁿSM-2)(A)	T(Reaction)(B)/℃	t(C)/h	Purity/%	Content of N-methylmoxifloxacin boron chelate/%
1	1	1	1	90.650	0.112
2	1	2	2	92.966	0.136
3	1	3	3	92.710	0.287
4	2	1	2	95.625	0.119
5	2	2	3	99.260	0.153
6	2	3	1	98.286	0.224
7	3	1	3	97.556	0.125
8	3	2	1	98.110	0.152
9	3	3	2	96.575	0.256
K1	92.11	94.61	95.68
K2	97.72	96.79	95.06
K3	97.41	95.86	96.51
R	5.61	2.18	1.45
P	A-B-C
B	A2-B2-C3

Array	Reactions of molar ratio (ⁿMXSX-1∶ⁿSM-2)(A)	T(Reaction)(B)/℃	t(C)/h	Purity/%	Content of N-methylmoxifloxacin boron chelate/%
1	1	1	1	90.650	0.112
2	1	2	2	92.966	0.136
3	1	3	3	92.710	0.287
4	2	1	2	95.625	0.119
5	2	2	3	99.260	0.153
6	2	3	1	98.286	0.224
7	3	1	3	97.556	0.125
8	3	2	1	98.110	0.152
9	3	3	2	96.575	0.256
K1	92.11	94.61	95.68
K2	97.72	96.79	95.06
K3	97.41	95.86	96.51
R	5.61	2.18	1.45
P	A-B-C
B	A2-B2-C3

pH at dissolution	Purity /%	Content of boron impurities/%
From 7-8 (dissolved uncompletely) to 8-9 (dissolved completely)	99.898	0.000 647
9-10	99.904	0.000 638

pH at dissolution	Purity /%	Content of boron impurities/%
From 7-8 (dissolved uncompletely) to 8-9 (dissolved completely)	99.898	0.000 647
9-10	99.904	0.000 638

pH at precipitation	Purity/%	Content of boron impurities/%
7.0-7.5	99.896	0.000 997
6.5-7.0	99.904	0.000 638
6.0-6.5	99.904	0.001 325

pH at precipitation	Purity/%	Content of boron impurities/%
7.0-7.5	99.896	0.000 997
6.5-7.0	99.904	0.000 638
6.0-6.5	99.904	0.001 325

T(Crystallization)/℃	Purity/%	Content of boron impurity/%
20-30	99.904	0.000 638
40-50	99.895	0.000 585
50-60	99.911	0.000 457

T(Crystallization)/℃	Purity/%	Content of boron impurity/%
20-30	99.904	0.000 638
40-50	99.895	0.000 585
50-60	99.911	0.000 457

t(Crystallization)/h	Purity/%	Content of boron impurities/%
1	99.911	0.000 457
2	99.896	0.000 575
3	99.910	0.000 563

t(Crystallization)/h	Purity/%	Content of boron impurities/%
1	99.911	0.000 457
2	99.896	0.000 575
3	99.910	0.000 563

Factor	Level
T(Reaction)(A)/℃	40-50	50-60	60-70
pH value(B)	1-2	2-3	3-4
T(Crystallization)(C)/℃	0-10	10-20	20-30

Factor	Level
T(Reaction)(A)/℃	40-50	50-60	60-70
pH value(B)	1-2	2-3	3-4
T(Crystallization)(C)/℃	0-10	10-20	20-30

Array	T(Reaction)/℃	pH	T(Crystallization)/℃	Yield/%
1	1	1	1	89.6
2	1	2	2	83.6
3	1	3	3	73.7
4	2	1	2	81.2
5	2	2	3	71.0
6	2	3	1	72.5
7	3	1	3	71.8
8	3	2	1	84.8
9	3	3	2	81.0
K1	82.3	80.9	82.3
K2	74.9	79.8	81.9
K3	79.2	75.7	72.2
R	7.4	5.2	10.1
P	C-A-B
B	A1-B1-C1

Array	T(Reaction)/℃	pH	T(Crystallization)/℃	Yield/%
1	1	1	1	89.6
2	1	2	2	83.6
3	1	3	3	73.7
4	2	1	2	81.2
5	2	2	3	71.0
6	2	3	1	72.5
7	3	1	3	71.8
8	3	2	1	84.8
9	3	3	2	81.0
K1	82.3	80.9	82.3
K2	74.9	79.8	81.9
K3	79.2	75.7	72.2
R	7.4	5.2	10.1
P	C-A-B
B	A1-B1-C1

Refining solvent	XRD results/2θ°	Crystal form
80% EtOH∶H₂O	5.646,8.324,9.935,14.312,15.431,16.821,17.237,17.766,18.379,18.927,19.441,20.211,23.454,23.924,26.563, 27.310,29.004	Ⅱ
80% MeOH∶H₂O	5.982,7.370,8.694,10.491,12.539,14.216,17.233,17.604,18.116,19.576,19.933,21.712,24.987,26.523,26.886, 27.685,29.363	Unknown
70% MeOH∶H₂O	5.653,6.279,7.962,8.328,9.934,14.317,15.125,15.433,16.829,17.244,18.390,18.939,19.438,20.216,23.453,23.936, 26.576,27.306,29.011	Unknown
50% MeOH∶H₂O	5.659,8.340,9.950,14.328,15.449,16.833,17.254,17.785,18.409,18.933,19.450,20.235,23.473,23.942,26.590, 27.339,29.028	Ⅱ
H₂O	5.660,8.336,9.936,14.308,15.434,16.843,17.242,17.768,18.380,18.930,19.415,20.210,23.458,23.927,26.550, 27.281,29.003	Ⅱ

Refining solvent	XRD results/2θ°	Crystal form
80% EtOH∶H₂O	5.646,8.324,9.935,14.312,15.431,16.821,17.237,17.766,18.379,18.927,19.441,20.211,23.454,23.924,26.563, 27.310,29.004	Ⅱ
80% MeOH∶H₂O	5.982,7.370,8.694,10.491,12.539,14.216,17.233,17.604,18.116,19.576,19.933,21.712,24.987,26.523,26.886, 27.685,29.363	Unknown
70% MeOH∶H₂O	5.653,6.279,7.962,8.328,9.934,14.317,15.125,15.433,16.829,17.244,18.390,18.939,19.438,20.216,23.453,23.936, 26.576,27.306,29.011	Unknown
50% MeOH∶H₂O	5.659,8.340,9.950,14.328,15.449,16.833,17.254,17.785,18.409,18.933,19.450,20.235,23.473,23.942,26.590, 27.339,29.028	Ⅱ
H₂O	5.660,8.336,9.936,14.308,15.434,16.843,17.242,17.768,18.380,18.930,19.415,20.210,23.458,23.927,26.550, 27.281,29.003	Ⅱ

(m_MXSX-4∶V_water)	Purity /%	Content of boron impurities/%	Yield /%
1∶5	99.966	0.000 048	88.8
1∶7.5	99.973	0.000 048	85.0
1∶10	99.974	0.000 049	79.4

(m_MXSX-4∶V_water)	Purity /%	Content of boron impurities/%	Yield /%
1∶5	99.966	0.000 048	88.8
1∶7.5	99.973	0.000 048	85.0
1∶10	99.974	0.000 049	79.4

T(Crystallization) /℃	Purity /%	Content of boron impurities%	Yield /%
0~10	99.973	0.000 048	85.0
10~20	99.970	0.000 040	78.6
20~30	99.974	0.000 041	73.1

T(Crystallization) /℃	Purity /%	Content of boron impurities%	Yield /%
0~10	99.973	0.000 048	85.0
10~20	99.970	0.000 040	78.6
20~30	99.974	0.000 041	73.1

t(Crystallization) /h	Purity /%	Content of boron impurities /%	Yield /%
1	99.980	0.000 058	83.4
2	99.969	0.000 045	84.8
3	99.973	0.000 048	85.0

t(Crystallization) /h	Purity /%	Content of boron impurities /%	Yield /%
1	99.980	0.000 058	83.4
2	99.969	0.000 045	84.8
3	99.973	0.000 048	85.0

MXSX data	Form Ⅱ data
2θ/°	Diffraction/nm	2θ/°	Diffraction/nm
5.757	15.339 1	5.800	15.225 1
8.427	10.483 4	8.480	10.418 4
10.035	8.807 3	10.080	8.768 0
11.535	7.665 2	11.560	7.64 88
13.364	6.619 7	13.400	6.502 2
14.415	6.139 5	14.460	6.120 5
16.926	5.234 0	16.980	5.217 4
17.352	5.106 4	17.380	5.098 2
17.867	4.940 3	17.940	4.940 3
18.496	4.793 0	18.560	4.776 7
19.040	4.657 2	19.080	4.647 6
19.542	4.538 8	19.600	4.525 5
20.315	4.367 8	20.380	4.354 0
22.617	3.928 2	22.660	3.920 8
23.564	3.772 4	23.620	3.763 6
24.039	3.699 0	24.100	3.689 7
24.450	3.637 7	24.480	3.633 3
26.675	3.339 1	26.760	3.328 7
27.408	3.251 4	27.480	3.243 1
29.124	3.063 6	29.160	3.059 9
29.638	3.011 7	29.700	3.005 5
31.395	2.847 0	31.460	2.841 3
32.555	2.748 2	32.560	2.747 7
35.073	2.556 4	35.140	2.551 7
38.605	2.330 3	38.680	2.325 9

MXSX data	Form Ⅱ data
2θ/°	Diffraction/nm	2θ/°	Diffraction/nm
5.757	15.339 1	5.800	15.225 1
8.427	10.483 4	8.480	10.418 4
10.035	8.807 3	10.080	8.768 0
11.535	7.665 2	11.560	7.64 88
13.364	6.619 7	13.400	6.502 2
14.415	6.139 5	14.460	6.120 5
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17.352	5.106 4	17.380	5.098 2
17.867	4.940 3	17.940	4.940 3
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35.073	2.556 4	35.140	2.551 7
38.605	2.330 3	38.680	2.325 9

盐酸莫西沙星的合成工艺优化与结构表征

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李延凯 , 郑颖 , 谢燕萍 , 王依诺 , 黄二芳 ^* , 胡春 ^*

中国药学杂志 | 论著 2025,60(6): 559-568

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中国药学杂志 | 论著 2025, 60(6): 559-568

盐酸莫西沙星的合成工艺优化与结构表征

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李延凯, 郑颖, 谢燕萍, 王依诺, 黄二芳^*, 胡春^*

作者信息

沈阳药科大学,基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室, 沈阳 110016

李延凯,男,硕士,工程师研究方向:新药研发与生产

通讯作者:

^*黄二芳,女,博士,讲师研究方向:新药设计与合成 Tel:(024)43520245;

胡春,男,博士,教授研究方向:新药设计与合成 Tel:(024)43520246

Optimization of Synthesis Process and Structural Characterization of Moxifloxacin Hydrochloride

Yankai LI, Ying ZHENG, Yanping XIE, Yinuo WANG, Erfang HUANG^*, Chun HU^*

Affiliations

Ministry of Education, Key Laboratory of Structure-Based Drug Design and Discovery, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China

出版时间: 2025-03-22 doi: 10.11669/cpj.2025.06.002

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摘要

收起

目的探究盐酸莫西沙星(moxifloxacin hydrochloride,MXSX-4)的合成与表征。方法以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为起始物料,通过螯合、缩合、水解、成盐、精制5个步骤合成盐酸莫西沙星。结果与结论 所得盐酸莫西沙星的纯度达到99.9%,收率范围50%~60%,符合工业化要求。与其他路线相比,该路线反应条件温和、后处理简单、产生的杂质少、工艺安全性高且对环境污染较小。此路线突出的优点是可以有效去除莫西沙星中的含硼杂质。目标化合物和关键中间体经红外吸收光谱、质谱、X射线粉末衍射和核磁共振波谱,包括¹H-NMR、¹H-¹HCOSY、¹³C-NMR、DEPT、HSQC和HMBC等分析方法确认了其结构。

关键词

氟喹诺酮 / 莫西沙星 / 化学合成 / 结构表征

Abstract

收起

OBJECTIVE To investigate the synthesis and characterization of moxifloxacin hydrochloride. METHODS Using ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylate and (S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0] nonane as the starting materials, moxifloxacin hydrochloride was prepared through five steps: chelation, condensation, hydrolysis, salt formation, and refinement. RESULTS and CONCLUSION Compared with other routes, this route is of mild conditions, simple postprocessing, less impurities, high process safety, and less environmental pollution.The prominent advantage of this route is that it can effectively remove boric impurities from moxifloxacin. The chemical structures of the target moxifloxacin hydrochloride and its key intermediates were characterized by IR, HR-MS, XRD and NMR spectra, including ¹H-NMR,¹H-¹HCOSY, ¹³C-NMR, DEPT, HSQC, and HMBC spectra.

Key words

fluoroquinolone / moxifloxacin / synthesis / structural characterization

引用本文

李延凯, 郑颖, 谢燕萍, 王依诺, 黄二芳, 胡春. 盐酸莫西沙星的合成工艺优化与结构表征. 中国药学杂志, 2025 , 60 (6) : 559 -568 . DOI: 10.11669/cpj.2025.06.002

Yankai LI, Ying ZHENG, Yanping XIE, Yinuo WANG, Erfang HUANG, Chun HU. Optimization of Synthesis Process and Structural Characterization of Moxifloxacin Hydrochloride[J]. Chinese Pharmaceutical Journal, 2025 , 60 (6) : 559 -568 . DOI: 10.11669/cpj.2025.06.002

正文

收起

盐酸莫西沙星(moxifloxacin hydrochloride,MXSX-4, 图1)为第四代喹诺酮类抗菌药,由德国拜耳医药公司研发,于1999年9月在德国上市,同年12月在美国上市^[1-2]。MXSX-4片剂(400 mg)和MXSX-4氯化钠注射液(250 mL∶MXSX 0.4 g与氯化钠2.0 g)分别于2002年和2005年在中国上市。MXSX-4具有广谱抗菌作用^[3],对革兰阴性菌、革兰阳性菌、抗酸菌、厌氧菌和非典型微生物,如支原体、衣原体、军团菌均有抗菌活性^[4],主要用于治疗呼吸道感染^[5],如金葡菌、流感杆菌、肺炎球菌等引起的社会获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作和急性窦腺炎等^[6]。

莫西沙星(moxifloxacin,MXSX)是细菌DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶抑制剂^[7-10],可以与拓扑异构酶Ⅱ和拓扑异构酶Ⅳ结合,破坏菌体DNA,从而达到杀菌的目的^[11-16]。MXSX分子结构的C8位引入了甲氧基,使其拥有了许多抗菌药所不具备的优点,如抗菌谱广、抗菌活性强、耐药性好、光毒性低、生物利用度高等^[17]。

经文献调研,MXSX-4的合成可分为螯合法和非螯合法,非螯合法会生成较多的C6位取代杂质,难以除去。工业生产上一般采用螯合法制备莫西沙星,可有效减少C6位取代杂质的生成。另外,安全环保、廉价易得的螯合剂也是选择合成路线的重要参考依据。

文献[18]采用1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸和侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷直接缩合,此方法会生成较多的杂质,难以分离。

文献[19]将1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯水解后,与侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷缩合,最后用甲醇钠将C8位氟甲氧基取代制得目标化合物,收率达到71.5%,但水解反应中用到的浓硫酸具有强腐蚀性,要求设备有较高的密封性和抗腐蚀性。甲醇钠易燃易爆,对设备要求较高。缩合反应和甲氧基取代步骤反应溶剂分别采用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO),沸点较高,去除溶剂较困难,且会生成较多的C6位取代杂质。

文献[20]采用1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸与侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷直接缩合,再采用L-(+)-酒石酸或富马酸进行手性拆分,最后与盐酸成盐得目标化合物。该方法可有效降低对映异构体含量,但同样会生成较多的C6位取代杂质且难以除去,同时使用的DMSO或DMF沸点较高,难以除去,不适合工业化生产。

文献[21]采用HBF₄为螯合剂,先将母环1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸进行螯合化,再与侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行缩合,最后水解得到目标化合物,总收率可达70%,此方法可以有效减少C6位取代杂质的生成,但HBF₄腐蚀性强,对设备要求较高,不适合工业化生产。

为避免HBF₄腐蚀设备,文献[22]采用三乙酸硼烷为螯合剂,首先需要在ZnCl₂催化作用下硼酸和乙酸酐生成三乙酸硼烷,然后再与母核生成硼螯合物。

文献[23]不采用ZnCl₂为催化剂,直接将硼酸和乙酸酐生成螯合物,进而与母核参与反应。该路线反应条件温和,工艺安全性高,同时避免使用催化剂,产生的杂质少,后处理简单,适合工业化生产。此路线为本文初步采用的工艺路线,后续经过工艺优化对路线有所调整,最终所确定的合成路线见图2。

本工艺采用了硼酸,硼酸为遗传毒性警示结构^[24],须对其在成品中的含量进行严格控制。按照文献方法制备得到的MXSX-4样品检测到含硼杂质含量超过限度,分析其原因为莫西沙星游离碱(MXSX-3)的制备工艺不当导致的,笔者对MXSX-3采用碱溶酸析的方式有效去除了含硼杂质。

1 仪器与材料

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Nicolet Nexus 670傅立叶显微红外拉曼光谱仪(KBr压片,扫描范围400~4 000 cm^-1,德国Bruker公司);高效液相-电喷雾-离子阱/飞行时间串联质谱仪(LCMS-IT/TOF,日本岛津公司);Bruker Plus 600M型核磁共振仪[溶剂为DMSO-d₆,内标为三甲基硅烷(TMS),工作频率600 MHz,德国Bruker公司];D/MAX 2500 VB 2+/RC型粉晶衍射仪(日本理学公司);Agilent1260高效液相色谱仪(美国Agilent公司)。

1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(江西晨阳药业有限公司,批号:20191201,纯度:99.0%);(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(浙江燎原药业有限公司,批号:20200102,纯度:99.0%),其余试剂除有特殊说明外均为市售分析纯或化学纯试剂,未经进一步纯化。

2 MXSX-4的合成优化

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2.1 喹啉羧酸硼螯合物(MXSX-1)的合成优化

MXSX-1以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯和硼酸反应制得(图3),此步骤为关键步骤,后处理不当会导致水解杂质1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸偏高,影响后续缩合步骤的反应选择性,生成的C6位取代杂质难以除去。

因此需要对MXSX-1〗的后处理工艺进行优化,选择析晶水用量、析晶温度和析晶时间这3个因素设计了正交试验,通过正交试验结果选择了最优反应条件,因素选择水平见表1。

选择L₉(3⁴)正交表进行实验设计,结果见表2。

结果显示优选组合为A2-B1-C1,即析晶水用量6倍,析晶温度0~5 ℃,析晶时间0.5 h。按照优化后的工艺制备得到的MXSX-1水解杂质较少,优化工艺可行。

2.2 莫西沙星硼螯合物(MXSX-2)的合成优化

MXSX-2以MXSX-1和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(SM-2)发生取代反应得到(图4),该步骤关键杂质为N-甲基莫西沙星硼螯合物,生成机理为缩合反应过程中释放氢氟酸作用于C8位的甲氧基基团,释放甲基,与侧链氮杂环仲氮发生甲基化反应生成N-甲基莫西沙星硼螯合物(图5)。

该杂质经过后续步骤会水解生成N-甲基莫西沙星,由于结构与性质和莫西沙星比较相似,不易除去,故该杂质对成品质量有较大影响,需重点关注。

投料比、反应温度和浓缩时间是影响中间体MXSX-2质量的关键因素,笔者选择这3个因素设计了正交实验,通过正交实验结果选择了最优反应条件,因素选择水平见表3。

选择L₉(3⁴)正交表进行实验设计,以MXSX-2的纯度为评价指标,并综合考虑N-甲基莫西沙星硼螯合物的生成情况确定MXSX-2的最优制备工艺,见表4。

由以上结果可知优选组合为A2-B2-C3,即MXSX-2最优反应条件为ⁿMXSX-1∶ⁿSM-2投料比为1.0∶1.0,反应温度为45~55 ℃,浓缩时间最长可达10~12 h。同时,从结果可以得出N-甲基莫西沙星硼螯合物受反应温度影响较大,其含量与反应温度呈正相关,因此反应温度不宜过高。通过对MXSX-2制备工艺的优化,使得步骤二较少地生成N-甲基莫西沙星硼螯合物杂质,大大降低了成品中N-甲基莫西沙星杂质超过限度的风险。

2.3 MXSM-3的合成优化

MXSX-2通过水解可以得到MXSX-3(图6),该步骤对于成品MXSX中硼酸含量有重要影响,硼酸为基因毒性警示结构^[24],故需在本步骤中严格控制硼酸的含量。将MXSX-2酸化水解制备一批MXSX-3粗品(HPLC检测纯度98.768%,质谱检测硼杂质含量为0.006 438),进行碱溶酸析操作,对MXSX-3的制备工艺进行优化。笔者认为MXSX-3粗品溶解pH、MXSX-3析出时pH、析晶温度和析晶时间是影响中间体MXSX-3质量的关键因素,笔者针对以上工艺参数进行单因素考察。

2.3.1 MXSX-3粗品溶解时pH值考察

固定盐酸调节溶液pH值6.5~7.0,析晶温度20~30 ℃,析晶时间1 h,以MXSX-3的纯度和含硼杂质含量为评价指标,对MXSX-3粗品溶解时pH值进行考察,考察结果见表5。

由实验结果可知,当MXSX-3粗品溶解时pH值7~8,体系无法完全溶解;当MXSX-3粗品溶解时pH值8~10,体系可完全溶解,且二者纯度和含硼杂质含量无明显差别,为保证充分溶解,确定溶解时pH值9~10。

2.3.2 MXSX-3析出时pH值考察

固定MXSX-3粗品溶解时pH值9~10,析晶温度20~30 ℃,析晶时间1 h,以MXSX-3的纯度和含硼杂质含量为评价指标,对MXSX-3析出时pH值进行考察,考察结果见表6。

由实验结果可知,不同的MXSX-3析出时pH所得产品的纯度基本无差别,但当pH值6.0~6.5和7.0~7.5时,含硼杂质含量相对较高,因此确定盐酸调节MXSX-3析出时pH值6.5~7.0。

2.3.3 析晶温度考察

固定MXSX-3粗品溶解时pH值9~10,MXSX-3析出时pH值6.5~7.0,析晶时间1 h,以MXSX-3的纯度和含硼杂质含量为评价指标,对析晶温度进行考察,考察结果见表7。

由实验结果可知,不同的析晶温度所得产品的纯度及硼杂质含量基本无差别,所得MXSX-3收率基本一致,硼杂质含量随着析晶温度的升高而降低,因此确定MXSX-3析晶温度为50~60 ℃。

2.3.4 析晶时间考察

固定MXSX-3粗品溶解时pH值9~10,MXSX-3析出时pH值6.5~7.0,析晶温度50~60 ℃,以MXSX-3的纯度和含硼杂质含量为评价指标,对析晶时间进行考察,考察结果见表8。

由实验结果可知,不同的析晶时间所得产品的纯度及含硼杂质含量差别较小,而且析晶时间对产品的收率影响较小,析晶时间2 h和3 h硼杂质含量较高,综合考虑收率和质量,确定MXSX-3析晶时间为1 h。

2.4 MXSX-4的合成优化

MXSX-3与盐酸成盐可以得到MXSX-4(图7),通过前期的工艺摸索和考察,笔者认为反应温度、pH值和析晶温度是影响中间体MXSX-4质量的关键因素。笔者选择这3个因素设计了正交试验,通过正交试验结果选择了最优反应条件,因素选择水平见表9。

选择L₉(3⁴)正交表进行实验设计,以MXSX-4的收率为评价指标,结果见表10。

以上9组实验所得MXSX-4的纯度相差不大,均在99.5%以上,收率相差较大,由正交试验结果可知,优选组合为A1-B1-C1,即MXSX-4最优反应条件为反应温度为40~50 ℃,调酸pH=1~2,析晶温度为0~10 ℃

2.5 MXSX-4的精制

文献报道的MXSX-4的晶型为晶型Ⅱ,精制溶剂的种类会影响MXSX-4的晶型^[25],因此需要对精制溶剂的种类进行考察。选择体积分数80%乙醇水溶液、体积分数80%甲醇水溶液、体积分数70%甲醇水溶液、体积分数50%甲醇水溶液、水进行精制,考察晶型情况。具体晶型见表11。

由表11检测结果可知,体积分数80%乙醇水溶液、体积分数50%甲醇水溶液、水可以制备出预期的目标晶型Ⅱ,体积分数70%甲醇水溶液和体积分数80%甲醇水溶液无法制备出目标晶型Ⅱ,体积分数50%甲醇水溶液、体积分数80%乙醇水溶液均含有有机溶剂,实验表明溶剂残留有超标风险,不宜采用。虽然在此之前未见有文献报道采用水为精制溶剂,但是经过试验尝试,仍然得到了目标晶型,而且既避免了溶剂残留超标的问题,也符合绿色化学的概念,减少了环境污染问题,同时也节约了工艺成本,因此确定采用纯化水为精制溶剂。

2.5.1 精制溶剂用量考察

采用纯化水为精制溶剂,固定析晶温度0~10 ℃,析晶时间3 h,以MXSX的收率、纯度和含硼杂质含量为评价指标,对精制溶剂用量进行考察,考察结果见表12。

由实验结果可知,随着精制溶剂用量的增加,MXSX的收率降低,当溶剂用量为m_MXSX-4∶V_water(g·L^-1)=1∶5时,产品收率最高,但热滤时,产品较易析出,各溶剂用量下所得产品的HPLC检测结果显示产品质量均无差别,含硼杂质含量在限度以下,综合考虑产品收率、工艺操作难度和产品质量,确定精制溶剂用量m_MXSX-4∶V_water=1∶7.5。

2.5.2 析晶温度考察

采用纯化水为精制溶剂,溶剂用量m_MXSX-4∶V_water=1∶7.5,固定析晶时间3 h,以MXSX的收率、纯度和含硼杂质含量为评价指标,对析晶温度进行考察,考察结果见表13。

由实验结果可知,随着析晶温度的升高,产品收率逐渐降低,析晶温度影响收率,HPLC检测结果显示各析晶温度下所得产品的有关物质基本无差别,含硼杂质含量在限度以下,析晶温度对产品质量影响较小,综合考虑收率和质量,确定析晶温度为0~10 ℃。

2.5.3 析晶时间考察

采用纯化水为精制溶剂,溶剂用量m_MXSX-4∶V_water=1∶7.5,固定析晶温度0~10 ℃,以MXSX的收率、纯度和含硼杂质含量为评价指标,对析晶时间进行考察,考察结果见表14。

由实验结果可知,随着析晶时间的延长,产品收率无明显差别,说明析晶时间对产品收率影响不大,HPLC检测结果显示析晶时间对产品质量影响较小,含硼杂质含量在限度以下且基本无差别,综合考虑收率和质量,确定析晶时间为1 h。

按照优化后的制备工艺进行实验室三批放大,制得的盐酸莫西沙星质量和收率较均达到预期目标。具体制备工艺如下:

第一步:10 L玻璃反应釜中加入乙酸1 000 g,搅拌下加入硼酸460 g,搅拌升温至100~105 ℃,控制反应温度100~115 ℃,滴加乙酸酐2 415 g,加毕,维持100~115 ℃搅拌2 h,降温至80~85 ℃,加入SM-1 2 000 g,维持80~85 ℃反应4 h,反应结束后,降温至30~40 ℃,将反应液倒入20 L玻璃反应釜中(反应釜中预先加入冰水12 000 g,冰与水重量比为1∶4~5),析出大量固体,控制温度0~5 ℃析晶0.5 h,抽滤,滤饼用预冷至0~10 ℃的纯化水洗至pH值5~6,于60~65 ℃鼓风干燥得白色至类白色结晶性粉末MXSX-1 2 554 g,收率:97.5%,HPLC检测纯度为97.96%。

第二步:20 L玻璃反应釜中加入乙腈12.8 L,搅拌下加入MXSX-1 2 550 g滴加SM-2 758 g,控制温度20~30 ℃,加毕,加入三乙胺669 g,升温至45~55 ℃反应6 h,反应结束后,45~55 ℃减压浓缩得黏稠物状MXSX-2,控制浓缩时间12 h以内,直接进行下一步工序。向MXSX-2中加入甲醇12.8 L,搅拌溶解(可适当升温加速溶解),控制温度10~30 ℃,滴加盐酸调pH值至1~2,滴加完毕,降温至0~10 ℃搅拌1 h,抽滤,滤饼抽干后加至20 L玻璃反应釜中(反应釜中预先加入纯化水12.8 L),控制温度20~30 ℃滴加质量分数25%氢氧化钠水溶液调pH=9~10,加毕升温至50~60 ℃,滴加浓盐酸调节pH值至6.5~7.0,析出固体,维持温度搅拌1 h,抽滤,滤饼用纯化水(2.4 L)淋洗,滤饼抽干后于50~55 ℃鼓风干燥得浅黄色至黄色固体MXSX-3 1 910 g,收率:79.3%,HPLC检测纯度为98.77%。

第三步:向20 L玻璃反应釜中依次加入纯化水11.4 L,MXSX-3 1 900 g,搅拌加热至40~50 ℃,控制温度40~50 ℃滴加浓盐酸464 g调pH=1~2,滴加完毕维持温度搅拌1 h,降温至0~10 ℃,维持温度搅拌1 h,抽滤,滤饼用预冷至0~10 ℃的纯化水(2 L×3次)淋洗,滤饼抽干后于50~55 ℃鼓风干燥得浅黄色至黄色粉末MXSX-4 1 759 g,收率:84.9%,HPLC检测纯度为99.86%。

第四步:向20 L玻璃反应釜中依次加入纯化水13.1 L,MXSX-4 1 750 g,升温至80~90 ℃搅拌至固体完全溶解,然后加入活性炭87.5 g,保温脱色0.5 h,趁热抽滤,纯化水350 g淋洗滤饼,滤液转移至20 L玻璃析晶釜中,加热使固体重新溶解,然后降温至0~10 ℃,保温搅拌1 h,抽滤,滤饼用预冷至0~10 ℃的纯化水(1.5 L×3次)淋洗,滤饼抽干后于50~55 ℃鼓风干燥得到浅黄色结晶性粉末MXSX 1 526 g,收率:87.2%,HPLC检测纯度为99.98%。

3 结构表征

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3.1 关键中间体MXSX-1的表征

利用核磁共振氢谱对关键中间体MXSX-1进行了结构确证。MXSX-1结构见图8。

MXSX-1的¹H-NMR图谱可以看出,δ 1.31~1.32处和δ 1.41~1.43处的多重峰为环丙基中2个亚甲基的4个氢原子;δ 1.90处的单峰显然为2个乙酰基中甲基的6个氢原子;δ 4.17处的单峰为甲氧基中甲基的3个氢原子;δ 4.50~4.54处的多重峰为环丙基中次甲基的一个氢原子;δ 8.14处的多重峰为苯环上与6位和7位氟原子发生偶合的H-5氢原子;δ 9.19处的单峰为喹啉环上2位孤立的H-2氢原子。样品核磁共振氢谱数据与MXSX-1结构相符。

3.2 MXSX-4的结构确证

利用红外吸收光谱、高分辨质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和X-粉末衍射图谱对MXSX-4进行了结构确证。

3.2.1 红外吸收光谱

MXSX-4红外吸收光谱数据如下:3 469 cm^-1处羧基的O-H宽峰吸收带,1 708 cm^-1为C=O强而尖的吸收带,说明本品结构中有羧基和羰基;3 525 cm^-1处为杂环上N-H伸缩振动吸收带,说明本品结构中有仲胺;2 925 cm^-1处为甲基的伸缩振动吸收带;721 cm^-1处为亚甲基的特征吸收;1 623 cm^-1处为喹啉酮母核羰基伸缩振动吸收峰;1 516、1 454 cm^-1处为苯环骨架中强且尖的振动吸收带,803 cm^-1处苯环面外弯曲振动,说明本品结构中有苯环;1 184 cm^-1处甲氧基中C-O伸缩振动,说明本品结构中有甲氧基。结果表明,分子中含有羧基、仲胺、亚甲基、苯环、羰基、甲氧基等结构片段,与MXSX-4分子结构相符。

3.2.2 高分辨质谱

MXSX-4的高分辨质谱结果显示MXSX[M+H]⁺分子式为$\mathrm{C}_{21} \mathrm{H}_{25} \mathrm{FN}_{3} \mathrm{O}_{4}^{+}$,实测精确相对分子质量为402.182 7,与理论值一致,可确认MXSX分子式(M)为C₂₁H₂₄FN₃O₄,精确相对分子质量401.175 1,摩尔相对分子质量为401.438 4;莫西沙星(M+Na)⁺理论值为424.164 3,高分辨质谱结果显示实测相对分子质量为424.159 9,与理论值一致。

3.2.3 核磁共振氢谱

MXSX-4除了羧基上氢原子和盐酸盐中氢原子给予单独编号,其他氢原子编号与所连碳原子采用相同编号(图9)。

MXSX-4的核磁共振氢谱和¹H-¹H COSY图谱结果显示,δ 0.87~0.91处和δ 1.05~1.07处的多重峰为环丙基中2个亚甲基的4个氢原子(H-12和H-13),¹H-¹HCOSY谱中,显示其与H-11、H-12或H-13存在相关;δ 1.69~1.84处的多重峰为亚甲基H-17和H-18的4个氢原子,¹H-¹HCOSY谱中,显示其与H-16和H-19存在相关;δ 2.66~2.67处的多重峰为次甲基H-16氢原子,¹H-¹HCOSY谱中,显示其与H-15、H-17和H-20存在相关;δ 2.90~2.94处和3.17~3.19处的多重峰,为亚甲基H-19的2个氢原子,¹H-¹HCOSY谱中,显示其与H-18存在相关;δ 3.61~3.64处的多重峰为一单峰和多重峰的叠加峰,为甲基H-14和亚甲基H-21的4个氢原子,¹H-¹HCOSY谱中,H-14无相关质子,H-21与H-20存在相关;δ 3.74~3.77处的多重峰为亚甲基H-15的1个氢原子,¹H-¹HCOSY谱中,显示其与H-16存在相关;δ 3.87~3.92处的多重峰为两多重峰的叠加峰,为次甲基H-20和亚甲基H-15的2个氢原子,¹H-¹HCOSY谱中,H-20与H-16和H-21存在相关,H-15与H-16存在相关;δ 4.07~4.10处的四重峰(J=5.4 Hz)为亚甲基H-21的1个氢原子,¹H-¹HCOSY谱中,显示其与H-20存在相关;δ 4.14~4.18处的多重峰为次甲基H-11的1个氢原子,¹H-¹HCOSY谱中,显示其与H-12,13存在相关;δ 7.62~7.65处的双重峰(J=13.8 Hz)为喹啉环中次甲基质子H-8的1个氢原子,由于邻位氟原子的存在裂分为双重峰;¹H-¹HCOSY谱中,显示其无相关质子;δ 8.65处的单峰为喹啉环中次甲基质子H-3的1个氢原子,¹H-¹HCOSY谱中,显示其无相关质子;δ 9.03处的宽峰为仲胺H-22的活泼氢质子,¹H-¹HCOSY谱中,显示其无相关质子;δ 10.26处的宽峰为盐酸H-23的活泼氢质子,¹H-¹HCOSY谱中,显示其无相关质子;δ 15.13处的宽峰,为羧酸H-1的活泼氢质子,¹H-¹HCOSY谱中,显示其无相关质子。样品的¹H-NMR数据和¹H-¹HCOSY与MXSX-4的结构相符。

3.2.4 核磁共振碳谱

MXSX-4的核磁共振碳谱、畸变极化转移增强谱(distortionless enhancement by polarization transfer,DEPT)、异核单量子相关谱(heteronuclear single quantum coherence,HSQC)、异核多键相关谱(heteronuclear multiple bond correlation,HMBC)图谱测定结果与MXSX-4结构相符。¹³C-NMR谱中8.38处信号为分子中C-12碳原子,DEPT谱证实为仲碳,HSQC谱显示其与H-12质子相关,HMBC谱显示其与质子H-13相关;¹³C-NMR谱中9.58处信号为分子中C-13碳原子,DEPT谱证实为仲碳,HSQC谱显示其与H-13质子相关,HMBC谱显示其与质子H-12相关;¹³C-NMR谱中17.53、20.53处信号分别为分子中C-18和C-17碳原子,DEPT谱证实为仲碳,HSQC谱显示其与C-18/H-18, C-17/H-17质子相关,HMBC谱显示C-18与H-19相关,C-17与质子H-15、H-18、H-19和H-20相关;¹³C-NMR谱中34.12、34.13处信号为分子中C-16碳原子,DEPT谱证实为叔碳,HSQC谱显示其与H-16质子相关,HMBC谱显示其与质子H-15、H-17、H-18、H-20 和H-21相关;¹³C-NMR谱中41.41处信号为分子中C-19碳原子,DEPT谱证实为仲碳,HSQC谱显示其与H-19质子相关,HMBC谱显示其与质子H-17和H-18相关;¹³C-NMR谱中61.88和54.43、54.45处信号分别为分子中C-14和C-21碳原子,DEPT谱证实为C-14为伯碳,C-21为仲碳,HSQC谱显示其与C-14与H-14相关,C-21与H-21质子相关;HMBC谱显示C-14无氢质子相关,C-21与质子H-15和H-20相关;¹³C-NMR谱中51.93、51.99处信号为分子中C-15碳原子,DEPT谱证实为仲碳,HSQC谱显示其与H-15质子相关,HMBC谱显示其与质子H-17、H-20 和H-21相关;¹³C-NMR谱中54.02、51.93、51.99处信号分别为分子中C-20和C-15碳原子,DEPT谱证实为C-20为叔碳,C-15为仲碳,HSQC谱显示其与C-20与H-20相关,C-15与H-15质子相关,HMBC谱显示C-20与H-15、H-17、H-19和H-21氢质子相关,C-15与质子H-17、H-20 和H-21相关;¹³C-NMR谱中54.43、54.45处信号为C-21碳原子,DEPT谱证实为仲碳,HSQC谱显示与H-21质子相关,HMBC谱显示其与质子H-15和H-20相关;¹³C-NMR谱中40.62处信号为C-11碳原子,DEPT谱证实为叔碳,HSQC谱显示其与H-11质子相关,HMBC谱显示其与质子H-3、H-12 和H-13相关;¹³C-NMR谱中106.41、106.57处信号为C-8碳原子,DEPT谱证实为叔碳,HSQC谱显示其与H-8质子相关,HMBC谱显示其无质子相关;¹³C-NMR谱中150.28处信号为C-3碳原子,DEPT谱证实为叔碳,HSQC谱显示其与H-3质子相关,HMBC谱显示其无质子相关;¹³C-NMR谱中106.35处信号为分子中C-2碳原子,DEPT谱显示为季碳,HSQC谱显示其无相关质子,HMBC谱显示与H-3质子相关;¹³C-NMR谱中117.17、117.23处信号为分子中C-9碳原子,DEPT谱显示为季碳,HSQC谱显示其无相关质子,HMBC谱显示与H-8质子相关;¹³C-NMR谱中134.49处信号为分子中C-4碳原子,DEPT谱显示为季碳,HSQC谱显示其无相关质子,HMBC谱显示与H-3和H-8质子相关;¹³C-NMR谱中136.63、136.70处信号为分子中C-6碳原子,DEPT谱显示为季碳,HSQC谱显示其无相关质子,HMBC谱显示与H-8质子相关;¹³C-NMR谱中140.27、140.32处信号为分子中C-5碳原子,DEPT谱显示为季碳,HSQC谱显示其无相关质子,HMBC谱显示与H-14质子相关;¹³C-NMR谱中151.61、153.26处信号为分子中与氟原子发生偶合的C-7碳原子,DEPT谱显示为季碳,HSQC谱显示其无相关质子,HMBC谱显示与H-8质子相关;¹³C-NMR谱中165.84处信号为分子中C-1羧基碳原子,DEPT谱显示为季碳,HSQC谱显示其无相关质子;HMBC谱显示与H-3质子相关;¹³C-NMR谱中175.93处信号为分子中C-10羰基碳原子,DEPT谱显示为季碳,HSQC谱显示其无相关质子,HMBC谱显示与H-3和H-8质子相关。

3.2.5 粉末X-射线衍射(XRD)谱

由MXSX-4的XRD图谱可以得出结论,MXSX-4自制供试品的XRD与文献[11]报道的Ⅱ晶型的XRD结果一致,自制供试品为Ⅱ晶型,具体数据见表15。

4 结果与结论

收起

经工艺优化,本文作者得到了一条适合工业化生产的MXSX-4的合成路线,该路线具有收率高、质量好、反应条件温和且对环境污染较小等特点。此路线和同等规模的其他路线相比,突出的优点是减少了大量三废的产生,环保成本较低,能够有效去除成品中的含硼杂质,使得在成品中含量远低于限度要求。目标化合物和关键中间体经红外吸收光谱、质谱、X射线粉末衍射和核磁共振波谱,包括¹H-NMR、¹H-¹HCOSY、¹³C-NMR、DEPT、HSQC和HMBC等分析方法确认了其结构。

基金

收起

国家重大新药创制科技重大专项资助(2009ZX09301-012)

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收起

文献

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2025年第60卷第6期

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doi: 10.11669/cpj.2025.06.002

接收时间：2024-05-09
首发时间：2025-11-07
出版时间：2025-03-22

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出版历史

收稿日期：2024-05-09

基金

国家重大新药创制科技重大专项资助(2009ZX09301-012)

作者信息

沈阳药科大学,基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室, 沈阳 110016

通讯作者:

^*黄二芳,女,博士,讲师研究方向:新药设计与合成 Tel:(024)43520245;

胡春,男,博士,教授研究方向:新药设计与合成 Tel:(024)43520246

参考文献

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

Factor	Level
Water amount for crystallization(A)	4	6	8
T(Crystallization)(B)/℃	0-5	10-15	20-25
t(Crystallization)(C)/h	0.5	1.0	2.0

Factor

Level

Water amount for crystallization(A)

T(Crystallization)(B)/℃

0-5

10-15

20-25

t(Crystallization)(C)/h

0.5

1.0

2.0

Array	Water amount for crystallization(A)	Crystallization temperature(B)/℃	Crystallization time(C)/h	Content of hydrolyzed impurities/%
1	1	1	1	1.040
2	1	2	2	3.950
3	1	3	3	7.250
4	2	1	2	2.100
5	2	2	3	5.740
6	2	3	1	4.100
7	3	1	3	3.503
8	3	2	1	3.050
9	3	3	2	7.310
K1	4.08	2.21	2.73	-
K2	3.98	4.24	4.45	-
K3	4.62	6.22	5.50	-
R	0.64	4.01	2.77	-
P	B-C-A
B	A2-B1-C1

Array

Water amount for crystallization(A)

Crystallization temperature(B)/℃

Crystallization time(C)/h

Content of hydrolyzed impurities/%

1.040

3.950

7.250

2.100

5.740

4.100

3.503

3.050

7.310

4.08

2.21

2.73

3.98

4.24

4.45

4.62

6.22

5.50

0.64

4.01

2.77

B-C-A

A2-B1-C1

Factor	Level
Reactants ratio(ⁿMXSX-1∶ⁿSM-2)(A)	1.0∶0.9	1.0∶1.0	1.0∶1.1
T(Reaction)(B)/℃	15-25	45-55	refluxing(75-85)
t(Concentration)(C)/h	2-4	6-8	10-12

Factor

Level

Reactants ratio(ⁿMXSX-1∶ⁿSM-2)(A)

1.0∶0.9

1.0∶1.0

1.0∶1.1

T(Reaction)(B)/℃

15-25

45-55

refluxing(75-85)

t(Concentration)(C)/h

2-4

6-8

10-12

Array	Reactions of molar ratio (ⁿMXSX-1∶ⁿSM-2)(A)	T(Reaction)(B)/℃	t(C)/h	Purity/%	Content of N-methylmoxifloxacin boron chelate/%
1	1	1	1	90.650	0.112
2	1	2	2	92.966	0.136
3	1	3	3	92.710	0.287
4	2	1	2	95.625	0.119
5	2	2	3	99.260	0.153
6	2	3	1	98.286	0.224
7	3	1	3	97.556	0.125
8	3	2	1	98.110	0.152
9	3	3	2	96.575	0.256
K1	92.11	94.61	95.68
K2	97.72	96.79	95.06
K3	97.41	95.86	96.51
R	5.61	2.18	1.45
P	A-B-C
B	A2-B2-C3

Array

Reactions of molar ratio (ⁿMXSX-1∶ⁿSM-2)(A)

T(Reaction)(B)/℃

t(C)/h

Purity/%

Content of N-methylmoxifloxacin boron chelate/%

90.650

0.112

92.966

0.136

92.710

0.287

95.625

0.119

99.260

0.153

98.286

0.224

97.556

0.125

98.110

0.152

96.575

0.256

92.11

94.61

95.68

97.72

96.79

95.06

97.41

95.86

96.51

5.61

2.18

1.45

A-B-C

A2-B2-C3

pH at dissolution	Purity /%	Content of boron impurities/%
From 7-8 (dissolved uncompletely) to 8-9 (dissolved completely)	99.898	0.000 647
9-10	99.904	0.000 638

pH at
dissolution

Purity
/%

Content of boron
impurities/%

From 7-8 (dissolved uncompletely)
to 8-9 (dissolved completely)

99.898

0.000 647

9-10

99.904

0.000 638

pH at precipitation	Purity/%	Content of boron impurities/%
7.0-7.5	99.896	0.000 997
6.5-7.0	99.904	0.000 638
6.0-6.5	99.904	0.001 325

pH at precipitation

Purity/%

Content of boron impurities/%

7.0-7.5

99.896

0.000 997

6.5-7.0

99.904

0.000 638

6.0-6.5

99.904

0.001 325

T(Crystallization)/℃	Purity/%	Content of boron impurity/%
20-30	99.904	0.000 638
40-50	99.895	0.000 585
50-60	99.911	0.000 457

T(Crystallization)/℃

Purity/%

Content of boron impurity/%

20-30

99.904

0.000 638

40-50

99.895

0.000 585

50-60

99.911

0.000 457

t(Crystallization)/h	Purity/%	Content of boron impurities/%
1	99.911	0.000 457
2	99.896	0.000 575
3	99.910	0.000 563

t(Crystallization)/h

Purity/%

Content of boron impurities/%

99.911

0.000 457

99.896

0.000 575

99.910

0.000 563

Factor	Level
T(Reaction)(A)/℃	40-50	50-60	60-70
pH value(B)	1-2	2-3	3-4
T(Crystallization)(C)/℃	0-10	10-20	20-30

Factor

Level

T(Reaction)(A)/℃

40-50

50-60

60-70

pH value(B)

1-2

2-3

3-4

T(Crystallization)(C)/℃

0-10

10-20

20-30

Array	T(Reaction)/℃	pH	T(Crystallization)/℃	Yield/%
1	1	1	1	89.6
2	1	2	2	83.6
3	1	3	3	73.7
4	2	1	2	81.2
5	2	2	3	71.0
6	2	3	1	72.5
7	3	1	3	71.8
8	3	2	1	84.8
9	3	3	2	81.0
K1	82.3	80.9	82.3
K2	74.9	79.8	81.9
K3	79.2	75.7	72.2
R	7.4	5.2	10.1
P	C-A-B
B	A1-B1-C1

Array

T(Reaction)/℃

T(Crystallization)/℃

Yield/%

89.6

83.6

73.7

81.2

71.0

72.5

71.8

84.8

81.0

82.3

80.9

82.3

74.9

79.8

81.9

79.2

75.7

72.2

7.4

5.2

10.1

C-A-B

A1-B1-C1

Refining solvent	XRD results/2θ°	Crystal form
80% EtOH∶H₂O	5.646,8.324,9.935,14.312,15.431,16.821,17.237,17.766,18.379,18.927,19.441,20.211,23.454,23.924,26.563, 27.310,29.004	Ⅱ
80% MeOH∶H₂O	5.982,7.370,8.694,10.491,12.539,14.216,17.233,17.604,18.116,19.576,19.933,21.712,24.987,26.523,26.886, 27.685,29.363	Unknown
70% MeOH∶H₂O	5.653,6.279,7.962,8.328,9.934,14.317,15.125,15.433,16.829,17.244,18.390,18.939,19.438,20.216,23.453,23.936, 26.576,27.306,29.011	Unknown
50% MeOH∶H₂O	5.659,8.340,9.950,14.328,15.449,16.833,17.254,17.785,18.409,18.933,19.450,20.235,23.473,23.942,26.590, 27.339,29.028	Ⅱ
H₂O	5.660,8.336,9.936,14.308,15.434,16.843,17.242,17.768,18.380,18.930,19.415,20.210,23.458,23.927,26.550, 27.281,29.003	Ⅱ

Refining solvent

XRD results/2θ°

Crystal form

80% EtOH∶H₂O

5.646,8.324,9.935,14.312,15.431,16.821,17.237,17.766,18.379,18.927,19.441,20.211,23.454,23.924,26.563,
27.310,29.004

Ⅱ

80% MeOH∶H₂O

5.982,7.370,8.694,10.491,12.539,14.216,17.233,17.604,18.116,19.576,19.933,21.712,24.987,26.523,26.886,
27.685,29.363

Unknown

70% MeOH∶H₂O

5.653,6.279,7.962,8.328,9.934,14.317,15.125,15.433,16.829,17.244,18.390,18.939,19.438,20.216,23.453,23.936,
26.576,27.306,29.011

Unknown

50% MeOH∶H₂O

5.659,8.340,9.950,14.328,15.449,16.833,17.254,17.785,18.409,18.933,19.450,20.235,23.473,23.942,26.590,
27.339,29.028

Ⅱ

H₂O

5.660,8.336,9.936,14.308,15.434,16.843,17.242,17.768,18.380,18.930,19.415,20.210,23.458,23.927,26.550,
27.281,29.003

Ⅱ

(m_MXSX-4∶V_water)	Purity /%	Content of boron impurities/%	Yield /%
1∶5	99.966	0.000 048	88.8
1∶7.5	99.973	0.000 048	85.0
1∶10	99.974	0.000 049	79.4

(m_MXSX-4∶V_water)

Purity
/%

Content of boron
impurities/%

Yield
/%

1∶5

99.966

0.000 048

88.8

1∶7.5

99.973

0.000 048

85.0

1∶10

99.974

0.000 049

79.4

T(Crystallization) /℃	Purity /%	Content of boron impurities%	Yield /%
0~10	99.973	0.000 048	85.0
10~20	99.970	0.000 040	78.6
20~30	99.974	0.000 041	73.1

T(Crystallization)
/℃

Purity
/%

Content of boron
impurities%

Yield
/%

0~10

99.973

0.000 048

85.0

10~20

99.970

0.000 040

78.6

20~30

99.974

0.000 041

73.1

t(Crystallization) /h	Purity /%	Content of boron impurities /%	Yield /%
1	99.980	0.000 058	83.4
2	99.969	0.000 045	84.8
3	99.973	0.000 048	85.0

t(Crystallization)
/h

Purity
/%

Content of boron impurities
/%

Yield
/%

99.980

0.000 058

83.4

99.969

0.000 045

84.8

99.973

0.000 048

85.0

MXSX data	Form Ⅱ data
2θ/°	Diffraction/nm	2θ/°	Diffraction/nm
5.757	15.339 1	5.800	15.225 1
8.427	10.483 4	8.480	10.418 4
10.035	8.807 3	10.080	8.768 0
11.535	7.665 2	11.560	7.64 88
13.364	6.619 7	13.400	6.502 2
14.415	6.139 5	14.460	6.120 5
16.926	5.234 0	16.980	5.217 4
17.352	5.106 4	17.380	5.098 2
17.867	4.940 3	17.940	4.940 3
18.496	4.793 0	18.560	4.776 7
19.040	4.657 2	19.080	4.647 6
19.542	4.538 8	19.600	4.525 5
20.315	4.367 8	20.380	4.354 0
22.617	3.928 2	22.660	3.920 8
23.564	3.772 4	23.620	3.763 6
24.039	3.699 0	24.100	3.689 7
24.450	3.637 7	24.480	3.633 3
26.675	3.339 1	26.760	3.328 7
27.408	3.251 4	27.480	3.243 1
29.124	3.063 6	29.160	3.059 9
29.638	3.011 7	29.700	3.005 5
31.395	2.847 0	31.460	2.841 3
32.555	2.748 2	32.560	2.747 7
35.073	2.556 4	35.140	2.551 7
38.605	2.330 3	38.680	2.325 9

MXSX data

Form Ⅱ data

2θ/°

Diffraction/nm

2θ/°

Diffraction/nm

5.757

15.339 1

5.800

15.225 1

8.427

10.483 4

8.480

10.418 4

10.035

8.807 3

10.080

8.768 0

11.535

7.665 2

11.560

7.64 88

13.364

6.619 7

13.400

6.502 2

14.415

6.139 5

14.460

6.120 5

16.926

5.234 0

16.980

5.217 4

17.352

5.106 4

17.380

5.098 2

17.867

4.940 3

17.940

4.940 3

18.496

4.793 0

18.560

4.776 7

19.040

4.657 2

19.080

4.647 6

19.542

4.538 8

19.600

4.525 5

20.315

4.367 8

20.380

4.354 0

22.617

3.928 2

22.660

3.920 8

23.564

3.772 4

23.620

3.763 6

24.039

3.699 0

24.100

3.689 7

24.450

3.637 7

24.480

3.633 3

26.675

3.339 1

26.760

3.328 7

27.408

3.251 4

27.480

3.243 1

29.124

3.063 6

29.160

3.059 9

29.638

3.011 7

29.700

3.005 5

31.395

2.847 0

31.460

2.841 3

32.555

2.748 2

32.560

2.747 7

35.073

2.556 4

35.140

2.551 7

38.605

2.330 3

38.680

2.325 9