中国药学杂志

Entry	Feed ratio/n_{intermediate 2}∶ n_{intermediate 3}	T/℃	t/h	Yield/%
1	1	∶1	0	1	38
2	1.2	∶1	0	1	51
3	1.4	∶1	0	1	51
4	1.6	∶1	0	1	50
5	1.2	∶1	10	1	60
6	1.2	∶1	20	1	66
7	1.2	∶1	30	1	62
8	1.2	∶1	40	1	40
9	1.2	∶1	20	0.5	55
10	1.2	∶1	20	1.5	58

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Compound		MIC /μg·mL^-1
4a	Ph	128	128	>128	>128
4b	2-CH₃Ph	>128	>128	>128	>128
4c	3-CH₃Ph	>128	>128	>128	>128
4d	4-CH₃Ph	>128	>128	>128	>128
4e	4-OCH₃Ph	>128	>128	>128	>128
4f	2,4-diOCH₃Ph	>128	>128	>128	>128
4g	2-FPh	32	64	64	64
4h	4-FPh	32	8	64	8
4i	2-ClPh	128	128	128	128
4j	3-ClPh	>128	>128	>128	>128
4k	4-ClPh	32	32	32	32
4l	2-BrPh	128	128	>128	128
4m	3-BrPh	>128	>128	>128	>128
4n	4-BrPh	128	128	128	128
4o	3-NO₂Ph	8	2	16	4
4p	4-NO₂Ph	64	32	64	64
4q	3-CF₃Ph	16	4	16	8
4r	PhCH₂	>128	>128	>128	>128
4s	2-FPhCH₂	>128	>128	>128	>128
4t	4-FPhCH₂	128	128	128	128
4u	2,4-diFPhCH₂	>128	128	>128	>128
4v	Thiazolyl methyl	>128	>128	>128	>128
Oxacillin		0.5	16	256	64

Compound		MIC /μg·mL^-1
4a	Ph	128	128	>128	>128
4b	2-CH₃Ph	>128	>128	>128	>128
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4l	2-BrPh	128	128	>128	128
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4n	4-BrPh	128	128	128	128
4o	3-NO₂Ph	8	2	16	4
4p	4-NO₂Ph	64	32	64	64
4q	3-CF₃Ph	16	4	16	8
4r	PhCH₂	>128	>128	>128	>128
4s	2-FPhCH₂	>128	>128	>128	>128
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4u	2,4-diFPhCH₂	>128	128	>128	>128
4v	Thiazolyl methyl	>128	>128	>128	>128
Oxacillin		0.5	16	256	64

含L-苯丙氨酸结构的蛇床子素衍生物的合成与抗菌活性

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周绪容 ¹^,² , 陈阳密 ¹ , 佘慧娴 ¹ , 杨家强 ¹^,^*

中国药学杂志 | 论著 2025,60(4): 326-333

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中国药学杂志 | 论著 2025, 60(4): 326-333

含L-苯丙氨酸结构的蛇床子素衍生物的合成与抗菌活性

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周绪容¹^,², 陈阳密¹, 佘慧娴¹, 杨家强¹^,^*

作者信息

¹ 遵义医科大学药学院, 贵州遵义 563000

² 黔西南州中医院, 贵州兴义 562400

周绪容,女,硕士研究生研究方向:药学与抗感染研究

通讯作者:

^*杨家强,男,硕士,教授研究方向:新药物设计与合成Tel:(0851)28642339

Synthesis and Antibacterial Activities of Osthole Derivatives Containing L-Phenylalanine

Xurong ZHOU¹^,², Yangmi CHEN¹, Huixian SHE¹, Jiaqiang YANG¹^,^*

Affiliations

¹ School of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, China

² Qianxinan Autonomous Prefecture Hospital of Traditional Chinese Medicine, Xingyi 562400, China

出版时间: 2025-02-22 doi: 10.11669/cpj.2025.04.003

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摘要

收起

目的对前期抗菌活性化合物进行结构改造与优化。方法首先,以蛇床子素为原料,分别经SeO₂和NaClO₂/NaH₂PO₄氧化,合成中间体2;接着,Boc-L-苯丙氨酸和胺通过缩合、脱保护,制得中间体3;然后,中间体2与中间体3再缩合制得目标物;最后,采用两倍稀释法对目标物进行体外抗菌活性测试。结果合成了22个目标化合物,经核磁共振波谱法(NMR)和元素分析确认结构;该类化合物对所测试细菌有较好抑制作用,化合物4o和4q的抗大肠杆菌(E. coli)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐氟喹诺酮大肠杆菌(FREC)活性最为显著,前者的最小抑菌浓度(MIC)分别为2、16和4 μg·mL^-1,后者的MIC分别为4、16和8 μg·mL^-1,优于阳性对照药苯唑西林(16、256和64 μg·mL^-1)。结论部分目标物对革兰阳性菌和阴性菌有较显著抑制作用,L-苯丙氨酸的引入,有助于提升抗革兰阴性菌活性。

关键词

蛇床子素衍生物 / L-苯丙氨酸 / 结构优化 / 合成 / 抗菌活性

Abstract

收起

OBJECTIVE To modify and optimize the structure of osthole derivatives with better antibacterial activities. METHODS First, intermediate 2 was synthesized by oxidation of SeO₂ and NaClO₂/NaH₂PO₄ using osthole extract as raw material. Next, intermediate 3 was synthesized through condensation reaction of Boc-L-phenylalanine and amines, followed by deprotection reaction. Then, the target compounds were prepared by recondensing intermediate 2 and 3. Finally, the antibacterial activities of the products were tested by the agar dilution method. RESULTS Twenty-two osthole derivatives were synthesized, and their structures were confirmed by NMR and elemental analysis. The results showed that these compounds had better inhibitory effects on the tested bacteria. The activities of compounds 4o and 4q against E. coli, MRSA and FREC were the most significant, the MIC of 4o was 2, 16, and 4 μg·mL^-1 respectively, and the MIC of 4q was 4, 16, and 8 μg·mL^-1 respectively, which were superior to that of the control drug oxacillin. CONCLUSION Some derivatives have significant inhibitory effects on both gram-positive and negative bacteria. The introduction of L-phenylalanine into the structure of osthole can enhance its anti-gram-negative bacteria activities.

Key words

osthole derivative / L-phenylalanine / structural optimization / synthesis / antibacterial activity

引用本文

周绪容, 陈阳密, 佘慧娴, 杨家强. 含L-苯丙氨酸结构的蛇床子素衍生物的合成与抗菌活性. 中国药学杂志, 2025 , 60 (4) : 326 -333 . DOI: 10.11669/cpj.2025.04.003

Xurong ZHOU, Yangmi CHEN, Huixian SHE, Jiaqiang YANG. Synthesis and Antibacterial Activities of Osthole Derivatives Containing L-Phenylalanine[J]. Chinese Pharmaceutical Journal, 2025 , 60 (4) : 326 -333 . DOI: 10.11669/cpj.2025.04.003

正文

收起

由于抗生素的不当使用和滥用,如今已经产生了多种耐药性细菌及“超级细菌”,对多种抗生素产生不同程度的耐药,一旦发生医源性传播则极难控制^[1-2]。因此,除了合理利用抗生素外,开发新的抗菌药物也是迫在眉睫。前期,课题组以天然产物蛇床子素为原料,对其8位进行结构改造,合成了一系列蛇床子素酯类^[3]和磺酸酯类^[4]衍生物进行抗菌活性研究,结果发现,其中的化合物A对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant S. aureus,MRSA)的最小抑菌浓度(minimal inhibit concentration,MIC)均为16 μg·mL^-1,明显优于蛇床子素的活性,具有进一步优化的前景。

L-苯丙氨酸是植物组织中肉桂酸生物合成的重要化学物质^[5],作为必需氨基酸在人生命活动中发挥重要生理作用^[6],如含L-苯丙氨酸的短杆菌肽可用于浅表部位的革兰阳性菌和阴性菌感染疾病治疗,无毒性,几乎不产生耐药性^[7];天然抗菌肽Temporin L及其衍生物对革兰阳性菌、阴性菌和内毒素具有良好活性^[8]。由于苯丙氨酸具有很好的生物相容性、安全性及靶标结合力^[9],在抗菌药物设计与结构优化中也应用广泛^[10-11],Su等^[12]运用活性结构组合原理,将赖氨酸和苯丙氨酸缩合形成的衍生物对S. aureus的MIC值可达2 μg·mL^-1;Rakesh等^[13]合成了系列新型含苯丙氨酸片段的喹唑啉酮席夫碱衍生物,抗S. aureus和大肠杆菌(E. coli)活性优于对照药链霉素;Devi等^[14]将苯丙氨酸骨架引入到磺胺结构中,设计合成的衍生物抗菌活性优于对照药链霉素;Peng等^[15]将L-苯丙氨酸插入到抗菌肽Protonectin结构中,能显著提高其抗菌活性;本课题组^[16]运用分子杂交策略设计合成的含L-苯丙氨酸结构的异𫫇唑酰胺衍生物抗MRSA活性优于对照药苯唑西林。

基于此,在前期研究基础上,综合运用生物电子等排与骨架跃迁原理,用稳定的酰胺键替换酯键,L-苯丙氨酸替换结构中的肉桂酸,设计合成系列含L-苯丙氨酸结构的新型蛇床子素酰胺衍生物进行抗菌活性研究(图1~2)。

1 实验部分

收起

1.1 仪器与试剂

X-4数字显示显微熔点测定仪(上海精密仪器仪表有限公司)、ZF-2型三用紫外仪(上海市安亭电子仪器厂)、Varian核磁共振仪(美国瓦里安技术公司)、Vario EL Ⅲ元素分析仪(德国Elementar公司)、Autopol旋光仪(美国鲁道夫公司)。

蛇床子素(纯度:98%)、亚氯酸钠(纯度:80%)、二氧化硒(分析纯)、磷酸二氢钠(分析纯)、Boc-L-苯丙氨酸(纯度:99%)、苯并三唑-1-四甲基六氟磷酸酯(HBTU,纯度:98%)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,纯度:99.5%)(北京百灵威科技有限公司);其他试剂均为分析纯。

1.2 合成

1.2.1 中间体1和2的合成按文献[17]的方法制备得到。

1.2.2 中间体3的合成

取50 mL反应瓶,加入1.2 mmol(0.32 g) Boc-L-苯丙氨酸、2.5 mmol(0.95 g) HBTU和3.0 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF),待溶解完全,分别加入3.5 mmol(0.45 g) DIPEA和1.0 mmol胺,室温下搅拌反应,薄层色谱跟踪,1 h完毕。加入适量水,析出白色固体,减压抽滤,用水洗涤滤饼,干燥,将固体加入反应瓶中,再加入15.0 mmol(1.71 g) 三氟乙酸,室温反应,薄层色谱跟踪,3 h完毕。浓缩溶剂,加入饱和碳酸氢钠溶液,析出固体,减压抽滤,水洗涤滤饼,干燥,即中间体3。

1.2.3 目标化合物4的合成

取50 mL反应瓶,分别加入0.25 mmol(0.07 g) 中间体2、0.625 mmol(0.24 g) HBTU和2.5 mL DMF,待溶解完全后,再加入0.875 mmol(0.12 g) DIPEA和0.3 mmol中间体3,室温反应,薄层色谱跟踪,1 h完毕。加入适量水,析出白色固体,减压抽滤,用薄层色谱硅胶板分离纯化,得到目标产物4。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4a):白色固体, 产率66%, m.p. 148~149 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-26.78(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:8.19(s, 1H), 7.66(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.42~7.34(m, 3H), 7.26~7.18(m, 6H), 7.11~7.05(m, 1H), 6.86(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.45(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.35(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.28(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.82(q, J=7.3 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.69(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.23~3.14(m, 2H), 2.06(d, J=1.4 Hz, 3H)。 ¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ:169.6, 169.3, 161.0, 160.2, 152.8, 143.7, 137.5, 136.5, 134.2, 130.6, 129.3, 128.7, 128.6, 127.0, 126.9, 124.2, 120.0, 114.9, 113.0, 112.9, 107.3, 56.0, 55.4, 38.0, 22.1, 12.8。元素分析值C₃₀H₂₈N₂O₅:C 72.56, H 5.68, N 5.64; 实验值C 72.42, H 5.85, N 5.39。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(2-甲基苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4b):白色固体, 产率68%, m.p. 168~169 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-25.65(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:7.93(s, 1H), 7.76(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26~7.06(m, 7H), 7.01(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.84(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.46(s, 1H), 6.30(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.25(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.84(d, J=7.7 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.66(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.19(d, J=6.5 Hz, 2H), 2.01(d, J=14.7 Hz, 6H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ:169.7, 169.3, 161.0, 160.2, 152.8, 143.7, 136.6, 135.3, 134.1, 130.7, 130.3, 129.3, 128.7, 127.0, 126.4, 125.0, 122.5, 114.9, 113.0, 112.9, 107.3, 56.1, 55.4, 37.5, 22.1, 17.5, 12.8。元素分析值C₃₁H₃₀N₂O₅:C 72.92, H 5.92, N 5.48; 实验值C 72.80, H 6.12, N 5.42。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(3-甲基苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4c): 白色固体, 产率68%, m.p. 86~87 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-22.98(ρ= 0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ: 8.56(s, 1H), 7.62(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.33(d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.24~7.12(m, 7H), 7.08(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.83~6.73(m, 2H), 6.58(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.33(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.24(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.89(q, J=7.2 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.65(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.16(d, J=6.8 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.03(s, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 169.6, 169.3, 161.0, 160.2, 152.8, 143.7, 138.6, 137.4, 136.5, 134.0, 130.8, 129.3, 128.6, 128.5, 127.0, 126.9, 125.0, 120.7, 117.1, 114.9, 113.0, 112.9, 107.3, 56.0, 55.4, 38.1, 22.1, 21.3, 12.8。元素分析值C₃₁H₃₀N₂O₅:C 72.92, H 5.92, N 5.48; 实验值C 72.84, H 6.11, N 5.27。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(4-甲基苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4d):白色固体, 产率 69%, m.p.172~173 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$= -9.59(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:8.33(s, 1H), 7.63(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21~7.13(m, 6H), 7.01~6.96(m, 2H), 6.83(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 6.33(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.25(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.66(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.16(d, J=6.0 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 2.03(s, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 169.5, 169.1, 161.0, 160.2, 152.8, 143.7, 136.6, 134.8, 134.0, 133.8, 130.7, 129.3, 129.2, 128.6, 127.0, 126.9, 120.1, 114.9, 113.0, 112.9, 107.3, 56.0, 55.3, 38.2, 22.1, 20.8, 12.8。元素分析值C₃₁H₃₀N₂O₅:C 72.92, H 5.92, N 5.48; 实验值C 72.91, H 5.99, N 5.36。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(4-甲氧基苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4e):白色固体, 产率65%, m.p. 210~211 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-13.47(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ:9.96(s, 1H), 8.00(d, J=9.5 Hz), 7.61(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.31~7.08(m, 6H), 6.86(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.31(d, J=9.5 Hz, 1H), 6.20~6.11(m, 1H), 4.58(t, J=8.4 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.60~3.47(m, 2H), 3.05~2.91(m, 2H), 1.91(s, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, DMSO-d₆) δ: 170.4, 169.0, 160.6, 160.2, 155.6, 152.7, 145.1, 138.6, 132.4, 132.3, 131.6, 129.6, 128.4, 128.1, 126.6, 121.2, 114.6, 114.2, 113.1, 112.8, 108.4, 56.8, 55.8, 55.5, 37.6, 22.1, 13.2。元素分析值C₃₁H₃₀N₂O₆:C 70.70, H 5.74, N 5.31; 实验值C 70.66, H 5.85, N 5.30。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[4-二甲氧基苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4f):白色固体, 产率65%, m.p. 149~150 ℃。[α${]}_{D}^{25}$=-21.51(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ: 8.09(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.62(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.26~7.14(m, 5H), 6.83(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.51(d, J=6.1 Hz, 1H), 6.43~6.35(m, 2H), 6.32(t, J=4.3 Hz, 1H), 6.24(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.79(t, J=8.5 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.66~3.63(m, 5H), 3.21~3.07(m, 2H), 2.06(s, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 169.1, 168.5, 161.0, 160.2, 156.6, 152.8, 149.4, 143.7, 136.6, 133.4, 131.0, 129.3, 128.6, 127.0, 126.8, 120.6, 120.4, 115.0, 113.0, 112.9, 107.2, 103.5, 98.4, 56.0, 55.5, 55.4, 38.5, 22.1, 12.8。元素分析值C₃₂H₃₂N₂O₇: C 69.05, H 5.80, N 5.03; 实验值C 68.98, H 5.93, N 5.00。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(2-氟苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4g):白色固体, 产率66%, m.p. 157~158 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-22.88(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:8.36(s, 1H), 8.16~8.07(m, 1H), 7.62(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25~6.95(m, 9H), 6.82(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.47(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.32(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.23(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.87(q, J=7.2 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.65(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.18(d, J=7.1 Hz, 2H), 2.02(s, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 169.7, 169.6, 169.5, 161.0, 160.2, 153.9, 152.8, 151.4, 143.8, 136.4, 134.0, 130.7, 129.2, 128.6, 127.0, 124.7, 124.6, 124.3, 124.2, 122.1, 115.0, 114.9, 114.8, 113.0, 112.9, 107.3, 56.0, 55.3, 37.6, 22.1, 12.7。元素分析值C₃₀H₂₇FN₂O₅: C 70.03, H 5.29, N 5.44; 实验值C 70.30, H 5.33, N 5.37。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(4-氟苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4h):白色固体, 产率66%, m.p. 120~121 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-14.66(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ: 8.95(s, 1H), 7.63(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.41~7.07(m, 8H), 6.87~6.76(m, 3H), 6.61(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.32(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.24(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.93(q, J=7.3 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.64(d, J=7.5 Hz, 2H), 3.20~3.08(m, 2H), 2.02(s, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 169.5, 169.4, 161.0, 160.3, 160.2, 157.9, 152.8, 143.7, 136.4, 134.3, 133.6, 133.6, 130.6, 129.3, 128.5, 127.1, 126.9, 121.7, 121.6, 115.3, 115.1, 114.8, 113.0, 112.9, 107.3, 56.0, 55.3, 38.3, 22.1, 12.7。元素分析值C₃₀H₂₇FN₂O₅: C 70.03, H 5.29, N 5.44; 实验值C 70.00, H 5.50, N 5.36。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(2-氯苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4i):白色固体, 产率62%, m.p. 152~154 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-12.12(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:8.32~8.22(m, 2H, NH), 7.63(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.27(dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.25~7.17(m, 5H), 7.03~6.96(m, 1H), 6.83(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.38(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.35~6.29(m, 1H), 6.24(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.87(q, J=7.2 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.66(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.20(d, J=7.0 Hz, 2H), 2.04(s, 3H)。 ¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 169.5, 169.3, 161.0, 160.2, 152.8, 143.7, 136.3, 134.1, 134.0, 130.7, 129.2, 129.0, 128.8, 127.4, 127.1, 127.0, 124.8, 123.2, 121.6, 114.9, 113.0, 112.9, 107.2, 56.1, 55.4, 37.5, 22.1, 12.8。元素分析值C₃₀H₂₇ClN₂O₅:C 67.86, H 5.13, N 5.27; 实验值C 67.88, H 5.35, N 5.22。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(3-氯苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4j):白色固体, 产率63%, m.p. 162~163 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-22.52(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ: 9.15(s, 1H), 7.62(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.54(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22~7.01(m, 7H), 7.00~6.93(m, 1H), 6.81(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.35(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.24(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.93(q, J=7.2 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.64(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.22~3.06(m, 2H), 2.02(s, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 169.8, 169.7, 161.1, 160.2, 152.8, 143.8, 138.9, 136.3, 134.3, 134.2, 130.6, 129.6, 129.3, 128.5, 127.1, 126.9, 124.0, 119.9, 117.9, 114.8, 113.0, 112.9, 107.3, 56.0, 55.4, 38.1, 22.2, 12.8。元素分析值C₃₀H₂₇ClN₂O₅:C 67.86, H 5.13, N 5.27; 实验值C 67.75, H 5.26, N 5.19。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(4-氯苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4k):白色固体, 产率64%, m.p. 171~172 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-27.22(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:9.08(s, 1H), 7.63(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31~7.09(m, 7H), 7.07~7.00(m, 2H), 6.82(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.59(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.34(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.23(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.95(q, J=7.2 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.64(d, J=7.5 Hz, 2H), 3.22~3.05(m, 2H), 2.02(d, J=1.5 Hz, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 169.5, 160.9, 160.2, 152.8, 143.7, 136.3, 134.5, 130.4, 129.3, 128.9, 128.6, 128.5, 127.1, 126.9, 121.1, 114.8, 113.0, 112.9, 107.3, 56.0, 55.4, 38.2, 22.1, 12.7。元素分析值C₃₀H₂₇ClN₂O₅:C 67.86, H 5.13, N 5.27; 实验值C 67.80, H 5.19, N 5.29。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(2-溴苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4l):白色固体, 产率64%, m.p. 144~145 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-9.73(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:8.29~8.18(m, 2H), 7.63(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30~7.14(m, 6H), 6.93~6.87(m, 1H), 6.83(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.41~6.28(m, 2H), 6.24(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.87(q, J=7.1 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.66(d, J=7.5 Hz, 2H), 3.20(d, J=6.9 Hz, 2H), 2.04(d, J=1.5 Hz, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 169.5, 169.3, 161.0, 160.2, 152.8, 143.7, 136.2, 135.2, 134.0, 132.2, 130.7, 129.2, 128.8, 128.1, 127.1, 127.0, 125.4, 121.9, 114.9, 113.7, 113.0, 112.9, 107.3, 56.1, 55.3, 37.5, 22.1, 12.8。元素分析值C₃₀H₂₇BrN₂O₅:C 62.61, H 4.73, N 4.86; 实验值C 62.55, H 4.90, N 4.77。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(3-溴苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4m):白色固体, 产率67%, m.p. 96~97 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-20.06(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:9.10(s, 1H, NH), 7.67(s, 1H), 7.62(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24~7.07(m, 7H), 6.99(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.81(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.61(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.33(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.24(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.92(q, J=7.2 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.64(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.21~3.06(m, 2H), 2.02(s, 3H)。 ¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 169.8, 169.6, 161.0, 160.2, 152.8, 143.7, 139.0, 136.3, 134.3, 130.6, 129.9, 129.3, 128.5, 127.1, 126.9, 122.7, 122.3, 118.3, 114.8, 113.0, 112.9, 107.3, 56.0, 55.4, 38.0, 22.2, 12.8。元素分析值C₃₀H₂₇BrN₂O₅:C 62.61, H 4.73, N 4.86; 实验值C 62.52, H 4.87, N 4.75。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(4-溴苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4n):白色固体, 产率69%, m.p. 191~192 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-20.04(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ: 9.20(s, 1H), 7.63(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25~7.11(m, 8H), 6.82(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.34(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.24(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.97(d, J=7.3 Hz, 1H), 3.84(d, J=1.6 Hz, 3H), 3.64(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.22~3.05(m, 2H), 2.03(s, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 169.6, 169.5, 161.0, 160.1, 152.8, 143.7, 136.8, 136.3, 134.6, 131.5, 130.4, 129.3, 128.5, 127.1, 126.9, 121.4, 116.6, 114.7, 113.0, 112.9, 107.3, 56.1, 55.4, 38.2, 22.2, 12.8。元素分析值C₃₀H₂₇BrN₂O₅: C 62.61, H 4.73, N 4.86; 实验值C 62.50, H 4.71, N 4.68。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(3-硝基苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4o):白色固体, 产率63%, m.p. 157~158 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-38.64(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:9.43(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.83(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.64~7.49(m, 2H), 7.33~7.28(m, 2H), 7.17~7.05(m, 5H), 6.82(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.57(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.36(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.25(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.93(q, J=7.3 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.66(dd, J=7.5, 3.8 Hz, 2H), 3.24~3.08(m, 2H), 2.04(s, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ:170.0, 169.9, 161.0, 160.1, 152.8, 148.2, 143.7, 138.8, 136.1, 134.8, 130.4, 129.3, 129.2, 128.6, 127.1, 127.0, 125.4, 118.5, 114.7, 114.5, 113.0, 112.9, 107.3, 56.1, 55.5, 37.7, 22.2, 14.1, 12.7。元素分析值C₃₀H₂₇N₃O₇:C 66.58, H 5.03, N 7.76; 实验值C 66.61, H 5.20, N 7.58。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(4-硝基苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-8)-2-甲基-N-{1-[(4-硝基苯基)氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基}2-丁烯酰胺(4p):白色固体, 产率64%, m.p. 161~162 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-24.65(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:9.94(s, 1H), 7.86(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.63(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.51~7.44(m, 2H), 7.36(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19~7.07(m, 5H), 6.83(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.72(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.39(t, J=6.7 Hz, 1H), 6.22(d, J=9.5 Hz, 1H), 5.06(q, J=7.3 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.65(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.25~3.02(m, 2H), 2.07(s, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ:170.3, 169.6, 161.0, 160.1, 152.8, 143.8, 143.0, 135.9, 135.3, 135.2, 130.0, 129.2, 128.5, 127.3, 127.0, 124.5, 119.1, 114.5, 113.0, 112.9, 107.3, 56.1, 55.5, 38.3, 31.5, 22.6, 22.2, 14.1, 12.8。元素分析值C₃₀H₂₇N₃O₇:C 66.58, H 5.03, N 7.76; 实验值C 66.55, H 5.13, N 7.72。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(3-三氟甲基苯氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4q):白色固体, 产率59%, m.p. 98~100 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-20.66(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:9.36(s, 1H), 7.74(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.49~7.41(m, 1H), 7.33(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.26~7.06(m, 7H), 6.82(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.66(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.34(t, J=8.2 Hz, 1H), 6.24(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.96(q, J=7.3 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.65(d, J=7.5 Hz, 2H), 3.21~3.07(m, 2H), 2.02(s, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ:169.9, 161.1, 160.2, 152.8, 143.8, 138.2, 136.2, 134.4, 131.0, 130.7, 130.6, 129.2, 129.1, 128.5, 127.1, 127.0, 125.1, 122.8, 122.4, 120.5, 116.6, 114.7, 113.0, 112.9, 107.3, 56.0, 55.5, 38.1, 22.1, 12.7。元素分析值C₃₁H₂₇F₃N₂O₅:C 65.95, H 4.82, N 4.96; 实验值C 65.96, H 4.89, N 4.77。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(苄基氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4r):白色固体, 产率65%, m.p. 172~173 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-19.59(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:7.63(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25~7.12(m, 7H), 7.03~6.96(m, 2H), 6.84(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.31(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.25(d, J=9.4 Hz, 1H), 5.92(s, 1H), 4.56(q, J=7.9 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 3.66(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.47~3.27(m, 2H), 3.11~2.96(m, 2H), 2.72~2.51(m, 2H), 2.01(s, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ:170.7, 169.0, 161.0, 160.2, 152.8, 143.7, 138.5, 136.7, 133.6, 130.7, 129.3, 128.6, 128.5, 127.0, 126.9, 126.4, 115.0, 113.0, 112.9, 107.2, 56.1, 54.8, 40.5, 38.3, 35.4, 22.1, 12.7。元素分析值C₃₁H₃₀N₂O₅:C 72.92, H 5.92, N 5.48; 实验值C 73.01, H 6.02, N 5.35。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(2-氟苄基氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4s):白色固体, 产率68%, m.p. 123~124 ℃。 [α${]}_{D}^{25}$=-13.57(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:7.63(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.23~7.10(m, 4H), 7.02~6.79(m, 4H), 6.60(s, 1H), 6.41(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.34~6.16(m, 2H), 4.70(q, J=7.9 Hz, 1H), 4.35~4.12(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.64(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.16~2.94(m, 2H), 1.99(s, 3H)。 ¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ:170.8, 169.2, 163.1, 160.9, 160.7, 160.2, 152.8, 143.7, 136.5, 133.7, 133.5, 130.8, 129.3, 129.2, 129.1, 128.5, 127.0, 126.8, 115.3, 115.1, 114.9, 113.0, 112.9, 107.2, 56.0, 54.7, 42.5, 38.2, 22.1, 12.7。元素分析值C₃₁H₂₉FN₂O₅:C 70.44, H 5.53, N 5.30; 实验值C 70.18, H 5.64, N 5.30。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[1-氧代-3-苯基-1-(4-氟苄基氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4t):白色固体, 产率69%, m.p. 120~121 ℃。[α${]}_{D}^{25}$=-15.76(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:7.62(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21~7.09(m, 5H), 6.97(dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 6.89~6.78(m, 3H), 6.46(s, 1H), 6.26~6.14(m, 2H), 4.73(q, J=7.3 Hz, 1H), 4.33~4.11(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.64(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.13~3.00(m, 2H), 1.98(s, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ:170.9, 169.2, 163.1, 161.0, 160.7, 160.2, 152.8, 143.7, 136.5, 133.8, 133.5, 130.8, 129.3, 129.2, 129.1, 128.5, 127.0, 126.8, 115.3, 115.1, 114.9, 113.0, 112.9, 107.3, 56.1, 54.7, 42.5, 38.3, 22.1, 12.7。元素分析值C₃₁H₂₉FN₂O₅:C 70.44, H 5.53, N 5.30; 实验值C 70.41, H 5.53, N 5.24。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-[4-二氟苄基氨基)丙-2-基]丁-2-烯酰胺(4u):白色固体, 产率65%, m.p. 144~145 ℃。[α${]}_{D}^{25}$=-20.12(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:7.63(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21~6.96(m, 7H), 6.84(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.70(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.54(s, 1H), 6.42(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.31~6.22(m, 2H), 4.68(q, J=7.4 Hz, 1H), 4.35~4.20(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.65(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.11~2.99(m, 2H), 2.01(s, 3H)。¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ:171.0, 169.2, 161.0, 160.2, 152.8, 143.7, 136.4, 133.8, 130.7, 129.2, 128.5, 127.0, 126.8, 120.8, 114.9, 113.0, 112.9, 111.2, 111.0, 107.2, 103.9, 103.6, 103.4, 56.1, 54.6, 38.2, 36.6, 22.1, 12.7。元素分析值C₃₁H₂₈F₂N₂O₅:C 68.12, H 5.16, N 5.12; 实验值C 68.00, H 5.29, N 5.08。

(S, E)-4-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-基)-2-甲基-N-{1-氧代-3-苯基-1-[(噻吩-2-基甲基)氨基]丙-2-基}丁-2-烯酰胺(4v):白色固体, 产率68%, m.p. 214~215 ℃。[α${]}_{D}^{25}$=-27.78(ρ=0.5 mg·mL^-1, CHCl₃)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ:7.63(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20~7.10(m, 6H), 6.88~6.82(m, 2H), 6.78(d, J=3.4 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.42(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.26~6.16(m, 2H), 4.67(q, J=7.0 Hz, 1H), 4.54~4.36(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.64(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.14~3.00(m, 2H), 1.99(s, 3H)。 ¹³C-NMR(101 MHz, CDCl₃) δ: 170.6, 169.2, 161.0, 160.2, 152.8, 143.7, 140.3, 136.5, 133.6, 130.9, 129.3, 128.5, 127.0, 126.8, 126.7, 125.9, 125.0, 115.0, 113.0, 112.9, 107.2, 56.1, 54.5, 38.2, 22.1, 12.7。元素分析值C₂₉H₂₈N₂O₅S:C 67.42, H 5.36, N 5.42;实验值C 67.22, H 5.49, N.5.25。

1.3 抗菌活性筛选实验

标准菌株:S. aureus、E. coli源于北京北纳创联生物技术研究院;耐药菌株:MRSA和耐氟喹诺酮大肠杆菌(FREC),由遵义医科大学附属医院分离提供。以苯唑西林(oxacillin)为对照药,采用两倍稀释法测定目标物的MIC,测试方法参照文献[18]。

2 结果与讨论

收起

2.1 合成

以4a的合成为例,按“1.2.3”项下的方法,对目标物的合成条件进行筛选和优化。

由表1可以看出投料比、反应温度和时间均对收率产生不同程度影响。其中,不同投料比对目标物收率有明显影响,n_中间体2∶n_中间体3由1∶1增加到1∶1.2,收率明显提高,由38%提升到66%;但当投料比继续增加时,收率改变不明显。当反应温度从0 ℃升到20 ℃时,收率最高可达66%,但温度进一步升高,收率降低,当温度为40 ℃,收率仅40%,薄层色谱跟踪显示,在0~10 ℃反应不完全,而温度过高则有更多副产物生成。另外,反应1 h收率最高,时间太短反应不完全,时间太长又会有更多副反应发生。

2.2 抗菌活性

由表2可知,目标物对所测细菌均有不同的抑制作用,部分化合物表现出较优秀的抗菌活性。其中化合物4g、4h、4k、4o和4q对S. aureus有较好的活性,MIC值分别为32、32、32、8和16 μg·mL^-1;化合物4h、4k、4o和4q对E. coli的MIC值分别为8、32、2和4 μg·mL^-1,4o和4q的活性优于对照药苯唑西林;化合物4k、4o和4q对MRSA的MIC值分别为32、16和16 μg·mL^-1,远优于对照药;化合物4h、4k、4o和4q对FREC的MIC值分别为8、32、4和8 μg·mL^-1,也远优于对照药。

构效关系分析:①取代基R连接苯环时,环上连接给电子基,无抗菌活性,连接吸电子基,抗菌活性明显,吸电子效应越强,抗菌活性越显著;②取代基R为芳香苄基或取代芳香苄基,抗菌活性较弱;③与前期活性化合物A比较,抗S. aureus和MRSA活性提升不明显,但具有显著的抗E. coli和FREC活性,且扩大了抗菌谱。

3 结论

收起

通过对活性化合物A结构优化,设计合成的含L-苯丙氨酸结构的蛇床子素衍生物有较好的抗革兰阳性菌和阴性菌活性,尤其是化合物4o和4q对MRSA、E. coli和FREC的活性优于对照药,L-苯丙氨酸的引入能显著提升抗革兰阴性菌活性。

基金

收起

贵州省科技计划项目资助(科合基础-ZK[2024]一般265)
国家级大学生创新创业训练计划项目资助(202310661006)

参考文献

收起

文献

收起

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doi: 10.11669/cpj.2025.04.003

接收时间：2024-07-15
首发时间：2025-11-07
出版时间：2025-02-22

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文章信息

作者

出版历史

收稿日期：2024-07-15

基金

贵州省科技计划项目资助(科合基础-ZK[2024]一般265)

国家级大学生创新创业训练计划项目资助(202310661006)

作者信息

¹ 遵义医科大学药学院, 贵州遵义 563000

² 黔西南州中医院, 贵州兴义 562400

通讯作者:

^*杨家强,男,硕士,教授研究方向:新药物设计与合成Tel:(0851)28642339

参考文献

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/zgyxzz/CN/10.11669/cpj.2025.04.003

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

Compound		MIC /μg·mL^-1
Compound	R	S. aureus	E. coli	MRSA	FREC
4a	Ph	128	128	>128	>128
4b	2-CH₃Ph	>128	>128	>128	>128
4c	3-CH₃Ph	>128	>128	>128	>128
4d	4-CH₃Ph	>128	>128	>128	>128
4e	4-OCH₃Ph	>128	>128	>128	>128
4f	2,4-diOCH₃Ph	>128	>128	>128	>128
4g	2-FPh	32	64	64	64
4h	4-FPh	32	8	64	8
4i	2-ClPh	128	128	128	128
4j	3-ClPh	>128	>128	>128	>128
4k	4-ClPh	32	32	32	32
4l	2-BrPh	128	128	>128	128
4m	3-BrPh	>128	>128	>128	>128
4n	4-BrPh	128	128	128	128
4o	3-NO₂Ph	8	2	16	4
4p	4-NO₂Ph	64	32	64	64
4q	3-CF₃Ph	16	4	16	8
4r	PhCH₂	>128	>128	>128	>128
4s	2-FPhCH₂	>128	>128	>128	>128
4t	4-FPhCH₂	128	128	128	128
4u	2,4-diFPhCH₂	>128	128	>128	>128
4v	Thiazolyl methyl	>128	>128	>128	>128
Oxacillin		0.5	16	256	64