中国药学杂志

t/d	Content (High temperature 60 ℃)/%	Content(High humidity 25 ℃,RH:75%±1%) /%	Content(Lighting 25 ℃,4 000 lx) /%
0	102.55±0.09	100.76±0.60	102.18±0.63
5	98.41±1.45	96.37±0.94	102.68±0.27
10	100.59±0.31	95.26±0.62	101.26±1.50

t/d

Content
(High temperature
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T/℃	K /L·mol^-1	ΔG /kJ·mol^-1	ΔH /kJ·mol^-1	ΔS /J·mol^-1·K^-1
25	46.08	-7.90	-17.17	-31.09
31	41.91	-7.72	-	-
37	36.61	-7.53	-	-
43	31.02	-7.34	-	-
50	25.83	-7.12	-	-

T/℃

K
/L·mol^-1

ΔG
/kJ·mol^-1

ΔH
/kJ·mol^-1

ΔS
/J·mol^-1·K^-1

46.08

-7.90

-17.17

-31.09

41.91

-7.72

36.61

-7.53

31.02

-7.34

25.83

-7.12

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Parameters	MTX	MTX-NIC PM	MTX-NIC CA
t_1/2/h	11.69	±1.32	10.56	±2.96¹⁾	11.40	±0.20¹⁾
t_max/h	0.88	±0.22	0.92	±0.22¹⁾	1.25	±0.25²⁾
ρ_max/μg·L^-1	585.07	±72.20	578.63	±80.85¹⁾	898.06	±85.56²⁾
AUC_0-_t/μg·h·L^-1	3 066.40	±265.23	3 305.65	±348.95¹⁾	4 951.40	±888.13²⁾
AUC_0-∞/μg·h·L^-1	4 129.52	±625.22	3 794.66	±614.80¹⁾	5 788.43	±738.65²⁾
F/%		91.89	140.17²⁾

Parameters

MTX

MTX-NIC PM

MTX-NIC CA

t_1/2/h

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±1.32

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±2.96¹⁾

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Parameters

MTX

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AUC_0-∞/μg·h·L^-1

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±738.65²⁾

F/%

91.89

140.17²⁾

甲氨蝶呤-烟酰胺共无定型物的体内外性质评价及增溶机制研究

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高慧冰 , 李元春 , 李甜甜 , 杨彩琴 ^*

中国药学杂志 | 论著 2025,60(5): 474-480

收起

中国药学杂志 | 论著 2025, 60(5): 474-480

甲氨蝶呤-烟酰胺共无定型物的体内外性质评价及增溶机制研究

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高慧冰, 李元春, 李甜甜, 杨彩琴^*

作者信息

河北医科大学药学院, 石家庄 050017

高慧冰,女,硕士研究生研究方向:靶向给药系统

通讯作者:

^* 杨彩琴,女,硕士,教授研究方向:超分子药物体系 Tel:(0311)86265627

Evaluation of Properties of Coamorphous Methotrexate-Nicotinamide in Vitro and in Vivo and Research on the Solubilization Mechanism

Huibing GAO, Yuanchun LI, Tiantian LI, Caiqin YANG^*

Affiliations

School of Pharmacy, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China

出版时间: 2025-03-08 doi: 10.11669/cpj.2025.05.004

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摘要

收起

目的制备甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)-烟酰胺(nicotinamide,NIC)共无定型物(methotrexate-nicotinamide coamorphous,MTX-NIC CA),评价体外理化性质及大鼠体内药动学行为,探究其增溶机制。方法采用熔融法制备并用粉末X射线衍射等技术表征共无定型物的形成;考察MTX-NIC CA物理稳定性和MTX与NIC结合的热力学稳定性;采用相溶解度法研究增溶机制;采用高效液相色谱法测定大鼠血浆中MTX的浓度,绘制药动曲线。结果 MTX-NIC CA的物理稳定性良好;MTX与NIC结合反应为自发的焓驱动反应,NIC对MTX的增溶机制是二者在溶液中生成了络合比为1∶1的A_L型可溶性络合物。体内药动结果显示,MTX-NIC CA与MTX原料药相比,t_max延长,c_max、药时曲线下面积(area under the curve,AUC_0-_t、AUC_0-∞)、相对生物利用度均显著提高(P<0.05)。结论采用熔融法成功制备了稳定性良好的MTX-NIC CA,共无定型物的形成提高了难溶性药物的生物利用度。

关键词

甲氨蝶呤 / 烟酰胺 / 共无定型 / 增溶机制 / 稳定性 / 生物利用度

Abstract

收起

OBJECTIVE To prepare methotrexate (MTX)-nicotinamide (NIC) coamorphous (MTX-NIC CA), evaluate its pharmacokinetic behavior in rats, and explore its solubilization mechanism. METHODS The coamorphous complex was prepared by melting method and characterized by powder X-ray diffraction and other techniques; the physical stability and thermodynamic stability of MTX-NIC CA were examined. The solubilization mechanism was studied by solubility profile method. The concentration of MTX in rat plasma was determined by high-performance liquid chromatography and the pharmacokinetic curve was drawn. RESULTS The physical stability of MTX-NIC CA was good; the reaction of MTX with NIC was a spontaneous enthalpy-driven reaction, and the mechanism of NIC for enhancing the solubility of MTX was that a soluble A_L-type complex with a ligand-to-metal ratio of 1∶1 was formed in solution. Compared with the raw drug MTX, the t_max of MTX-NIC CA was prolonged, and the c_max, AUC_0-_t, AUC_0-∞ and F were significantly increased (P<0.05). CONCLUSION The MTX-NIC CA is successfully prepared by melting method with good stability, and the formation of co-amorphous complex improves the bioavailability of poorly soluble drugs.

Key words

methotrexate / nicotinamide / coamorphous form / solubilization mechanism / stability / bioavailability

引用本文

高慧冰, 李元春, 李甜甜, 杨彩琴. 甲氨蝶呤-烟酰胺共无定型物的体内外性质评价及增溶机制研究. 中国药学杂志, 2025 , 60 (5) : 474 -480 . DOI: 10.11669/cpj.2025.05.004

Huibing GAO, Yuanchun LI, Tiantian LI, Caiqin YANG. Evaluation of Properties of Coamorphous Methotrexate-Nicotinamide in Vitro and in Vivo and Research on the Solubilization Mechanism[J]. Chinese Pharmaceutical Journal, 2025 , 60 (5) : 474 -480 . DOI: 10.11669/cpj.2025.05.004

正文

收起

共无定型(coamorphous,CA)是由活性药物成分(active pharmaceutical ingredients,API)与共无定型前体(coamorphous forms,CAF)之间通过分子间相互作用而形成的多组分单相固态无定型体系^[1]。因其“无定型”本质,其对活性药物的溶解度、溶出度以及生物利用度的改善相比共晶^[2]更具吸引力,共无定型中CAF的存在约束了药物分子API的运动,减少了药物分子间的聚集,克服了单个无定型态易结晶的缺点,增加了无定型药物的稳定性。参与形成共无定型的CAF往往是小分子辅料,因此克服了无定型固体分散体中因使用大量聚合物而导致载药量低和制剂服用困难等应用局限^[3-4]。共无定型体系为药物分子的新剂型设计提供了一个重要的选择,为药物研发注入了新的活力^[5-6]。虽然共无定型药物兼具无定型药物的优点,还能克服单个无定型药物不稳定的缺点,但其本质上仍是无定型态,是热力学上的高能态,容易向能量更低的晶态转变,因而稳定性研究是共无定型开发和应用的关键问题。

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是一种剂量依赖性药物,在较低剂量下具有免疫抑制特性,可治疗多种风湿疾病,在较高剂量下可作为抗癌药物,用于治疗恶性疾病,如骨肉瘤和膀胱癌等^[7-9]。但由于其属于生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BSC)Ⅳ类药物,水溶性和渗透性低,口服生物利用度差^[10],且治疗窗口较窄,需要大量服用才能达到预期疗效,从而限制了其治疗效果。国内外研究通过制备固体分散体、微球、包合物和脂质体等来提高甲氨蝶呤的溶解性能^[11-12],但存在载药量低、稳定性差、生物利用度提高有限等缺点。因此,寻找改善甲氨蝶呤生物利用度的新方法具有很高的研究价值。烟酰胺(nicotinamide,NIC)具有良好的水溶性和渗透性,且成本低、毒性小,其作为共晶/共无定型中的共前体已有报道,在优化难溶性API的溶解性和口服生物利用度方面具有很大潜力^[11-13],Liu等^[14]通过制备6,7-二羟基香豆素(Esculetin)- NIC共晶改善了Esculetin的溶出行为和生物利用度, Fael等^[15]证明了NIC作为共前体提高了吲哚美辛的溶解度和溶出速率。

本研究基于MTX低溶解性、低渗透性等缺点,以NIC为CAF构建MTX-NIC共无定型超分子体系,并对上述产物的纯度、稳定性、溶解性、渗透性及体内药代动力学方面进行探索,该研究为MTX高效剂型的研究和开发提供理论基础。

1 仪器、试药与动物

收起

1.1 仪器

差示扫描量热分析仪DSC214(德国耐驰仪器制造有限公司);X射线衍射仪SmartLab SE(美国 Rigaku公司);红外光谱仪Spectrum Two(美国铂金埃尔默股份有限公司);核磁共振波谱仪WIPM-NMR-400(中科牛津波谱技术有限公司);高效液相色谱仪LC-1200(美国Agilent公司)。

1.2 试药

MTX(批号:CQC059,纯度:99.1%)、阿魏酸(批号:BGX276,纯度:99%,毕得医药公司);NIC(批号:98-92-0,纯度:>99.0%,梯希爱化成工业发展有限公司);甲醇、乙腈为色谱纯;水为超纯水。

1.3 实验动物

雄性SD大鼠,体质量(250±10)g(河北伊维沃生物科技有限公司),饲养于河北医科大学实验动物中心,实验前12 h禁食进水。动物实验经河北医科大学实验动物福利伦理委员会批准(2023040)。

2 方法

收起

2.1 MTX-NIC CA的制备

采用熔融法制备MTX-NIC CA:取MTX(88.16 mg)和NIC(11.84 mg)原料药混合均匀,置于管式炉,以5 ℃·min^-1的速率升温,升温范围25~140 ℃,140 ℃恒温5 min,骤冷,研细,干燥保存备用。

2.2 MTX-NIC CA的表征分析

粉末X射线衍射(powder x-ray diffraction,PXRD)分析:设2θ为5~40°,步长为0.02°,步速为10 °·min^-1;差示扫描量热(differential scanning calorimetry,DSC)分析:升温速率:10 ℃·min^-1,N₂流速:40 mL·min^-1,温度范围:30~240 ℃;偏光显微镜成像(polarized light microscopy,PLM)分析:取适量干燥样品,20倍物镜,通过摄像机收集显微镜图像;傅里叶变换红外光谱(fourier transform infrared spectroscopy,FT-IR)分析:采用KBr压片法,用IR仪在4 000~400 cm^-1波数范围内进行分析。

2.3 MTX-NIC CA的纯度分析

高效液相色谱(HPLC)法:采用外标法^[16]测定共无定型物MTX和NIC的含量。色谱条件:C₁₈反向色谱柱(4.6 mm×150 mm,5 μm,Agela);柱温30 ℃;流动相为乙腈-体积分数0.05%甲酸水溶液(20∶80);流速0.6 mL·min^-1,进样量10 μL。紫外检测波长:MTX和NIC均为262 nm。氢核磁(¹H-NMR)分析:取适量样品于氘代DMSO中,在293.1 K下测定氢核磁谱图。光谱宽度:11 013 Hz,扫描次数:16,弛豫时间D1:1 s。

2.4 MTX-NIC CA的物理稳定性研究

2.4.1 高温、高湿、强光照射试验

参照《中国药典》2020年版原料药物与制剂稳定性试验指导原则^[17],检测第5天和第10天样品药物含量和PXRD图谱。高温条件:60 ℃;高湿条件:25 ℃,RH:(75±1)%;强光照射条件:25 ℃,4 000 lx。

2.4.2 引湿性试验

参照《中国药典》2020年版药物引湿性试验指导原则考察MTX-NIC CA引湿性。

2.5 MTX-NIC CA的理化性质研究

2.5.1 MTX-NIC CA的平衡溶解度

取过量的MTX原料药、MTX与NIC的物理混合物(methotrexate-nicotinamide physical mixture,MTX-NIC PM)和MTX-NIC CA各3份,分别置于棕色玻璃瓶内,加水10 mL,以37 ℃、100 r·min^-1的条件在空气摇床内振摇至平衡,经0.45 μm微孔滤膜过滤,采用紫外分光光度法在303 nm处测定溶液的吸光度(A),代入标准曲线:A=0.052 31c-0.003 28(r=0.999 9),计算不同样品的平衡溶解度(c)。

2.5.2 MTX-NIC CA的溶出度

精密称定MTX原料药、MTX-NIC PM和MTX-NIC CA,以蒸馏水为溶出介质,采用“桨法”进行测定^[17],转速:100 r·min^-1,温度:(37±0.5)℃,并于1、5、10、15、20、30、45、60、120、180、240 min定时取样,同时补充同体积同温度的溶出介质。过滤,测定吸光度,计算溶出度,各样品平行3份。

2.5.3 MTX-NIC CA的渗透性

称取过量的MTX原料药、MTX-NIC PM、MTX-NIC CA(均相当于MTX 2 mg)分别加入1 mL水中混悬,将混悬液置于供体室中,在接收池加入一定体积的pH=6.8空白缓冲溶液,通过聚四氟乙烯(PTFE)人工膜将两侧隔开, 温度:37 ℃,转速:300 r·min^-1,分别于1,5,10,15,20,30,45,60,90,120,180,240 min取样200 μL,并补充相同体积缓冲液,测定吸光度。计算累积渗透量Q^[18]及终点渗透速率J^[19],各样品平行3份。

2.6 MTX-NIC CA的增溶机制研究

精密配置不同浓度的NIC水溶液(0、0.008、0.016、0.032、0.064 mol·L^-1)。取上述溶液10 mL,加入过量的MTX原料药,将混合溶液放置在摇床中以100 r·min^-1的转速在5个不同温度下振摇至平衡,过滤,测定吸光度,计算溶液中MTX的物质的量浓度(mol·L^-1),以MTX的浓度对NIC的浓度做线性回归,得到不同温度下的相溶解度曲线。根据公式1计算MTX和NIC之间的结合常数K。根据范特霍夫(Van't Hoff)方程(公式2)和吉布斯-亥姆霍兹(Gibbs-Helmholtz)方程(公式3)计算热力学函数:焓变(ΔH)、熵变(ΔS)与吉布斯自由能变(ΔG)。

公式(1)K=

斜 率 截 距

×(1-斜率)

公式(2)Van't Hoff方程:lnK=-

Δ H R T

Δ S R

公式(3)Gibbs-Helmholtz方程:ΔG=ΔH-TΔS

其中R为通用气体常数,T为温度。

2.7 MTX-NIC CA在SD大鼠内的体内药动学研究

2.7.1 液相色谱

色谱条件:色谱柱为C₁₈反向色谱柱(4.6 mm×150 mm,5 μm,Agela);流动相:A:乙腈,B:体积分数0.05%甲酸水溶液。梯度洗脱条件:0~5 min,8%A;5~7 min:8%~30%A;7~12 min,30%A;12~13 min,30%~8%A;13~15 min,8%A。柱温为30 ℃,洗脱速度为1 mL·min^-1,检测波长为303 nm,内标物:阿魏酸对照品(FA,10 μg·mL^-1)。

2.7.2 分组与给药

将SD大鼠随机分为MTX原料药组、MTX-NIC PM组以及MTX-NIC CA组,每组6只。分别精密称取含MTX 60 mg的原料药,MTX-NIC PM以及MTX-NIC CA样品,悬浮于5 mL含质量分数0.5%的羧甲基纤维素钠水溶液中,超声20 min,涡旋5 min,得MTX质量浓度为12.00 mg·mL^-1的药物混悬液。实验前12 h禁食进水,按照60 mg·kg^-1的剂量灌胃给药^[20],分别于5、15 min、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24 h大鼠眼内眦取血,加入到肝素化离心管,4 ℃,4 000 r·min^-1离心10 min,取上清液,置于冰箱-20 ℃条件下避光储存。

2.7.3 血浆样品的处理及含量测定

吸取血浆样品100 μL,加入20 μL FA工作液、乙腈300 μL,涡旋混匀2 min,于15 000 r·min^-1,4 ℃离心10 min,吸取上层清液,40 ℃下氮气吹干。残余固体用100 μL体积分数80%甲醇水溶液复溶,超声30 s后,涡旋2 min,于15 000 r·min^-1,4 ℃离心10 min,吸取上清液80 μL进样分析。将对照品的MTX与FA的峰面积比(Y)代入线性方程:Y=0.000 34c+0.025 41(r=0.999 8),计算血浆中MTX的浓度(c)。

2.7.4 药动参数计算

以大鼠的测定血浆结果为基础,借助DAS 2.0 软件对数据进行处理,计算相应的药动学参数,主要包括:最大血药浓度(c_max)、达峰时间(t_max)、消除半衰期(t_1/2)和药时曲线下面积(area under the curve,AUC_0-_t,AUC_0-∞),相对生物利用度(F)。F=AUC_0-∞(共无定型)/AUC_0-∞(原料药)×100%

3 结果

收起

3.1 MTX-NIC CA的表征分析

3.1.1 PXRD和DSC

如图1A所示,MTX的特征衍射峰为9.37°,11.56°,12.99°,27.08°、27.99°等,NIC的特征衍射峰为14.57°、22.19°等。MTX-NIC PM存在MTX和NIC特征晶体衍射峰。而MTX-NIC CA呈现为一个驼峰状衍射晕,无明显的晶体衍射峰,表明以无定型形式存在。如图1B所示,MTX的DSC曲线上139.4 ℃处为其脱水吸热峰,熔点为213.7 ℃,NIC的熔点为131.0 ℃。在MTX-NIC CA中属于MTX和NIC的熔点峰消失,且在70.9 ℃具有单一的玻璃转化温度(T_g),表明MTX和NIC之间形成了单相的共无定形体系。而MTX-NIC PM中,分别在227.7 ℃和124.8 ℃出现了MTX和NIC的熔点峰,推断物理混合物中MTX和NIC分子依然保持其晶态形式,但二者在加热熔融过程中彼此相互影响,导致熔点出现不同程度的变化,该结果与文献[21]报道的结果一致。

3.1.2 PLM

如图2所示,MTX原料药的PLM图呈现不规则块状,具有明暗交替变化的双折射现象,表明其以晶态形式存在;MTX-NIC CA的PLM图呈现暗视野,无明显的双折射现象,表明以无定型态存在。

3.1.3 FT-IR

MTX-NIC PM的图谱基本为两个原料药图谱的简单叠加(图3),说明二者之间并无相互作用。在MTX-NIC CA中,MTX的ν-OH振动峰从3 367 cm^-1移动到了3 336 cm^-1,νC=O振动峰从1 647 cm^-1移动至1 640 cm^-1;NIC中的ν-NH振动峰从3 366 cm^-1移动到了3 336 cm^-1,ν C=O振动峰从1 680 cm^-1移动到了1 673 cm^-1。综合以上结果推测,共无定型物中MTX与NIC之间以O-H…O=C和C=O…H-N两种氢键连接。

3.2 MTX-NIC CA的纯度分析

HPLC分析:图4显示MTX-NIC CA谱图中出现了NIC和MTX的峰,且与两原料药的出峰时间基本相同,无杂质峰。计算得到MTX与NIC的摩尔比为2∶1.048,近似于2∶1,这与MTX和NIC的投料比一致,进一步证明了该制备条件下得到的MTX-NIC CA纯度较高,不存在分解现象。

¹H-NMR分析:在MTX-NIC CA氢谱中,所有峰的位置都和原料药均能对应(图5)。8.57对应MTX中的H原子,积分为1;9.03对应NIC中的H原子,积分为0.59。根据MTX和NIC的H原子的积分比可知共无定型物中两组分的物质的量比为2∶1。

3.3 MTX-NIC CA的物理稳定性研究

3.3.1 高温、高湿和强光照射实验

MTX-NIC CA样品在高温和光照条件下稳定,其含量和无定型轮廓并未发生变化;虽具有一定吸湿性,但在PXRD图中仍保持驼峰衍射晕。表明MTX-NIC CA具有较好的物理稳定性,结果见表1、图6。

3.3.2 引湿性试验

MTX-NIC CA吸湿增重为6.59%,介于2%和15%之间,共无定型具有引湿性。

3.4 MTX-NIC CA的理化性质研究

3.4.1 体外溶解度和溶出度

制备为MTX-NIC CA后,MTX溶解度由102.45 μg·mL^-1提高到178.79 μg·mL^-1;4 h内MTX的溶出度由73.50%上升到81.36%,MTX原料药与MTX-NIC CA的溶解度和溶出度均具有显著性差异(P<0.05)。

3.4.2 渗透性研究

MTX-NIC CA的终点Q值(3 080.56 μg·cm^-2)相比于MTX原料药(2 830.84 μg·cm^-2)提高了8.8%(P<0.05),其渗透速率保持快速上升趋势,4 h的渗透速率由3.21 μg·cm^-2·min^-1提高到4.45 μg·cm^-2·min^-1。药物形成共无定型后,溶解度得到了明显的改变,增大了膜两侧的浓度梯度,浓度差作为驱动力使渗透性增加^[22-23]。综合体外溶解性与渗透性的实验结果:将MTX制成共无定型后,不仅促进了药物的溶解,还提高了药物的渗透性,这对于提高MTX的生物利用度具有潜在的优势。

3.5 MTX-NIC CA的增溶机制研究

不同温度下,MTX浓度随着NIC浓度的增加而呈现线性增加(图7),由此表明MTX与NIC能够形成物质的量比1∶1的A_L型可溶性络合物^[24-25]。由5个不同温度下对应的MTX溶解度绘制标准曲线,通过回归方程lnK=2 065.44/T-3.74求出不同温度下结合常数,根据公式2和公式3计算焓变(ΔH)、熵变(ΔS)与吉布斯自由能变(ΔG),结果见表2,在实验温度条件下,该结合反应的ΔG<0,属于自发反应,并且随着温度的升高,ΔG值增大,说明温度升高不利于MTX-NIC CA的形成。ΔS<0,说明MTX和NIC相互作用的过程是熵值减小的过程,根据Gibbs-Helmholtz方程,熵值减小不利于反应的进行,但是较大的负焓变弥补了不利的熵变,使得反应可以顺利进行,说明此反应为焓驱动反应^[26]。本部分计算了MTX与NIC的结合常数及热力学函数,评估了二者相互作用的稳定性,从能量观点分析阐述了MTX与NIC结合的驱动力。

3.6 MTX-NIC CA在SD大鼠内的体内药动学研究

MTX经口服给药后体内吸收情况并不理想,血药浓度较低,吸收差(图8)。MTX制备为共无定型物后,可以明显提高其在体内的药物浓度,改善体内吸收情况。药动学参数见表3,MTX-NIC CA与MTX或MTX-NIC PM相比,t_max延长,c_max、AUC_0-_t、AUC_0-∞、F均显著提高(P<0.05)。这些结果说明,与MTX或MTX-NIC PM相比,MTX-NIC CA具有更高的生物利用度。在MTX-NIC CA中,生物利用度的改善一方面归因于水溶性的提高,另一面也与共无定型体系的脂溶性和渗透性提高密切相关,MTX生物利用度的提高是其溶解性和渗透性的综合效应。

4 讨论

收起

本研究选择具有优异的水溶性和渗透性的药物NIC作为共无定型形成物,利用熔融法制备MTX-NIC CA体系,与喷雾干燥法和旋转蒸发法相比^[27-28],制备方法简单环保,不产生溶剂残留。通过PXRD和DSC、PLM表征了共无定型物的形成,采用FT-IR技术分析了共无定型物中潜在的分子间作用力,利用HPLC和¹H-NMR评价了共无定型物的纯度及定量计算了两组分的物质的量比。

由于共无定型物本质上仍然是无定型态,其容易向能量更低的晶态转变,因而共无定型物稳定性研究是其开发和应用的关键问题。本研究系统全面地考察了共无定型物的物理稳定性及热力学稳定性,从能量观点分析阐述了MTX与NIC结合的驱动力和MTX-NIC CA的增溶机制,为药物储存和制剂开发提供了保障。

本研究中制备的MTX-NIC CA改善了药物的低渗透性和低水溶性,从而提高了MTX的生物利用度,这与Meng^[29]和Chen等^[30]研究一致。从临床应用角度来看,共无定型物的形成可以使MTX在更小剂量下发挥更大的疗效,减少单次MTX的使用量,在临床治疗中有更大优势。本研究为改善BSC Ⅳ类药物的溶解性、渗透性和生物利用度提供技术支持和指导作用。下一步还需展开对MTX共无定型物的体内外药效学评价,综合评估其临床应用价值。

基金

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2025年第60卷第5期

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doi: 10.11669/cpj.2025.05.004

接收时间：2024-11-04
首发时间：2025-11-07
出版时间：2025-03-08

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收稿日期：2024-11-04

基金

河北省自然科学基金项目资助(H2020206128)

作者信息

河北医科大学药学院, 石家庄 050017

通讯作者:

^* 杨彩琴,女,硕士,教授研究方向:超分子药物体系 Tel:(0311)86265627

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

t/d	Content (High temperature 60 ℃)/%	Content(High humidity 25 ℃,RH:75%±1%) /%	Content(Lighting 25 ℃,4 000 lx) /%
0	102.55±0.09	100.76±0.60	102.18±0.63
5	98.41±1.45	96.37±0.94	102.68±0.27
10	100.59±0.31	95.26±0.62	101.26±1.50

t/d

Content
(High temperature
60 ℃)/%

Content(High humidity
25 ℃,RH:75%±1%)
/%

Content(Lighting
25 ℃,4 000 lx)
/%

102.55±0.09

100.76±0.60

102.18±0.63

98.41±1.45

96.37±0.94

102.68±0.27

100.59±0.31

95.26±0.62

101.26±1.50

T/℃	K /L·mol^-1	ΔG /kJ·mol^-1	ΔH /kJ·mol^-1	ΔS /J·mol^-1·K^-1
25	46.08	-7.90	-17.17	-31.09
31	41.91	-7.72	-	-
37	36.61	-7.53	-	-
43	31.02	-7.34	-	-
50	25.83	-7.12	-	-

T/℃

K
/L·mol^-1

ΔG
/kJ·mol^-1

ΔH
/kJ·mol^-1

ΔS
/J·mol^-1·K^-1

46.08

-7.90

-17.17

-31.09

41.91

-7.72

36.61

-7.53

31.02

-7.34

25.83

-7.12

Parameters	MTX	MTX-NIC PM	MTX-NIC CA
t_1/2/h	11.69	±1.32	10.56	±2.96¹⁾	11.40	±0.20¹⁾
t_max/h	0.88	±0.22	0.92	±0.22¹⁾	1.25	±0.25²⁾
ρ_max/μg·L^-1	585.07	±72.20	578.63	±80.85¹⁾	898.06	±85.56²⁾
AUC_0-_t/μg·h·L^-1	3 066.40	±265.23	3 305.65	±348.95¹⁾	4 951.40	±888.13²⁾
AUC_0-∞/μg·h·L^-1	4 129.52	±625.22	3 794.66	±614.80¹⁾	5 788.43	±738.65²⁾
F/%		91.89	140.17²⁾

Parameters

MTX

MTX-NIC PM

MTX-NIC CA

t_1/2/h

11.69

±1.32

10.56

±2.96¹⁾

11.40

±0.20¹⁾

t_max/h

0.88

±0.22

0.92

±0.22¹⁾

1.25

±0.25²⁾

ρ_max/μg·L^-1

585.07

±72.20

578.63

±80.85¹⁾

898.06

±85.56²⁾

AUC_0-_t/μg·h·L^-1

3 066.40

±265.23

3 305.65

±348.95¹⁾

4 951.40

±888.13²⁾

AUC_0-∞/μg·h·L^-1

4 129.52

±625.22

3 794.66

±614.80¹⁾

5 788.43

±738.65²⁾

F/%

91.89

140.17²⁾