中国药学杂志

Factor	Level
A	1∶20	1∶10
B	1∶28	1∶7
C	0.5	1

Factor	Level
A	1∶20	1∶10
B	1∶28	1∶7
C	0.5	1

Std	Run	Factors	Responses/nm
15	1	0.1	0.09	0.75	112.12
9	2	0.10	0.04	0.50	142.33
6	3	0.15	0.09	0.50	169.91
16	4	0.10	0.09	0.75	132.13
5	5	0.05	0.09	0.50	167.12
3	6	0.05	0.14	0.75	170.12
12	7	0.10	0.14	1.00	177.56
2	8	0.15	0.04	0.75	145.12
13	9	0.10	0.09	0.75	125.11
8	10	0.15	0.09	1.00	157.56
14	11	0.10	0.09	0.75	107.12
11	12	0.10	0.04	1.00	114.19
10	13	0.10	0.14	0.50	115.09
7	14	0.05	0.09	1.00	181.62
4	15	0.15	0.14	0.75	120.21
1	16	0.05	0.14	0.75	180.78
17	17	0.10	0.09	0.75	100.12

Std	Run	Factors	Responses/nm
15	1	0.1	0.09	0.75	112.12
9	2	0.10	0.04	0.50	142.33
6	3	0.15	0.09	0.50	169.91
16	4	0.10	0.09	0.75	132.13
5	5	0.05	0.09	0.50	167.12
3	6	0.05	0.14	0.75	170.12
12	7	0.10	0.14	1.00	177.56
2	8	0.15	0.04	0.75	145.12
13	9	0.10	0.09	0.75	125.11
8	10	0.15	0.09	1.00	157.56
14	11	0.10	0.09	0.75	107.12
11	12	0.10	0.04	1.00	114.19
10	13	0.10	0.14	0.50	115.09
7	14	0.05	0.09	1.00	181.62
4	15	0.15	0.14	0.75	120.21
1	16	0.05	0.14	0.75	180.78
17	17	0.10	0.09	0.75	100.12

Batch	Predicted/nm	Observed/nm	Predicted error/%
1		108.12	1.79
2	110.09	111.92	1.66
3		112.09	1.81
4	-	110.71	1.75

Batch	Predicted/nm	Observed/nm	Predicted error/%
1		108.12	1.79
2	110.09	111.92	1.66
3		112.09	1.81
4	-	110.71	1.75

Sample	Model	Expression	Fitted equation	r²
PLB	Zero-order kinetics	Q=a₁+k₁t	y=0.115 7t+0.423	0.520 3
	First-order kinetics	ln(1-Rt)=a₂+k₂t	y=-0.323 7t-0.655 6	0.649 6
	Higuchi	Rt=a₃+k₃t_1/2	y=2.105 7t-0.207	0.702 7
	Weibull	ln[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t	y=0.636 6t+0.037 2	0.844 4
PLB-HA-DSA	Zero-order kinetics	Q=a₁+k₁t	y=0.152 7t+0.131 3	0.859 0
	First-order kinetics	ln(1-Rt)=a₂+k₂t	y=-0.296 3t-0.120 2	0.919 0
	Higuchi	Rt=a₃+k₃t_1/2	y=2.381 8t+0.173 9	0.949 1
	Weibull	ln[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t	y=0.790 4t-0.818 8	0.964 2

Sample	Model	Expression	Fitted equation	r²
PLB	Zero-order kinetics	Q=a₁+k₁t	y=0.115 7t+0.423	0.520 3
	First-order kinetics	ln(1-Rt)=a₂+k₂t	y=-0.323 7t-0.655 6	0.649 6
	Higuchi	Rt=a₃+k₃t_1/2	y=2.105 7t-0.207	0.702 7
	Weibull	ln[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t	y=0.636 6t+0.037 2	0.844 4
PLB-HA-DSA	Zero-order kinetics	Q=a₁+k₁t	y=0.152 7t+0.131 3	0.859 0
	First-order kinetics	ln(1-Rt)=a₂+k₂t	y=-0.296 3t-0.120 2	0.919 0
	Higuchi	Rt=a₃+k₃t_1/2	y=2.381 8t+0.173 9	0.949 1
	Weibull	ln[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t	y=0.790 4t-0.818 8	0.964 2

Sample	Model	Expression	Fitted equation	r²
PLB	Zero-order kinetics	Q=a₁+k₁t	y=0.111 4t+0.399 7	0.522 4
	First-order kinetics	In(1-Rt)=a₂+k₂t	y=-0.279 8t-0.599 4	0.631 1
	Higuchi	Rt=a₃+k₃t_1/2	y=2.196 6t-0.196 2	0.706 7
	Weibull	In[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t	y=0.615 5t-0.066 6	0.848 6
	Zero-order kinetics	Q=a₁+k₁t	y=0.132t+0.113 9	0.895 7
PLB-HA-DSA	First-order kinetics	In(1-Rt)=a₂+k₂t	y=0.226t-0.103 1	0.940 6
	Higuchi	Rt=a₃+k₃t_1/2	y=2.839 9t+0.144 9	0.967 4
	Weibull	In[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t	y=0.711 3t-0.999 8	0.971 7

Sample	Model	Expression	Fitted equation	r²
PLB	Zero-order kinetics	Q=a₁+k₁t	y=0.111 4t+0.399 7	0.522 4
	First-order kinetics	In(1-Rt)=a₂+k₂t	y=-0.279 8t-0.599 4	0.631 1
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	Weibull	In[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t	y=0.615 5t-0.066 6	0.848 6
	Zero-order kinetics	Q=a₁+k₁t	y=0.132t+0.113 9	0.895 7
PLB-HA-DSA	First-order kinetics	In(1-Rt)=a₂+k₂t	y=0.226t-0.103 1	0.940 6
	Higuchi	Rt=a₃+k₃t_1/2	y=2.839 9t+0.144 9	0.967 4
	Weibull	In[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t	y=0.711 3t-0.999 8	0.971 7

白花丹醌透明质酸-癸烯基丁二酸酐新型纳米胶束的制备及体外释放研究

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杨蓉 , 杜彭飞 , 易静 , 舒婷 , 任静 ^*

中国药学杂志 | 论著 2025,60(3): 266-271

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中国药学杂志 | 论著 2025, 60(3): 266-271

白花丹醌透明质酸-癸烯基丁二酸酐新型纳米胶束的制备及体外释放研究

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杨蓉, 杜彭飞, 易静, 舒婷, 任静^*

作者信息

成都大学药学院, 四川省药物制剂及装备工程技术研究中心, 成都 610106

杨蓉,女,硕士研究生研究方向:药物新剂型与新技术研究

通讯作者:

*任静,女,博士,硕士生导师,研究员研究方向:药物新剂型与新技术研究 Tel:(028)84216070

Preparation and in Vitro Evaluation of a Novel Nanomicelle Containing HA-DSA Containing Alboflora Danquinone

Rong YANG, Pengfei DU, Jing YI, Ting SHU, Jing REN^*

Affiliations

College of Pharmacy,Chengdu University, Sichuan Pharmaceutical Preparation and Equipment Engineering Technology Research Center, Chengdu 610106, China

出版时间: 2025-02-08 doi: 10.11669/cpj.2025.03.009

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摘要

收起

目的制备白花丹醌(plumbagin,PLB)透明质酸-癸烯基丁二酸酐(HA-DSA)新型纳米胶束,并对其质量及体外释药规律进行研究。方法首先合成载药材料HA-DSA,再以粒径为指标,用Box-Behnken响应面优化PLB-HA-DSA处方工艺,采用透析法评价PLB-HA-DSA的体外释放并拟合最优方程。结果 PLB-HA-DSA 最佳处方工艺为:有机相-水相(1∶20),药物与材料比为1∶11; PLB-HA-DSA 呈球状分布,粒径为 (110.71±2.03) nm,Zeta电位为(-42.12±2.34) mV,包封率为(92.12±0.06)%,载药量为 (5.13±1.06)%;体外释放实验中,PLB-HA-DSA 累积释放度较原料药明显减慢。结论本研究成功制备得到PLB-HA-DSA纳米胶束,可减缓PLB的体外释放,具有一定的缓释作用。

关键词

白花丹醌 / 透明质酸-癸烯基丁二酸酐胶束 / Box-Behnken响应面优化 / 体外释放 / 纳米胶束

Abstract

收起

OBJECTIVE To prepare a new type of hyaluronic acid-decenylsuccinic anhydride (HA-DSA) nanomicelles loaded with plumbagin (PLB),and to study their quality and in vitro drug release. METHODS Firstly,the drug-loaded material HA-DSA was synthesized, and then the formulation process of PLB-HA-DSA was optimized by Box-Behnken response surface and the in vitro release of PLB-HA-DSA was evaluated by dialysis method and the optimal equation was fitted. RESULTS The optimal formulation process of PLB-HA-DSA was as follows: organic phase-aqueous phase(1∶20),drug:material ratio(1∶11). PLB-HA-DSA was spherical with a particle size of (110.71±2.03) nm, a Zeta potential of (-42.12±2.34) mV,an encapsulation efficiency of (92.12±0.06)%, and a drug load of (5.68±0.06)%. In the in vitro release experiment,the cumulative release degree of PLB-HA-DSA was significantly lower than that of the API. CONCLUSION PLB-HA-DSA nanomicelles are successfully prepared, which could retard the release of PLB in vitro and have a certain sustained release effect.

Key words

plumbagin / HA-DSA micelle / Box Behnken response surface optimization / in vitro release / nanomicelle

引用本文

杨蓉, 杜彭飞, 易静, 舒婷, 任静. 白花丹醌透明质酸-癸烯基丁二酸酐新型纳米胶束的制备及体外释放研究. 中国药学杂志, 2025 , 60 (3) : 266 -271 . DOI: 10.11669/cpj.2025.03.009

Rong YANG, Pengfei DU, Jing YI, Ting SHU, Jing REN. Preparation and in Vitro Evaluation of a Novel Nanomicelle Containing HA-DSA Containing Alboflora Danquinone[J]. Chinese Pharmaceutical Journal, 2025 , 60 (3) : 266 -271 . DOI: 10.11669/cpj.2025.03.009

正文

收起

白花丹醌(plumbagin,PLB)主要来自白花丹的根部,是一种天然萘醌类化合物^[1],具有抗炎^[2]、抗肿瘤^[3]和抗菌^[4]等药理学活性。PLB对癌细胞毒性强,作用浓度低^[5]。研究证实PLB可通过诱导p53和c-jun的活化^[6];激活NRF2-ARW通路^[7];抑制组蛋白乙酰基转移酶p300^[8]和VEGF2介导的RAS信号通路的活化^[9]等抑制肿瘤。然而,PLB水溶性差,生物利用度低,限制了其应用,目前尚未见上市药物。

透明质酸(hyaluronic acid,HA)是存在于人体内的天然黏附性多糖,具有良好的亲水性。HA是CD44的主要配体,而CD44在肿瘤细胞中均过度表达。基于HA修饰的纳米载体能通过与CD44的特异性结合显著提高肿瘤细胞对药物的摄取量^[10]。本研究设计用不同侧链长度的丁二酸酐(succinic anhydride,SA)修饰HA,形成透明质酸-癸烯基丁二酸酐(HA-DSA)两亲性共聚物。

基于此,本研究首先设计合成了HA-DSA两亲性聚合物,制备了PLB-HA-DSA新型纳米胶束,并通过Box-Behnken响应面法优化处方,全面考察PLB-HA-DSA的质量和体外释放行为,以期为PLB进一步的制剂开发提供依据。

1 材料与仪器

收起

Waters 2695型高效液相色谱仪(美国沃特世公司); ES225SM-DR(E)型分析天平(瑞士普利赛斯公司);多角度粒度及高灵敏Zeta电位分析仪 (美国布鲁克海文仪器公司);JEM-F2010HR型场发射透射电子显微镜 (日本Hitachi公司);

PLB对照品(湖北摆渡化学有限公司,批号:20211202);PLB(成都钠钶锂生物科技有限公司,批号nkl210815036);HA(上海麦克林生化科技股份有限公司);癸烯基丁二酸酐(DSA,梯希爱化成工业发展有限公司);聚乙烯醇(PVA,成都市科隆化学品有限公司,批号:2020040101);甲醇 (成都市科隆化学品有限公司);水为自制去离子水。

2 方法与结果

收起

2.1 HA-DSA 材料合成

按比例称取适量丁二酸酐及透明质酸,加入适量纯化水及碳酸氢钠(2 mol·L^-1),70 ℃油浴24 h,用薄层色谱法检测反应进行程度,反应结束用体积分数50%HCl调节pH=1,加入乙酸乙酯萃取,取上清液用0.45 μm滤膜过滤,50 ℃旋蒸,得HA-DSA材料。

2.2 PLB-HA-DSA的制备

采用溶剂注入法制备PLB-HA-DSA。称取一定量HA-DSA,加入适量有机溶剂在一定温度下超声溶解作为油相;同时称取适量的聚乙烯醇17-88于25 mL烧杯中,加入适量纯化水在90 ℃下完全溶解作为水相。在搅拌状态下,将油相缓慢注入到一定温度的水相中,继续加热搅拌直至有机溶剂完全除尽,放置室温自然冷却,即得 PLB-HA-DSA 溶液。

2.3 含量测定

2.3.1 对照品溶液

PLB对照品储备液:取PLB对照品适量,精密称定,于25 mL量瓶中,加入适量甲醇,超声溶解,定容至刻度,摇匀,得质量浓度为61.00 μg·mL^-1的PLB对照品储备液。

PLB供试品储备液:取PLB原料药适量,精密称定,于25 mL量瓶中,加入适量甲醇,超声溶解,定容至刻度,摇匀,得质量浓度为60.80 μg·mL^-1的PLB供试品溶液。

2.3.2 色谱条件

色谱柱:Hypersil BDS C₁₈柱 (4.6 mm×200 mm,5 μm);流动相:体积分数0.5% 乙酸溶液-甲醇(40∶60);流速:1 mL·min^-1;检测波长:265 nm;进样量:10 μL;柱温30 ℃。

2.3.3 专属性实验

精密移取1 mL PLB溶液、空白HA-DSA溶液及PLB-HA-DSA溶液至20 mL量瓶中,甲醇稀释后放入进样瓶中,在“2.3.2”项色谱条件下进样测定分析,空白HA-DSA在PLB色谱峰处无吸收峰,则HA-DSA 辅料对 PLB 的测定无干扰,该检测方法的专属性符合要求(图1)。

2.3.4 线性关系考察

取“2.3.1”项下的PLB对照品储备液,置于20 mL量瓶中,甲醇稀释成4.00、8.00、16.00、32.01、40.02、50.02、61.00 μg·mL^-1的系列标准溶液,按照“2.3.2”项下色谱条件,以峰面积A为纵坐标,PLB质量浓度ρ为横坐标进行线性回归,绘制标准曲线,得到其线性关系为A=37 228ρ-2 325.1,相关系数r=1.000,表明在4.00~61.00 μg·mL^-1范围内的线性关系良好,符合PLB的要求。

2.3.5 方法学考察

精密移取“2.3.1”项下的PLB供试品溶液,于20 mL量瓶中,甲醇稀释成质量浓度分别为8.00、32.01、50.02 μg·mL^-1的PLB供试品溶液,按照“2.3.2”项下色谱条件下进样测定,日内精密度的RSD分别为0.21%、0.19%、0.26%;日间精密度的RSD为0.62%、0.04%、0.31%。精密移取“2.3.1”项下的PLB储备液,用甲醇稀释制备为体积分数80%、100%、120%的PLB样品溶液,回收率分别为99.04%、99.12%、98.78%,表明该方法具有良好的准确度,可用于PLB含量测定。精密移取“2.3.1”项下的PLB储备液,甲醇稀释成质量浓度为32.01 μg·mL^-1的PLB样品溶液,置于室温避光、室温不避光、室温强光、高温(70℃)避光条件下,平行制备3份,分别于0、1、2、4、6、8、24 h时取样分析。与0 h时间点药物含量相比较,在不同放置条件下,PLB的含量差异均小于2%,表明PLB在4种不同的条件下至少能稳定24 h。

2.4 包封率及载药量的测定

精密吸取1mL PLB-HA-DSA至20 mL量瓶中,甲醇定容,用0.45 μm滤膜过滤后HPLC进样测定,计算,得到PLB-HA-DSA中总药物含量(w₁);精密吸取400 μL PLB-HA-DSA溶液置于1.5 mL 离心管中,5 000 r·min^-1离心5 min,离心结束后。小心移取上清液200 μL至5 mL离心管中,加入1 800 μL甲醇稀释,经0.45 μm滤膜过滤后HPLC进样测定,计算,得到PLB-HA-DSA中胶束包载药物量(w₀),按公式1~2计算包封率(EE)和载药量(DL),式中w为PLB-HA-DSA的总质量:

公式(1)EE(%)=

w 0 w 1

×100%

公式(2)DL(%)=

w 0 w

×100%

2.5 BBD-RSM优化处方工艺

在单因素实验结果的基础上,选择有机相与水相比例 (A)、药物与载体材料比例(B) 和药物质量浓度 (C,mg·mL^-1) 3个因素作为考查因素,以粒径 (Y,nm)为评价指标,采用BBD-RSM对PLB-HA-DSA进行处方优化,得到最佳处方比。BBD-RSM优化编码及水平见表1。

采用BBD-RSM设计了17组实验,设计因素及响应值见表2。

对表2的实验结果进行分析并绘制自变量与因变量等高线图与3D图谱(图2~4),以多元二次回归方程拟合,得拟合回归方程:Y=115.32-13.35A+0.070B+4.56C-3.56AB-6.71AC+22.65BC+32.25A²+3.49B²+18.48C²(r²=0.974 51;模型:P<0.000 1,有意义)。失拟项显著水平为0.198 4(P>0.05,无意义),r²预测为-0.667 8,r²调整后为0.652 8,即粒径的拟合方程具有显著性差异。最优处方验证结果为表3,测得与拟合误差为 1.75%,表明模型拟合重复性良好,综合考虑,最终模型预测 PLB-HA-DSA 的最优处方为:有机相与水相比为 1∶20,药物与材料比为 1∶11,PLB质量浓度为0.9 mg·mL^-1。

2.5.1 最优处方验证

优化最终处方为:有机相与水相比为1∶20,药物与材料比为1∶11,PLB质量浓度为0.9 mg·mL^-1,按最优处方平行制备3批 PLB-HA-DSA,测得其粒径见表3,最终测得 PLB-HA-DSA 的包封率为(92.12±0.06)%、粒径为(110.71±2.03)nm、载药量为(5.13±1.06)%、预测误差为 1.75%,表明该最优处方重复性良好。

2.5.2 胶束的粒径、电位与形态

取适量PLB-HA-DSA滴在含碳膜的铜网表面,使液体均匀铺满整个铜网,放置室温10 min,用滤纸吸取多余液体,滴加适量2%磷钨酸进行染色,染色5 min,吸走多余液体,烘干,置于透射电镜下观察形态,在透射电镜下PLB-HA-DSA呈均匀分布的球形或类球形,见图5,粒子大小均匀,表面完整。

取适量的PLB胶束,用UP水进行稀释,采用激光粒度测定仪测定PLB-HA-OSA的粒径及多分散系数(PDI)和Zeta电位分别为(110.71±0.023) nm,(0.153±0.04),(-42.12±2.34)mV,包封率为(92.12±0.06)%,载药量为(5.13±1.06)%。其粒径分布均匀,呈单峰,与透射电镜一致。

2.6 体外释药实验

透析膜的两侧存在渗透压差,小分子药物在膜两侧渗透压差的驱动下,通过透析膜进入释放介质中,使两侧的渗透压差减小达到平衡。采用透析法,选择pH值7.4、6.8的PBS缓冲溶液作为释放介质,将0.9 mg·mL^-1的PLB饱和溶液与PLB-HA-DSA溶液各2 mL装入透析袋中(截留相对分子质量3 500),将两端封紧,确保液体不渗漏,将透析袋装入加有30 mL磷酸缓冲溶液的玻璃瓶中,每组pH平行设定3组,将玻璃瓶置于水浴恒温振荡器中,在(37±0.5)℃、100 r·min^-1条件下模拟释放情况。分别在设定时间取1 mL释放外液,同时补充同温同体积的释放介质。取释放液进HPLC分析,计算各点药物累积释放度,PLB在各点的累积释放率(%)结果见图6。

将数据分别用零级动力学、一级动力学、Higu-chi和Weibell方程拟合,以Weibull方程拟合最佳结果见表4~5。

根据各取样点药物浓度计算PLB累积释放量(图6),在2种不同pH值的释放介质当中,PLB混悬液在2 h时的累积释放量均能达到80%以上,随着时间延长累积释放度没有明显增加,PLB-HA-DSA纳米胶束制剂在5 h时累积释放量均低于75%,相较于PLB组释放速度明显减慢,随着时间的延长累积释放量呈增长趋势。

3 讨论

收起

HA/DSA摩尔比与反应中试剂分子的量有关,不同比例的DSA在反应过程中取代度会有所不同,取代度过低会导致HA-DSA整体亲水性过高,导致其包封率降低。而HA∶DSA比例越低,DSA取代度增高直至达到相对饱和,包封率不会有明显变化,综合考量,选择1∶10为最佳比例。

在pH值6.8和7.4 的释放介质当中,PLB饱和溶液在2 h时的累积释放量均能达到80%以上,随着时间延长累积释放度没有明显增加,PLB-HA-DSA纳米胶束制剂在5 h时累积释放量均低于75%且后续释放量呈上升趋势,具有一定缓释效果。

本实验选择HA-DSA纳米聚合物胶束,包载PLB后,有望将药物主动靶向到肿瘤细胞,减少药物的毒性,增加药物稳定性并提高生物利用度。经Box-Behnken响应面试验优选制备的脂质体粒径大小约为100 nm,据报道,此粒径不易被内皮网状系统识别捕获,能在血液中稳定长时间存在,同时通过EPR效应实现对肿瘤部位的被动靶向作用^[11-12]。研究结果将为后期的药效学评价、制剂进一步开发奠定良好理论基础,同时也为低溶解性中药天然有效成分的制剂开发提供有益借鉴。

基金

收起

国家药监局药物制剂体内外相关性技术研究重点实验室开放课题资助(2022-KFKT-002)

参考文献

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文献

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排序方式：

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2025年第60卷第3期

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doi: 10.11669/cpj.2025.03.009

接收时间：2024-02-26
首发时间：2025-10-29
出版时间：2025-02-08

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作者

出版历史

收稿日期：2024-02-26

基金

国家药监局药物制剂体内外相关性技术研究重点实验室开放课题资助(2022-KFKT-002)

作者信息

成都大学药学院, 四川省药物制剂及装备工程技术研究中心, 成都 610106

通讯作者:

*任静,女,博士,硕士生导师,研究员研究方向:药物新剂型与新技术研究 Tel:(028)84216070

参考文献

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https://castjournals.cast.org.cn/joweb/zgyxzz/CN/10.11669/cpj.2025.03.009

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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TxT

Factor	Level
A	1∶20	1∶10
B	1∶28	1∶7
C	0.5	1

Factor

Level

-1

1∶20

1∶10

1∶28

1∶7

0.5

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15	1	0.1	0.09	0.75	112.12
9	2	0.10	0.04	0.50	142.33
6	3	0.15	0.09	0.50	169.91
16	4	0.10	0.09	0.75	132.13
5	5	0.05	0.09	0.50	167.12
3	6	0.05	0.14	0.75	170.12
12	7	0.10	0.14	1.00	177.56
2	8	0.15	0.04	0.75	145.12
13	9	0.10	0.09	0.75	125.11
8	10	0.15	0.09	1.00	157.56
14	11	0.10	0.09	0.75	107.12
11	12	0.10	0.04	1.00	114.19
10	13	0.10	0.14	0.50	115.09
7	14	0.05	0.09	1.00	181.62
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1	16	0.05	0.14	0.75	180.78
17	17	0.10	0.09	0.75	100.12

Std

Run

Factors

Responses/nm

0.1

0.09

0.75

112.12

0.10

0.04

0.50

142.33

0.15

0.09

0.50

169.91

0.10

0.09

0.75

132.13

0.05

0.09

0.50

167.12

0.05

0.14

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0.09

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0.75

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0.05

0.14

0.75

180.78

0.10

0.09

0.75

100.12

Batch	Predicted/nm	Observed/nm	Predicted error/%
1		108.12	1.79
2	110.09	111.92	1.66
3		112.09	1.81
4	-	110.71	1.75

Batch

Predicted/nm

Observed/nm

Predicted error/%

108.12

1.79

110.09

111.92

1.66

112.09

1.81

110.71

1.75

Sample	Model	Expression	Fitted equation	r²
PLB	Zero-order kinetics	Q=a₁+k₁t	y=0.115 7t+0.423	0.520 3
	First-order kinetics	ln(1-Rt)=a₂+k₂t	y=-0.323 7t-0.655 6	0.649 6
	Higuchi	Rt=a₃+k₃t_1/2	y=2.105 7t-0.207	0.702 7
	Weibull	ln[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t	y=0.636 6t+0.037 2	0.844 4
PLB-HA-DSA	Zero-order kinetics	Q=a₁+k₁t	y=0.152 7t+0.131 3	0.859 0
	First-order kinetics	ln(1-Rt)=a₂+k₂t	y=-0.296 3t-0.120 2	0.919 0
	Higuchi	Rt=a₃+k₃t_1/2	y=2.381 8t+0.173 9	0.949 1
	Weibull	ln[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t	y=0.790 4t-0.818 8	0.964 2

Sample

Model

Expression

Fitted equation

r²

PLB

Zero-order kinetics

Q=a₁+k₁t

y=0.115 7t+0.423

0.520 3

First-order kinetics

ln(1-Rt)=a₂+k₂t

y=-0.323 7t-0.655 6

0.649 6

Higuchi

Rt=a₃+k₃t_1/2

y=2.105 7t-0.207

0.702 7

Weibull

ln[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t

y=0.636 6t+0.037 2

0.844 4

PLB-HA-DSA

Zero-order kinetics

Q=a₁+k₁t

y=0.152 7t+0.131 3

0.859 0

First-order kinetics

ln(1-Rt)=a₂+k₂t

y=-0.296 3t-0.120 2

0.919 0

Higuchi

Rt=a₃+k₃t_1/2

y=2.381 8t+0.173 9

0.949 1

Weibull

ln[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t

y=0.790 4t-0.818 8

0.964 2

Sample	Model	Expression	Fitted equation	r²
PLB	Zero-order kinetics	Q=a₁+k₁t	y=0.111 4t+0.399 7	0.522 4
	First-order kinetics	In(1-Rt)=a₂+k₂t	y=-0.279 8t-0.599 4	0.631 1
	Higuchi	Rt=a₃+k₃t_1/2	y=2.196 6t-0.196 2	0.706 7
	Weibull	In[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t	y=0.615 5t-0.066 6	0.848 6
	Zero-order kinetics	Q=a₁+k₁t	y=0.132t+0.113 9	0.895 7
PLB-HA-DSA	First-order kinetics	In(1-Rt)=a₂+k₂t	y=0.226t-0.103 1	0.940 6
	Higuchi	Rt=a₃+k₃t_1/2	y=2.839 9t+0.144 9	0.967 4
	Weibull	In[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t	y=0.711 3t-0.999 8	0.971 7

Sample

Model

Expression

Fitted equation

r²

PLB

Zero-order kinetics

Q=a₁+k₁t

y=0.111 4t+0.399 7

0.522 4

First-order kinetics

In(1-Rt)=a₂+k₂t

y=-0.279 8t-0.599 4

0.631 1

Higuchi

Rt=a₃+k₃t_1/2

y=2.196 6t-0.196 2

0.706 7

Weibull

In[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t

y=0.615 5t-0.066 6

0.848 6

Zero-order kinetics

Q=a₁+k₁t

y=0.132t+0.113 9

0.895 7

PLB-HA-DSA

First-order kinetics

In(1-Rt)=a₂+k₂t

y=0.226t-0.103 1

0.940 6

Higuchi

Rt=a₃+k₃t_1/2

y=2.839 9t+0.144 9

0.967 4

Weibull

In[ln(1/(1-Rt))]=a₄+k₄t

y=0.711 3t-0.999 8

0.971 7