微生物学报

蛋白质过硫化修饰研究进展

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张博 ¹^,² , 潘佳园 ¹^,² , 柳志强 ¹^,²^,^* , 郑裕国 ¹^,²

微生物学报 | 综述 2024,64(5): 1348-1363

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微生物学报 | 综述 2024, 64(5): 1348-1363

蛋白质过硫化修饰研究进展

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张博¹^,², 潘佳园¹^,², 柳志强¹^,²^,^*, 郑裕国¹^,²

作者信息

1 浙江工业大学手性生物制造国家地方联合工程研究中心, 浙江杭州 310014

2 浙江工业大学生物工程学院浙江省生物有机合成技术研究重点实验室, 浙江杭州 310014

Research progress in protein persulfidation

Bo ZHANG¹^,², Jiayuan PAN¹^,², Zhiqiang LIU¹^,²^,^*, Yuguo ZHENG¹^,²

Affiliations

1 The National and Local Joint Engineering Research Center for Biomanufacturing of Chiral Chemicals, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, Zhejiang, China

2 Key Laboratory of Bioorganic Synthesis of Zhejiang Province, College of Biotechnology and Bioengineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, Zhejiang, China

出版时间: 2024-05-04 doi: 10.13343/j.cnki.wsxb.20230635

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摘要

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过硫化修饰在保护蛋白质的正常功能和信号传递过程中起着重要作用，对维持细胞的正常生理代谢平衡、保护细胞抵抗氧化应激及硫稳态调控等方面具有重要影响。本文综述了硫化氢、活性硫及半胱氨酸代谢的内在关联以及硫稳态调控，阐述了蛋白质过硫化修饰的机制及在微生物硫稳态调节中的作用，对未来的研究方向和趋势提供了新的思路。

关键词

过硫化修饰 / 硫化氢 / 活性硫 / 蛋白质

Abstract

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Persulfidation plays a role in protein functioning and signaling, maintaining the physiological and metabolic balance of cells, protecting cells from oxidative stress, and regulating sulfur homeostasis. This article summarized the internal relationship of hydrogen sulfide, reactive sulfur species, and cysteine metabolism, expounded the mechanism of sulfur homeostasis regulation, and introduced the role of persulfidation in microbial sulfur homeostasis, providing new thoughts for the future research.

Key words

persulfidation / hydrogen sulfide / reactive sulfur species / protein

引用本文

张博, 潘佳园, 柳志强, 郑裕国. 蛋白质过硫化修饰研究进展. 微生物学报, 2024 , 64 (5) : 1348 -1363 . DOI: 10.13343/j.cnki.wsxb.20230635

Bo ZHANG, Jiayuan PAN, Zhiqiang LIU, Yuguo ZHENG. Research progress in protein persulfidation[J]. Acta Microbiologica Sinica, 2024 , 64 (5) : 1348 -1363 . DOI: 10.13343/j.cnki.wsxb.20230635

正文

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随着对生物体内硫代谢越来越多的深入研究，多种与含硫化合物相关的代谢调控与功能机制已被发现。过硫化修饰是近年来发现的一种重要蛋白质翻译后修饰，具有参与维持细胞正常生理活动和调节代谢稳态的作用。硫化氢(hydrogen sulfide, H₂S)和活性硫(reactive sulfur species, RSS)被认为能够直接参与细胞的信号调控，两者在功能发挥上具有紧密联系。在生物体内，RSS与H₂S具有多种生成转化途径，包括三巯基丙酮酸转移酶(3-mercaptopyruvate sulfurtransferase, 3-MST)、胱硫醚β-合成酶(cystathionine β-synthase, CBS)、胱硫醚γ-裂解酶(cystathionine γ-lyase, CSE)、半胱氨酸脱硫酶(L-cysteine desulfhydrases, CDs)介导的H₂S生成途径，以及硫氧化系统、醌氧还原酶等介导的RSS生成途径，其在不同的细胞间也存在一定的差异。通过调节细胞内H₂S/RSS平衡，过硫化修饰在微生物硫稳态调控中发挥重要作用。

1 过硫化修饰简介

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蛋白质翻译后修饰(protein translational modifications, PTMs)是指在蛋白质合成过程中或合成后酶介导的功能基团共价添加来增加蛋白质组的功能多样性^[1]。目前磷酸化、乙酰化、甲基化等PTMs已被广泛报道，近年来，一种新的PTMs——过硫化修饰被发现能够广泛影响蛋白质的功能。过硫化修饰是一种可逆的氧化还原依赖性蛋白质修饰，通常蛋白质的半胱氨酸残基作为氧化还原最敏感的氨基酸残基，其活性受到pKa的影响，其氧化还原状态通常会改变蛋白质的结构和功能^[2]。理论上，H₂S中的硫原子与蛋白质半胱氨酸残基的−SH基团处于相同的还原状态，因此H₂S不能直接与蛋白质半胱氨酸残基的−SH基团反应生成过硫化物^[3]，然而H₂S可以与蛋白质中半胱氨酸残基的一些氧化形式，如磺酸、亚硝基硫醇反应生成过硫化物^[4-5]。

过硫化修饰是一种重要的PTMs，具有参与维持细胞正常生理活动和代谢调控稳态的作用，在保护蛋白质的正常功能、信号的传递以及维持细胞正常的生理代谢中扮演着重要的角色，蛋白质过硫化修饰机制如图1所示^[6]：(1) 蛋白质的半胱氨酸残基不能直接与H₂S发生过硫化修饰反应^[5]；(2) 在生理条件下，低pKa蛋白质半胱氨酸残基位点通常以硫酸盐阴离子(SO₄²⁻)的形式存在，对氧化还原高度敏感^[7-8]，它们的氧化形式，例如磺酸(−SOH)和亚硝基硫醇(−SNO)，易与H₂S反应生成过硫化物(−SSH)^[9]；(3) H₂S可以与半胱氨酸二硫化物(−S−S−)反应形成过硫化物(−SSH)；(4) −SH能够与有机过硫化物(RSSH)反应生成−SSH；(5) 经过过硫化修饰的半胱氨酸残基可以通过硫氧还蛋白(thioredoxin, Trx)进行蛋白质脱硫反应^[10]。越来越多的证据表明，蛋白质的过硫化修饰能够使关键半胱氨酸残基在氧化应激下抵抗不可逆氧化^[11]。近期研究发现，在化学品生物合成过程中，由代谢改造引起的细胞生理应激反应，如代谢通量压力、中间代谢物或产物胁迫、氧胁迫等，以及活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生可能均与过硫化修饰相关^[12-13]。这一点在L-半胱氨酸的代谢改造中更为明显，多个研究已经证实了，含硫氨基酸代谢、过硫化修饰、细胞胁迫间紧密关联^[14-16]。

2 H₂S及RSS

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H₂S一直以来被认为是对环境及生命有毒的物质，直至20世纪末，H₂S作为一种神经调节剂的信号传导功能才首次被确认^[17]。H₂S具有二元性，其浓度超过一定阈值是有毒分子，但低于这个阈值，会行使不同的生理功能。H₂S在细胞中广泛存在，研究者发现H₂S在帮助细菌对抗抗生素^[18]、抗氧化、保护细胞对抗凋亡等方面发挥重要作用，因此科学家把H₂S看作是继CO、NO之后的第三类信号分子^[19]。

H₂S的作用机制主要和它的化学性质相关，在生物体内，H₂S参与的生化反应主要可以分为3类：(1) 与金属蛋白活性中心的金属离子结合形成配位复合物^[20]；(2) 与ROS、活性氮(reactive nitrogen species, RNS)等发生反应^[3,21]；(3) 通过对蛋白质中氧化形式的半胱氨酸残基进行修饰，形成相对应的过硫化物^[3] (图2A)。H₂S是小分子物质且极具亲脂性^[23]，能够以扩散的方式通过细胞膜，在细胞之间传递信号，由于H₂S与蛋白质半胱氨酸残基的−SH基团处于相同还原状态，因此H₂S不能直接与蛋白质半胱氨酸残基(−SH)反应生成过硫化物^[22]，所以在胞内还有一类特殊的含硫化合物——硫烷硫(reactive sulfane sulfur)，这种形式的硫氧化还原价态通常显示为0价或−1价，也被称为“零价硫”。硫烷硫中反应活性比较强的化合物被称为RSS^[24] (图2B)。RSS包括无机多硫化物(H₂S_n, n≥2)、有机多硫化物(RS_nR, RS_nH, n≥2)以及有机过硫化物(RSSH) (图2B)，它们在生物体内广泛存在，RSS不能自由通过细胞膜，因此H₂S到达靶点后向RSS的转化过程在整个信号传递中发挥了重要的作用^[21]。

Kumar等推测H₂S和RSS不是对立的个体，H₂S在体内可以转化为RSS，二者通常共存，在不同细胞组织间以H₂S的形式传递，到达靶点后H₂S生成RSS完成对蛋白质的过硫化修饰^[26]，因此H₂S和RSS是以相互补充的形式共同传递信号^[27]。H₂S和RSS在维持细胞的生理活动中具有密切的联系，并且越来越多的研究认为RSS是H₂S发挥信号分子功能的关键^[10,28-30] (图3)。Mishanina等也认为H₂S是细胞间信号传递的主要形式，而H₂S参与的RSS生成是实现信号传递的关键步骤^[25]。H₂S介导的过硫化修饰已经被认为是调节细胞应激反应从而增强细胞对多种环境应激的耐受性机制之一^[31-32]，在维持细胞内稳态以应对各种内外刺激方面发挥着重要作用。

2.1 内源H₂S的生成

内源H₂S的生物合成途径(图4)包括CBS和CSE途径；3-MST和半胱氨酸氨基转移酶(cysteine aminotransferase, CAT)途径^[33-35]，以及大肠杆菌(Escherichia coli)中CDs途径。大多数细菌含有上述一个或者多个H₂S生成酶。例如，E.coli含有具有CDs活性的O-乙酰丝氨酸巯基酶A (CysK)、O-乙酰丝氨酸巯基酶B (CysM)、L-半胱氨酸脱巯基酶(TnaA)、3-MST等都会催化L-半胱氨酸分解产生H₂S、丙酮酸和氨^[36-38]。同时最新研究结果表明^[39]，3-MST是蛋白过硫化酶，其半胱氨酸残基可以被过硫化修饰，且其直接参与硫代硫酸盐的转运；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)中含有CBS和CSE，敲除铜绿假单胞菌中编码这2种酶的基因后可以大大降低H₂S的生成量^[40]；而在E.coli中敲除mstA编码的3-MST后，其在LB培养基中产生H₂S的能力显著下降^[11]，同时E.coli在不同硫源培养基中生成H₂S的能力不同，Yang等以硫酸盐和硫代硫酸盐作为不同硫源进行实验时发现，改造后生产L-半胱氨酸的E.coli可利用硫代硫酸盐产生H₂S，而以硫酸盐为唯一硫源时未检测到H₂S的生成^[13]。

2.1.1 CBS和CSE

细胞中内源H₂S的产生主要由L-半胱氨酸和L-同型半胱氨酸的降解产生，而CSE和CBS是其中的2个关键酶^[41-42]。CBS在细菌中位于甲硫氨酸循环和转硫途径，使硫参与L-半胱氨酸的合成和分解代谢，进而影响H₂S的生物合成，CBS催化L-半胱氨酸与L-同型半胱氨酸生成胱硫醚和H₂S，CBS还可以催化2个L-半胱氨酸或2个L-同型半胱氨酸分子之间的交替反应形成H₂S^[43]。CSE通过催化L-半胱氨酸的β-消除或L-同型半胱氨酸的γ-消除生成H₂S^[44]。由于在生理条件下L-半胱氨酸的浓度高于L-同型半胱氨酸的浓度，因此L-半胱氨酸的β-消除产生H₂S是CSE产生H₂S的主要机制^[45]。

2.1.2 3-MST和CAT

3-MST催化L-半胱氨酸降解是E.coli产生H₂S的主要来源，而3-MST的缺失限制了L-半胱氨酸向H₂S的转化，使细胞内L-半胱氨酸积累^[46]。在线粒体中3-MST和CAT能够协同作用将L-半胱氨酸分解产生H₂S，CAT将氨基从L-半胱氨酸转移到α-酮戊二酸中，产生3-巯基丙酮酸(3-mercaptopyruvate, 3-MP)，3-MP是3-MST的底物，3-MST在磷酸吡哆醛(pyridoxal phosphate, PLP)的存在下，接收来自3-MP上的硫原子生成3MST-过硫化物，3MST-过硫化物在含二硫醇的还原剂如Trx或二氢硫辛酸的存在下，将3-MP转化为丙酮酸和H₂S^[47]。同时通过使用醋酸铅试纸以及基于扭转分子内电荷转移(twisted intramolecular charge transfer, TICT)构建的荧光探针都发现3-MST缺陷细胞产生的H₂S量更少^[46,48-49]。

2.1.3 其他途径

H₂S除了内源合成，还可由RSS还原生成。硫还原菌(sulfur-reducing bacteria, SRB)是一类普遍存在于矿区、水稻和土壤等生态系统中的厌氧菌^[50]。SRB的呼吸作用利用无机物(如亚硫酸盐、硫酸盐等)作为电子受体，氢和有机物(如乙酸酯、二氧化碳等)作为电子供体，最终将硫酸盐还原为H₂S^[51]；而对于多数SRB来说更倾向于利用硫代硫酸盐作为电子受体^[52]，因为菌体内硫代硫酸盐还原酶(thiosulfate reductase, Tsr)的存在，可以跨越硫代硫酸盐还原的第一步能量消耗反应，而直接将硫代硫酸盐还原生成亚硫酸盐进而再产生H₂S^[53]。

2.2 RSS的生成

RSS在细胞信号传导、氧化还原的稳态调节和代谢调节中发挥着重要作用^[19,54] (图5A)，目前也已经发现了多个RSS的内源生成途径(图5B)。细胞中RSS主要来源于CSE和CBS催化L-胱氨酸产生半胱氨酸过硫化物(Cys-SSH)、硫醌氧化还原酶(sulfide: quinone oxidoreductase, SQR)以及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)氧化H₂S等途径。

2.2.1 3-MST

3-MST能够以Trx作为硫受体产生多硫化物和H₂S，第一步是硫代硫酸盐或三巯基丙酮酸上的多个硫原子转移到E.coli 3-MST的第247位半胱氨酸上，第二步硫原子转移到还原型的Trx的32位半胱氨酸上；第三步是Trx上的32位半胱氨酸与35位半胱氨酸被氧化形成二硫键，接着多硫化物被释放出来。被氧化的Trx再被Trx还原酶(thioredoxin reductase, TrxR)和NADPH还原重新利用，此过程消耗了NADPH^[27]。此外，动物细胞中3-MST也可催化其底物3-MP，产生中间产物3-MST-S_nSH，该中间产物能够被降解为H₂S_n，H₂S_n再将硫原子转移到其他硫醇(Cys、GSH等)上从而形成过硫化物(Cys-SSH等)或该中间产物直接将硫原子转移到其他硫醇或H₂S上^[55-56]。

2.2.2 CBS和CSE

在哺乳动物组织中，CBS和CSE作为转硫途径的关键酶，可以以胱氨酸作为底物通过β-消除反应产生半胱氨酸过硫化物(Cys-SSH)、丙酮酸和氨，以半胱氨酸作为底物产生H₂S。通过Cys-SSH与谷胱甘肽(glutathione, GSH)或蛋白质半胱氨酸硫醇的进一步交换反应，可以形成各自的过硫化物(GSSH和蛋白质过硫化物)，但是由于胞内的还原性环境，胱氨酸浓度远低于半胱氨酸，因此在生理条件下相比于H₂S的产生，CBS和CSE催化的Cys-SSH生成量较低，其中CSE催化生成Cys-SSH的活性是CBS的20倍，同时CSE还能催化同型胱氨酸产生同型半胱氨酸过硫化物^[45]。

2.2.3 SQR

SQR属于谷胱甘肽还原酶家族，广泛分布于自养和异养细菌中。SQR是一种膜蛋白，依赖其表面的黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide, FAD)催化H₂S中的硫生成零价硫(S⁰)，其过程为H₂S中的硫将脱下的电子转移给细胞膜上的辅酶Q或甲基奈醌，再通过呼吸链传递给氧，最后生成S⁰。S⁰在有合适受体(如GSH)和下游酶(如PDO)时，会形成GSSH进而被PDO氧化为亚硫酸盐；在无合适受体时则结合在SQR的保守性半胱氨酸残基上，形成SQR-S-S中间体，并随着H₂S的多轮氧化而逐渐加长，直到形成S₈环，从SQR上脱落下来，从而胞内积累单质硫^[58] (图5B)。

2.2.4 硫氧化系统

无机硫、硫化物等能够通过黄素细胞色素c-硫化物脱氢酶(flavocytc sulfide dehydrogenases, FCSDs)、胞质铜/锌超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)以及硫磺氧化系统(sulfur oxidizing system, SOX)氧化成RSS (图5B)。FCSDs是硫氧化细菌中呼吸链的中心酶之一^[59-61]，由一个大的硫化物结合蛋白(FccB)和一个小的细胞色素c (FccA)组成，能够将细菌中的硫化物氧化为RSS^[62-63]，其主要存在于光合硫氧化细菌和化能无机硫氧化细菌中，分布不如SQR广泛^[64]。在泛养副球菌(Paracoccus pantotrophus)及其他细菌中，fccA和fccB的同源基因常被称为soxE和soxF，通常fccA和fccB会与其他参与硫代硫酸盐氧化的sox基因聚集在一起，然而在绿硫细菌(green sulfur bacteria, GSB)中这种聚集现象并不发生^[65]。钩虫贪铜菌(Cupriavidus necator) H16在没有SQR的情况下通过FCSDs氧化硫化物，FCSDs与PDO结合类似于SQR-PDO途径，将硫化物氧化为亚硫酸盐和硫代硫酸盐^[60]。SOD能够催化H₂S氧化产生硫烷，还能够代谢硫化物以及催化超氧化物歧化为氧和过氧化氢。SOD的H₂S代谢可能是使硫化物解毒或调节RSS的古老机制。SOX系统是一套完整的硫氧化系统，主要由周质空间中的SoxYZ、SoxAX、SoxB和Sox(CD)₂构成，能够通过氧化硫代硫酸盐、硫化物等含硫无机化合物，产生硫酸盐，同时根据文献[66]报道，H₂S进入SOX系统是在氧化态SoxXA的辅助下进行的，H₂S先与SoxYZ的SoxY上的半胱氨酸残基结合，形成SoxZY-S-S⁻，之后进入正常的代谢，由SoxCD脱氢氧化硫烷形成SoxZY-S-SO₃⁻，再由SoxB水解形成SO₄²⁻。然而，在贪铜菌(Cupriavidus pinatubonensis) JMP134中包含一个完整的Sox系统，敲除soxCD后，PDO和H₂S释放在减轻RSS毒性方面起着关键作用^[67]。

3 硫稳态调控机制

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RSS是一种潜在的重要信号和效应分子，通过维持胞内氧化压力^[68]及影响蛋白活性^[69]进而来维持细胞生理平衡，但是高浓度的RSS在生物体内具有毒害作用^[70]。因此，细胞内的RSS浓度受到严谨调控并保持在一定范围内^[71] (图6)。RSS传感器在细菌中广泛存在，其能够调节内源H₂S及RSS的产生从而达到H₂S/RSS平衡。例如，来自金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)^[73]和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)中的CstR^[74]、来自红荚膜红杆菌(Rhodobacter capsulatus)的SqrR^[75]、来自鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的BigR^[76]、来自C.pinatubonensis的FisR^[77-79]以及来自E.coli的OxyR^[28,80-81]等。

3.1 OxyR

OxyR是一个全局转录调控因子，它可以感应氧化压力的变化，同时也可以响应RSS。

(图7A)。OxyR的C199和C208是2个可以感应ROS的半胱氨酸残基，在氧化压力下，C199首先会被氧化成Cys-SOH，再与C208脱水形成二硫键^[80]，同时OxyR的氧化状态是可逆的，DTT等还原剂可以将其还原。在C199形成Cys-SOH或C199与C208形成二硫键后，受OxyR控制的下游基因trxC、grxA、katG开始转录。H₂S_n能够修饰OxyR形成OxyR-SSH，进而激活Trx和谷氧还蛋白(glutaredoxin, Grx)的表达，将RSS还原成H₂S^[81]。在E.coli中OxyR的缺失会使胞内RSS浓度上升，E.coli对RSS的胁迫更敏感，RSS通过激活E.coli中TrxC、GrxA以及KatG的表达降低胞内RSS浓度，使E.coli胞内RSS的浓度控制在正常范围内^[28]。

3.2 CstR

CstR是转录阻遏物CsoR (铜敏感操纵子阻遏物)家族的成员，最早在S.aureus中发现^[82] (图7B)。S.aureus中的CstR通过过硫化物中间体将硫化物氧化成硫代硫酸盐。CstR由88个氨基酸组成，包含2个半胱氨酸残基(C31和C60)，可以感受外界的RSS信号。cst操纵子是由外源性细胞硫化物胁迫瞬时诱导的，cst编码的蛋白CstR被认为是可以清除细胞中应激升高的低过硫化物(low persulfide, LMW)，其既能感知无机(多)硫化物，也能感知LMW硫醇的有机过硫化物，并在C31和C60之间形成二硫化物、三硫化物和四硫化物的混合物。由cst操纵子控制的基因包括cstA、cstB和sqr，能够减轻细胞硫化物毒性的影响。通常CstR结合在启动子上游的调控区，而RSS能修饰CstR上的半胱氨酸残基，使C31和C60之间形成二、三、四硫键发生构象改变，阻止CstR与cst操纵子的结合，解除对下游硫代谢相关基因的抑制^[83]，因此在RSS存在的情况下，CstR被RSS修饰后，从操纵子上释放下来。

3.3 FisR

来源于Cupriavidus pinatubonensis JMP134的FisR是一类增强子蛋白，具有增强子蛋白的典型结构(图7C)，该蛋白内部分有R结构域和D结构域，R结构域的3个半胱氨酸残基是感应RSS调控的关键位点，D结构域可以和启动子上游序列结合^[77]。FisR调控2个关键的硫化物氧化基因sqr和pdo，二者能够共同将硫化物氧化为多硫化物、亚硫酸盐和硫代硫酸盐，RSS作用于FisR上的2个保守的半胱氨酸残基C53和C64，使之同时形成二硫键和四硫键，FisR构象的改变引起了ATP水解酶活性改变，激活启动子，增强PDO和SQR的表达量，加速硫化物氧化^[78]。FisR感应多硫化物后，自身会激活从而提高下游硫氧化操纵子基因的表达水平，增强硫耐受性。通过FisR转录因子的GFP报告系统的构建，发现多硫化物是FisR表达的直接诱导物。在硫化物或多硫化物浓度升高时，FisR可以迅速响应，产生ATP酶活，因此，整个“转录-激活过程”始终保持一个“待命状态”，以确保C.pinatubonensis JMP134对硫化物产生快速应答^[79]。

4 蛋白过硫化修饰在生物学合成中的应用

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微生物合成L-半胱氨酸的过程与过硫化修饰密切相关，通过对L-半胱氨酸代谢、过硫化修饰、氧化应激间的调控机制解析，不但有助于了解上述生理过程的生物学意义，对含硫氨基酸的代谢改造也有重要指导意义。H₂S在水溶液中以H₂S、HS⁻、S²⁻形式存在，其中S²⁻能够在CysK的催化下重新生成L-半胱氨酸，L-半胱氨酸通过CAT/MST转化成RSS，H₂O₂可以氧化RSS为硫代硫酸盐，同时在氧气的存在下S²⁻容易发生氧化形成RSS^[84]，硫代硫酸硫转移酶(thiosulfate sulfurtransferase, PspE)会催化硫代硫酸盐中硫的转移从而形成一种酶-硫中间体^[85] (图8)。通过对CstB、Sqr代谢调控机制的解析，Du等在谷氨酸棒杆菌(Corynebacterium glutamicum)中成功将H₂S转化为硫代硫酸盐，实现硫的再利用^[87]；Zhang等通过对硫途径的进一步强化策略使硫利用率达到52.8%^[88]，但CDs能够将L-半胱氨酸降解成H₂S导致硫利用率降低；Huang等通过对碳硫模块的协同表达显著提升了甲硫氨酸的产量^[89]；同时对菌株提供不同的硫源也会影响其本身的状态，Huang等在培养基中添加硫代硫酸钠使甲硫氨酸产量提高了11.45%^[90]。

5 研究展望

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本文综述了蛋白质过硫化修饰的形成过程及细菌内的硫稳态调控机制，不仅有助于了解H₂S、RSS生成机制，而且进一步阐述了H₂S和RSS之间的联系及细菌内硫稳态调控的机制。然而在对过硫化修饰研究中还存在以下问题：(1) 在细胞内RSS种类繁多且有着复杂的转换关系，因此在微生物内硫的转化和代谢过程中实现对胞内RSS水平实时、动态、精确的检测对于过硫化修饰来说十分重要；(2) 其次过硫化修饰可能会受到环境中氧化还原条件等的影响，蛋白中存在着多个潜在的过硫化修饰位点，每个位点都可能改变蛋白质的结构和功能，最终导致蛋白质的结构功能差异，若经过过硫化修饰的半胱氨酸残基在蛋白质结构和功能的关键区域外则是无效过硫化；(3) 维持硫稳态的潜在机制仍不明确^[5]等原因导致过硫化修饰的研究仍处于发展阶段；(4) 在微生物及动植物体内蛋白质的半胱氨酸残基除了能够发生过硫化修饰之外，硫原子还能与氮、氧原子形成氮氧硫桥(−N−O−S−)^[91]，因此半胱氨酸残基及硫原子不仅与过硫化修饰相关，还存在着与其他原子的相互作用，其中复杂的作用关系还需要进一步探索。因此通过详细介绍蛋白质过硫化修饰机制及其在代谢工程中的应用，提出以下几点展望：(1) 微生物合成L-半胱氨酸的过程与过硫化修饰密切相关，通过对半胱氨酸代谢、过硫化修饰、氧化应激间的调控机制解析，不但有助于了解上述生理过程的生物学意义，对含硫氨基酸的代谢改造也有重要指导意义；(2) 蛋白质中半胱氨酸残基上的硫原子除了形成二硫桥外，还能与其他氨基酸形成共价交联，例如半胱氨酸-赖氨酸残基之间的氮氧硫桥，这些新结构的发现对蛋白质的功能结构有了更深入的了解，因此硫原子与其他原子之间的相互作用、半胱氨酸残基与其他氨基酸残基之间的作用关系也值得进一步探索；(3) 蛋白质过硫化的检测技术仍需要进一步发展。

基金

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国家重点研发计划(2018YFA0901400)
国家自然科学基金(32070099)
国家自然科学基金(31971342)

参考文献

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文献

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排序方式：

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2024年第64卷第5期

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doi: 10.13343/j.cnki.wsxb.20230635

接收时间：2023-10-16
首发时间：2026-03-19
出版时间：2024-05-04

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收稿日期：2023-10-16
录用日期：2024-02-07

基金

National Key Research and Development Program of China(2018YFA0901400)

国家重点研发计划(2018YFA0901400)

National Natural Science Foundation of China(32070099)

国家自然科学基金(32070099)

National Natural Science Foundation of China(31971342)

国家自然科学基金(31971342)

作者信息

1 浙江工业大学手性生物制造国家地方联合工程研究中心, 浙江杭州 310014

2 浙江工业大学生物工程学院浙江省生物有机合成技术研究重点实验室, 浙江杭州 310014

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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