科学技术与工程

处方	α-乳糖/g	NaCl/g	PEO/g
F₁	1.10	0.40	0.50
F₂	1.10	0.40	0.40
F₃	1.10	0.40	0.30
F₄	1.10	0.40	0.20
F₅	1.10	0.60	0.20
F₆	1.10	0.50	0.20
F₇	1.10	0.30	0.20

处方	α-乳糖/g	NaCl/g	PEO/g
F₁	1.10	0.40	0.50
F₂	1.10	0.40	0.40
F₃	1.10	0.40	0.30
F₄	1.10	0.40	0.20
F₅	1.10	0.60	0.20
F₆	1.10	0.50	0.20
F₇	1.10	0.30	0.20

包衣处方	PEG 400/%	PEG 1500/%	PEG 4000/%
F₈	—	—	25
F₉	—	25	—
F₁₀	25	—	—
F₁₁	—	—	30
F₁₂	—	—	20

包衣处方	PEG 400/%	PEG 1500/%	PEG 4000/%
F₈	—	—	25
F₉	—	25	—
F₁₀	25	—	—
F₁₁	—	—	30
F₁₂	—	—	20

批次	拟合模型	拟合方程	r
第1批	Higuchi方程	Q=0.385 9t^1/2+0.252 8	0.971 0
一级释放方程	Q=-0.280 5t+0.139 7	0.991 1
零级释放方程	Q=0.087 3t +0.093 6	0.924 7
第2批	Higuchi方程	Q=0.366 9t^1/2+0.232 0	0.972 5
一级释放方程	Q=-0.24t+0.100 7	0.991 8
零级释放方程	Q=0.083t+0.097 3	0.926 4
第3批	Higuchi方程	Q=0.370 3t^1/2+0.265 8	0.987 6
一级释放方程	Q=-0.250 6t+0.216 4	0.993 6
零级释放方程	Q=0.085 1t+0.059 5	0.955 5

批次	拟合模型	拟合方程	r
第1批	Higuchi方程	Q=0.385 9t^1/2+0.252 8	0.971 0
一级释放方程	Q=-0.280 5t+0.139 7	0.991 1
零级释放方程	Q=0.087 3t +0.093 6	0.924 7
第2批	Higuchi方程	Q=0.366 9t^1/2+0.232 0	0.972 5
一级释放方程	Q=-0.24t+0.100 7	0.991 8
零级释放方程	Q=0.083t+0.097 3	0.926 4
第3批	Higuchi方程	Q=0.370 3t^1/2+0.265 8	0.987 6
一级释放方程	Q=-0.250 6t+0.216 4	0.993 6
零级释放方程	Q=0.085 1t+0.059 5	0.955 5

因素	水平
X₁/g	0.40	0.484 5	0.60	0.715 5	0.80
X₂/g	0.10	0.142 3	0.20	0.257 7	0.30
X₃/%	20.00	21.113 2	25.00	27.886 8	30.00

因素	水平
X₁/g	0.40	0.484 5	0.60	0.715 5	0.80
X₂/g	0.10	0.142 3	0.20	0.257 7	0.30
X₃/%	20.00	21.113 2	25.00	27.886 8	30.00

序号	因素		指标
1	0.72	0.14	21.11	67.63	90.93	96.6
2	0.48	0.14	27.89	39.56	71.45	97.36
3	0.60	0.20	30.00	71.75	89.54	99.04
4	0.60	0.20	25.00	46.19	81.89	94.03
5	0.60	0.20	25.00	45.79	69.70	97.60
6	0.48	0.14	21.11	45.94	65.07	99.67
7	0.72	0.26	21.11	57.59	90.23	97.18
8	0.60	0.20	25.00	42.55	76.44	97.55
9	0.80	0.20	25.00	41.78	77.89	94.56
10	0.60	0.30	25.00	39.54	60.84	94.91
11	0.40	0.20	25.00	38.69	73.18	97.72
12	0.60	0.20	25.00	44.53	75.33	92.33
13	0.72	0.14	27.89	49.51	79.59	98.91
14	0.60	0.10	25.00	37.88	55.63	71.58
15	0.60	0.20	25.00	43.21	75.99	98.44
16	0.48	0.26	27.89	53.24	76.54	96.56
17	0.60	0.20	20.00	48.88	90.86	98.66
18	0.48	0.26	21.11	41.08	75.84	98.64
19	0.60	0.20	25.00	42.55	76.44	97.55
20	0.72	0.26	27.89	43.28	74.45	94.88

序号	因素		指标
1	0.72	0.14	21.11	67.63	90.93	96.6
2	0.48	0.14	27.89	39.56	71.45	97.36
3	0.60	0.20	30.00	71.75	89.54	99.04
4	0.60	0.20	25.00	46.19	81.89	94.03
5	0.60	0.20	25.00	45.79	69.70	97.60
6	0.48	0.14	21.11	45.94	65.07	99.67
7	0.72	0.26	21.11	57.59	90.23	97.18
8	0.60	0.20	25.00	42.55	76.44	97.55
9	0.80	0.20	25.00	41.78	77.89	94.56
10	0.60	0.30	25.00	39.54	60.84	94.91
11	0.40	0.20	25.00	38.69	73.18	97.72
12	0.60	0.20	25.00	44.53	75.33	92.33
13	0.72	0.14	27.89	49.51	79.59	98.91
14	0.60	0.10	25.00	37.88	55.63	71.58
15	0.60	0.20	25.00	43.21	75.99	98.44
16	0.48	0.26	27.89	53.24	76.54	96.56
17	0.60	0.20	20.00	48.88	90.86	98.66
18	0.48	0.26	21.11	41.08	75.84	98.64
19	0.60	0.20	25.00	42.55	76.44	97.55
20	0.72	0.26	27.89	43.28	74.45	94.88

方差来源	平方和	自由度	均方	F	P
模型	1 307.55	9	145.28	4.94	0.010 0
X₁	163.09	1	163.09	5.54	0.040 3
X₂	3.58	1	3.58	0.12	0.734 4
X₃	1.46	1	1.46	0.049	0.828 4
X₁X₂	78.69	1	78.69	2.68	0.133 0
X₂X₃	199.88	1	199.88	6.80	0.026 2
X₁X₃	65.88	1	65.88	2.24	0.165 4
$X 12$	16.27	1	16.27	0.55	0.474 2
$X 22$	36.75	1	36.75	1.25	0.289 8
$X 32$	742.21	1	742.21	25.23	0.000 5
残差	294.14	10	29.41
失拟项	281.14	5	56.23	21.63	0.002 1
纯误差	13.00	5	2.60
总误差	1 601.69	19
R²=0.816 5, $R A d j 2$ =0.651 1

方差来源	平方和	自由度	均方	F	P
模型	1 307.55	9	145.28	4.94	0.010 0
X₁	163.09	1	163.09	5.54	0.040 3
X₂	3.58	1	3.58	0.12	0.734 4
X₃	1.46	1	1.46	0.049	0.828 4
X₁X₂	78.69	1	78.69	2.68	0.133 0
X₂X₃	199.88	1	199.88	6.80	0.026 2
X₁X₃	65.88	1	65.88	2.24	0.165 4
$X 12$	16.27	1	16.27	0.55	0.474 2
$X 22$	36.75	1	36.75	1.25	0.289 8
$X 32$	742.21	1	742.21	25.23	0.000 5
残差	294.14	10	29.41
失拟项	281.14	5	56.23	21.63	0.002 1
纯误差	13.00	5	2.60
总误差	1 601.69	19
R²=0.816 5, $R A d j 2$ =0.651 1

方差来源	平方和	自由度	均方	F	P
模型	1 562.46	9	173.61	14.76	0.000 1
X₁	234.13	1	234.13	19.90	0.001 2
X₂	31.72	1	31.71	2.70	0.131 6
X₃	75.98	1	75.98	6.46	0.029 3
X₁X₂	54.08	1	54.08	4.60	0.057 6
X₂X₃	155.94	1	155.94	13.26	0.004 5
X₁X₃	14.85	1	14.85	1.26	0.287 5
$X 12$	0.24	1	0.24	0.021	0.888 5
$X 22$	507.30	1	507.30	43.12	<0.000 1
$X 32$	488.07	1	488.07	41.49	<0.000 1
残差	117.64	10	11.76
失拟项	51.38	5	10.28	0.78	0.606 6
纯误差	66.26	5	13.25
总误差	1 680.10	19
R²=0.930 0, $R A d j 2$ =0.867 0

方差来源	平方和	自由度	均方	F	P
模型	1 562.46	9	173.61	14.76	0.000 1
X₁	234.13	1	234.13	19.90	0.001 2
X₂	31.72	1	31.71	2.70	0.131 6
X₃	75.98	1	75.98	6.46	0.029 3
X₁X₂	54.08	1	54.08	4.60	0.057 6
X₂X₃	155.94	1	155.94	13.26	0.004 5
X₁X₃	14.85	1	14.85	1.26	0.287 5
$X 12$	0.24	1	0.24	0.021	0.888 5
$X 22$	507.30	1	507.30	43.12	<0.000 1
$X 32$	488.07	1	488.07	41.49	<0.000 1
残差	117.64	10	11.76
失拟项	51.38	5	10.28	0.78	0.606 6
纯误差	66.26	5	13.25
总误差	1 680.10	19
R²=0.930 0, $R A d j 2$ =0.867 0

方差来源	平方和	自由度	均方	F	P
模型	402.66	9	44.74	1.60	0.236 0
X₁	7.97	1	7.97	0.29	0.604 8
X₂	87.89	1	87.89	3.15	0.106 3
X₃	6.68	1	6.68	0.24	0.635 2
X₁X₂	0.33	1	0.33	0.012	0.915 8
X₂X₃	2.22	1	2.22	0.080	0.783 7
X₁X₃	0.050	1	0.050	1.801	0.967 0
$X 12$	9.05	1	9.05	0.32	0.581 6
$X 22$	200.16	1	200.16	7.17	0.023 2
$X 32$	248.72	1	69.07	2.48	0.146 7
残差	279.02	10	27.90
失拟项	248.72	5	49.74	8.21	0.018 7
纯误差	30.29	5	6.06
总误差	681.68	19
R²=0.590 7, $R A d j 2$ =0.222 3

方差来源	平方和	自由度	均方	F	P
模型	402.66	9	44.74	1.60	0.236 0
X₁	7.97	1	7.97	0.29	0.604 8
X₂	87.89	1	87.89	3.15	0.106 3
X₃	6.68	1	6.68	0.24	0.635 2
X₁X₂	0.33	1	0.33	0.012	0.915 8
X₂X₃	2.22	1	2.22	0.080	0.783 7
X₁X₃	0.050	1	0.050	1.801	0.967 0
$X 12$	9.05	1	9.05	0.32	0.581 6
$X 22$	200.16	1	200.16	7.17	0.023 2
$X 32$	248.72	1	69.07	2.48	0.146 7
残差	279.02	10	27.90
失拟项	248.72	5	49.74	8.21	0.018 7
纯误差	30.29	5	6.06
总误差	681.68	19
R²=0.590 7, $R A d j 2$ =0.222 3

阿司匹林包合物微孔渗透泵片制备及释药机制考察

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聂琴 ¹ , 吴静澜 ¹^,²^,³ , 罗坤顺 ¹ , 徐剑 ¹^,²^,³ , 张永萍 ¹^,²^,³ , 傅建 ¹^,²^,³^,^*

科学技术与工程 | 论文·医药、卫生 2025,25(1): 84-93

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科学技术与工程 | 论文·医药、卫生 2025, 25(1): 84-93

阿司匹林包合物微孔渗透泵片制备及释药机制考察

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聂琴¹, 吴静澜¹^,²^,³, 罗坤顺¹, 徐剑¹^,²^,³, 张永萍¹^,²^,³, 傅建¹^,²^,³^,^*

作者信息

1.贵州中医药大学药学院, 贵阳 550025

2.国家苗药工程技术研究中心, 贵阳 550025

3.贵州中药炮制与制剂工程技术研究中心, 贵阳 550025

聂琴(1997―),女,汉族,贵州毕节人,硕士研究生。研究方向:中药及民族药药物新制剂与新剂型。E-mail:3386440744@qq.com。

通讯作者:

^* 傅建(1987―),男,汉族,浙江金华人,博士,副教授,硕士研究生导师。研究方向:中药制剂开发及民族药物质基础。E-mail:fu_jian2008@163.com。

Preparation and Release Mechanism of Aspirin Inclusion Micro-porous Osmotic Pump Tablets

Qin NIE¹, Jing-lan WU¹^,²^,³, Kun-shun LUO¹, Jian XU¹^,²^,³, Yong-ping ZHANG¹^,²^,³, Jian FU¹^,²^,³^,^*

Affiliations

1. School of Pharmacy, Guizhou University of Traditional Chinese Medicine, Guiyang 550025, China

2. National Miao Medicine Engineering Technology Research Center, Guiyang 550025, China

3. Guizhou Traditional Chinese Medicine Processing and Preparation Engineering Technology Research Center, Guiyang 550025, China

出版时间: 2025-01-08 doi: 10.12404/j.issn.1671-1815.2307868

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摘要

收起

依次采用单因素试验和Box-Behnken设计结合响应面法,以释放度为评价指标,优化了阿司匹林包合物微孔渗透泵片的最佳制备工艺。首先制备β-环糊精阿司匹林包合物,再以醋酸纤维素为包衣材料、聚乙二醇4000为致孔剂制备阿司匹林包合物微孔渗透泵片。体外释放度试验表明,该工艺制备的阿司匹林包合物微孔渗透泵片与市售阿司匹林肠溶片在人工胃液中0~2 h内累积释放率分别为1.5%和1.6%;将释放介质调至pH 6.8后,两种剂型在10 h时的累积释药量无显著差异。此外,该包合物微孔渗透泵片在12 h内呈现零级释放且释放较完全(累积释放率>90%),提示有可能减轻药物对胃黏膜的损伤。

关键词

阿司匹林 / 微孔渗透泵片 / 星点设计 / 释药机制

Abstract

收起

The Box-Behnken experimental design and response surface methodology were employed to optimize the preparation of the aspirin micro-porous osmotic pump tablets. The core of the tablet was prepared with aspirin and β-CD inclusion, then osmotic pump tablets were obtained by coating a layer of cellulose acetate containing PEG 4000 as porogenic agent. The in vitro release test shows that the aspirin inclusion complex microporous osmotic pump tablets prepared by this process has a cumulative release rate of 1.5% and 1.6% within 0~2 h in artificial gastric juice compared to commercially available aspirin enteric coated tablets. After adjusting the release medium to pH 6.8, there is no significant difference in the cumulative drug release between the two formulations at 10 h. And the inclusion complex microporous osmotic pump tablet shows zero order release and complete release within 12 h(cumulative release rate > 90%), indicating the possibility of reducing drug damage to the gastric mucosa.

Key words

aspirin / microporous osmotic pump tablet / central composite design / release mechanism

引用本文

聂琴, 吴静澜, 罗坤顺, 徐剑, 张永萍, 傅建. 阿司匹林包合物微孔渗透泵片制备及释药机制考察. 科学技术与工程, 2025 , 25 (1) : 84 -93 . DOI: 10.12404/j.issn.1671-1815.2307868

Qin NIE, Jing-lan WU, Kun-shun LUO, Jian XU, Yong-ping ZHANG, Jian FU. Preparation and Release Mechanism of Aspirin Inclusion Micro-porous Osmotic Pump Tablets[J]. Science Technology and Engineering, 2025 , 25 (1) : 84 -93 . DOI: 10.12404/j.issn.1671-1815.2307868

正文

收起

阿司匹林(aspirin)是一种非甾体抗炎药,具有解热、镇痛、抗炎等药理作用^[1-2],还具有明显的抗血栓作用,被广泛应用于心脑血管疾病的防治^[3]。然而,临床中发现阿司匹林具有明显的不良反应,可导致胃黏膜损伤^[4-5],包括浅表性胃炎、急性糜烂出血性胃炎、胃溃疡及胃溃疡合并出血^[6]。为减少胃黏膜的损伤,德国Bayer公司研发的拜阿司匹灵,采用肠溶包衣技术使阿司匹林在胃内酸性环境中不溶而在小肠碱性环境中进行缓慢、非恒速释放,从而减轻对胃的刺激性^[7]。但长期服用低剂量阿司匹林依旧会导致胃黏膜损伤、胃出血等严重不良反应^[8-9]。此外,阿司匹林的溶解度差,性质不稳定,在潮湿空气中可分解为水杨酸和乙酸,生物利用度低^[8];且市场上阿司匹林剂型较单一,常见为肠溶片。因此,有必要选择合适的给药系统以降低不良反应、提高生物利用度,拓展产品类别,甚至延长药品生命周期。

渗透泵片可通过调控渗透压而使药物呈现零级释放,从而减少或避免局部药物浓度过高而产生的毒性^[10],且不受胃肠道内离子和pH的干扰^[11],一定程度上可减轻不良反应^[12],提高药物生物利用度^[13]。为改善阿司匹林对胃肠道黏膜的影响,现将渗透泵技术与靶向或定位技术结合,制备阿司匹林包合物微孔渗透泵片,使阿司匹林在胃内不释放,且恒速释药,使其维持恒定的血药浓度,稳定发挥药效,从而提高阿司匹林生物利用度、减轻不良反应。

1 实验部分

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1.1 仪器

TDP单冲压片机(上海第一制药机械厂);RC-6智能溶出实验仪(天津大学无线电厂);UV-5900紫外可见分光光度计(上海元析仪器有限公司);傅里叶红外光谱仪(德国Bruker Tensor II);pH计(梅特勒-托利多仪器上海有限公司);磁力搅拌器(常州澳华仪器有限公司)。

1.2 试剂

阿司匹林原料药(索莱宝生物科技有限公司,含量≥98.0%,批号20230524);阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司,商品名为拜阿司匹灵,规格100 mg,批号BJ75992);聚氧乙烯(PEO,平均分子质量2×10⁶ u,杭州市米克化工有限公司);丙酮(上海申博化工有限公司,含量≥99.5%,批号1902101);β-环糊精[β-cyclodextrin(β-CD),天津市光复精细化工研究所,批号20170210];醋酸纤维素[cellulose acetate(CA),上海展云化工有限公司];PEG 1500、PEG 400(无锡市亚泰联合化工有限公司,批号分别为2019060和20160802);PEG 4000(天津市科密欧化学试剂有限公司,批号20170710);α-乳糖(天津市光复科技有限公司,批号20180425);浓盐酸(含量36.0%~38.0%,批号20200601);氢氧化钠(含量≥96.0%,批号20211108)(重庆川东化工集团有限公司);磷酸二氢钾(成都金山化学试剂有限公司,批号20190618)。

2 方法与结果

收起

2.1 阿司匹林包合物的制备

取9.45 g β-CD放入乳钵中,加蒸馏水研磨成糊状备用。取1.50 g阿司匹林原材料在常温下溶于适量的无水乙醇中后,缓慢滴入糊状的β-CD中,继续研磨20 min,使其充分混匀,用少量无水乙醇洗涤3次,并在60 ℃下干燥2 h,制得的阿司匹林β-CD包合物(物质的量比1∶1)呈白色粉末状。

2.2 阿司匹林包合物红外光谱表征

分别取β-CD、阿司匹林包合物、阿司匹林进行红外光谱分析,结果如图1所示,图1(c)在1 748 cm^-1处明显可见阿司匹林中的羰基峰;而包合物[图1(b)]羰基峰消失,推测是阿司匹林分子被β-CD包合所致。

2.3 阿司匹林渗透泵片的制备

2.3.1 片芯

计算并称取所需的阿司匹林包合物、填充剂α-乳糖、渗透性活性剂氯化钠、助悬剂PEO,按比例充分混合后,加入95%乙醇溶液作为黏合剂,制软材,制粒,收集通过药典1号筛但不能通过药典5号筛的颗粒。于40 ℃烘干后,再次过筛,加入硬脂酸镁(为过筛颗粒质量的1%)作为润滑剂,制备硬度50~70 N(该硬度范围可避免片芯松散的现象)的片芯。

2.3.2 包衣液

取CA 1.50 g,加至丙酮和无水乙醇(体积比95∶5)500 mL溶液中,再加入CA用量25.23%的致孔剂PEG,搅拌至完全溶解,即得包衣液。

2.3.3 阿司匹林包合物微孔渗透泵片

采用流化床包衣法,在进口温度30~35 ℃、喷射速度0.7 mL/min、转速40 r/min的条件下对片芯进行包衣,使包衣增重为2%。制品在室温、干燥的环境中放置8 h,使其固化,然后于40 ℃烘箱中放置12 h,挥除残留的有机溶剂,即得阿司匹林包合物微孔渗透泵片。所得渗透泵片的包衣膜完整、光滑,无崩裂现象。

2.4 紫外分光光度法测定阿司匹林含量

参照2020版《中国药典》通则0512,阿司匹林的检测波长选择为276 nm,而空白辅料溶液在276 nm处几乎无吸收,表明辅料对主药没有干扰。采用UV法测定时,阿司匹林原料药的质量浓度c在10~100 μg/mL与吸光度D的线性关系良好,标准曲线方程为:D=0.002c+0.233 5,r=0.999 6。精密度RSD为0.3%、稳定性RSD为0.48%,方法学考察均满足测定要求。

2.5 阿司匹林包合物微孔渗透泵片体外释放度测定法

采用2020版《中国药典》通则0931第二法测定阿司匹林包合物微孔渗透泵片的释放度。使用pH 6.8的PBS 900 mL作为释放介质,在100 r/min、37 ℃条件下试验。分别于0.5、1、2、4、6、8、10、12 h时取样5 mL,并用释放介质液进行补足,测定其中阿司匹林的含量,计算其释放度。

2.6 阿司匹林包合物微孔渗透泵片药物含量测定方法

取10片阿司匹林微孔渗透泵片,称定,充分研细。精确称量适量的阿司匹林微孔渗透泵片细粉置25 mL容量瓶中,加入pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液超声溶解后定容,取1.0 mL用pH 6.8磷酸二氢钾缓冲液稀释至刻度,摇匀后在276 nm波长处测量吸光度,每组平行测量3次,计算药物的含量。

2.7 单因素法考察不同因素对阿司匹林包合物渗透泵片释药的影响

如表1和表2所示,阿司匹林包合物微孔渗透泵片剂片芯处方考察渗透活性剂和助悬剂对药物释放的影响规律。包衣膜处方考察致孔剂的种类和用量对药物释放的影响规律。包衣增加的质量为2%,包衣温度控制在60 ℃。

2.7.1 助悬剂PEO用量对释药行为的影响

如图2所示,当PEO用量为0.20 g(固定包衣液处方为F₈)时,药物释放速率以及药物的累积释放速率较为符合要求,故助悬剂PEO用量选择为0.20 g。

2.7.2 渗透活剂用量对释药行为的影响

如图3所示,当氯化钠用量为0.60 g(固定包衣液处方为F₈)时,释放速率较慢且释放行为较为理想,故选择片芯中氯化钠用量为0.60 g。

2.7.3 致孔剂种类对释药行为的影响

如图4所示,当致孔剂为PEG 4000时渗透泵片(固定片芯处方为F₅)的释放行为较为理想,故确定包衣层中选择PEG 4000为致孔剂。

2.7.4 致孔剂用量对释药行为的影响

如图5所示,当PEG 4000用量为25%时(固定片芯处方为F₅),药物释放行为良好。故确定包衣膜中PEG 4000用量为25%。

2.8 阿司匹林包合物渗透泵片制备工艺的初步确定

上述单因素试验考察结果显示,阿司匹林包合物微孔渗透泵片的优化片芯及包衣膜处方分别为F₅和F₈:即片芯含阿司匹林原料药1.50 g、β-环糊精9.45 g、α-乳糖1.10 g、氯化钠为0.60 g、PEO为0.20 g;包衣液组成为丙酮和无水乙醇(体积比95∶5)500 mL,CA 1.50 g,硬脂酸镁为片芯质量的1%,PEG 4000用量为25%;包衣增重2%,包衣温度60 ℃。根据该工艺制备渗透泵片3批,体外释放曲线如图6所示。

2.9 阿司匹林包合物微孔渗透泵片释药曲线的拟合

根据2020版《中国药典》第四部9013总则,对优化处方的体外释放率(Q)数据用Higuchi方程、一级释放方程、零级释放方程分别进行拟合,结果如表3所示。可见,本文工艺制得的阿司匹林包合物微孔渗透泵片符合药典关于缓控释制剂的规定。

2.10 阿司匹林包合物渗透泵片的制备工艺优化

2.10.1 星点设计优化

通过单因素考察确定氯化钠用量(X₁)、PEO用量(X₂)、PEG 4000用量(X₃)是明显影响释药行为的3个因素,分别设定自变量范围为X₁ 为0.4~0.8 g、X₂为 0.1~0.3 g和X₃为 20%~30%,如表4所示。以阿司匹林包合物微孔渗透泵片在4、8、12 h时的累积释放度(Q₄、Q₈和Q₁₂)为评价指标,采用星点设计进一步优化处方。

2.10.2 星点设计实验

星点设计安排和实验结果如表5所示。

2.10.3 模型拟合

使用Design-ExpertV8.0软件分析处理数据,得二次多项拟合为最佳拟合模型,然后对二次多项拟合模型进行方差分析,如表6~表8所示,描绘各因素对评价指标的三维效应面,结果如图7~图12所示。

通过星点设计试验,筛选出因素X₁(氯化钠)用量为0.65 g、因素X₂(PEO)用量为0.16 g、因素X₃(PEG 4000)用量为25.23%。预测片芯的最佳工艺处方为:阿司匹林原料药用量1.50 g、β-环糊精9.45 g、α-乳糖1.10 g、氯化钠0.65 g、PEO 0.16 g;包衣液的最佳组成为:丙酮和无水乙醇(体积比95∶5)500 mL,CA 1.50 g,PEG 4000的用量为CA用量的25.23%;包衣温度60 ℃;包衣增重2%。照此优化处方制备3批阿司匹林包合物微孔渗透泵,进行以下试验。

2.11 体外模拟胃肠道释放度试验

取制备的阿司匹林包合物微孔渗透泵片与市售阿司匹林肠溶片各6片,依照2020版《中国药典》通则0931第二法分别测定胃肠道体外模拟胃肠道释放度试验。

将氯化钠6.2 g、氯化钾2.2 g、二水氯化钙0.3 g、碳酸氢钠1.2 g溶解于蒸馏水2 L中,用0.1 mol/L盐酸调至pH 3.0,制备胃电解质溶液500 mL作为释放介质。在37 ℃、转速100 r/min的条件下试验,在2 h时取样;然后,在溶出杯中立即加入37 ℃的0.2 mol/L磷酸钠溶液200 mL,混匀,用2.0 mol/L氢氧化钠溶液调至pH 6.8,继续进行试验。分别于4、8、10、12 h时取样5 mL,电解质溶液进行补足,测定其释放度。结果如图13所示,市售阿司匹林肠溶片和阿司匹林包合物微孔渗透泵片在人工胃液中0~2 h内累积释放率分别为1.6%和1.5%。将释放介质调至pH 6.8后,与市售阿司匹林肠溶片相比,阿司匹林包合物微孔渗透泵片在10 h时的累积释药量无显著差异。结果提示该阿司匹林包合物微孔渗透泵片可能会减轻对胃黏膜的损伤。

3 讨论

收起

阿司匹林在水中溶解度差,且性质不稳定,在潮湿空气中可分解为水杨酸和醋酸。β-环糊精通常作为包合材料广泛应用于包合物的制备^[14]。采用β-环糊精制备阿司匹林β-环糊精包合物,提高阿司匹林的溶解度与稳定性^[15-16]。有研究表明,肠溶阿司匹林较普通阿司匹林能明显减少对胃黏膜的损伤,但不能降低胃肠道出血的风险^[17]。乳糖具有顾护脾胃、补中缓急之功,可以有效预防阿司匹林的胃肠道不良反应,且乳糖兼具润肺生津、和中滋阴,可以缓和阿司匹林峻猛发汗之效而导致的津液过度亏耗^[18]。使用α-乳糖作为阿司匹林包合物微孔渗透泵片的处方原料,可避免阿司匹林对胃肠道的刺激及津液的损伤,体现了“药辅合一”的理念。此外,使用渗透泵技术与靶向或定位技术结合,制备阿司匹林包合物微孔渗透泵片,使阿司匹林在胃内不释放,且恒速释药,使其维持恒定的血药浓度,稳定发挥药效的同时,改善阿司匹林对胃肠道黏膜的影响。渗透泵片作为缓控释制剂的代表剂型,目前广泛应用于心血管疾病、肿瘤、呼吸系统疾病、糖尿病等领域,符合当前精准化治疗技术、个性化用药需求,从而提高患者顺应性,因此渗透泵制剂具有广阔的开发和应用前景。

4 结论

收起

制备得到阿司匹林包合物微孔渗透泵片与市售阿司匹林肠溶片的体外溶出度相比,该包合物微孔渗透泵片在0~2 h内胃液中释药量下降2%,提示该渗透泵片有可能会减轻对胃黏膜的损伤,且10 h内在肠液中累计释药量无显著差异,12 h内呈现零级释放且释放较完全(累积释放率>90%)。药动学还有待进一步的研究。

基金

收起

贵阳市高层次创新型青年科技人才(筑科合同[2021]43-10)
贵州省(第六批)高层次创新型人才(“jl0”层次)
贵州省高层次创新型人才(黔科合平台人才-GCC[2023]037)
国家苗药工程技术研究中心能力提升(黔科合中引地[2023]006)
贵州省教育厅滚动支持省属高校科研平台团队(黔教技[2022]022)

参考文献

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文献

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2025年第25卷第1期

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doi: 10.12404/j.issn.1671-1815.2307868

接收时间：2023-10-10
首发时间：2025-07-29
出版时间：2025-01-08

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作者

出版历史

收稿日期：2023-10-10
修回日期：2024-07-19

基金

贵阳市高层次创新型青年科技人才(筑科合同[2021]43-10)

贵州省(第六批)高层次创新型人才(“jl0”层次)

贵州省高层次创新型人才(黔科合平台人才-GCC[2023]037)

国家苗药工程技术研究中心能力提升(黔科合中引地[2023]006)

贵州省教育厅滚动支持省属高校科研平台团队(黔教技[2022]022)

作者信息

1.贵州中医药大学药学院, 贵阳 550025

2.国家苗药工程技术研究中心, 贵阳 550025

3.贵州中药炮制与制剂工程技术研究中心, 贵阳 550025

通讯作者:

^* 傅建(1987―),男,汉族,浙江金华人,博士,副教授,硕士研究生导师。研究方向:中药制剂开发及民族药物质基础。E-mail:fu_jian2008@163.com。

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2种不同金属材料的力学参数

科 Family	属数 Number of genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)	属 Genus	种数 Number of species	占总种数比例 Percentage of total species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae	2	11	5.26	鹅膏菌属 Amanita	10	4.78
小菇科 Mycenaceae	2	12	5.74	丝盖伞属 Inocybe	5	2.39
多孔菌科 Polyporaceae	8	14	6.70	蜡蘑属 Laccaria	5	2.39
红菇科 Russulaceae	3	23	11.00	小皮伞属 Marasmius	6	2.87
				小菇属 Mycena	11	5.26
				光柄菇属 Pluteus	5	2.39
				红菇属 Russula	17	8.13
				栓菌属 Trametes	5	2.39

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因素	水平
因素	-1.732	-1	0	1	1.732
X₁/g	0.40	0.484 5	0.60	0.715 5	0.80
X₂/g	0.10	0.142 3	0.20	0.257 7	0.30
X₃/%	20.00	21.113 2	25.00	27.886 8	30.00