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人工智能(AI)已经彻底改变蛋白质三维折叠结构的研究,相关成就获得了2024年诺贝尔化学奖。如今,AI革命正在深入蛋白质测序领域,赋能科学家通过组成蛋白质的氨基酸序列识别蛋白质。与传统方法相比,AI技术通常效率更高,同时还能帮助研究人员对未知的蛋白质进行测序。未知蛋白质测序一直是限制医学诊断、环境研究和考古学研究的常见挑战。

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(图片来源:《Science》)

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人工智能革命深入蛋白质测序领域
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F. Service Robert
Affiliations
出版时间: 2025-04-28
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人工智能(AI)已经彻底改变蛋白质三维折叠结构的研究,相关成就获得了2024年诺贝尔化学奖。如今,AI革命正在深入蛋白质测序领域,赋能科学家通过组成蛋白质的氨基酸序列识别蛋白质。与传统方法相比,AI技术通常效率更高,同时还能帮助研究人员对未知的蛋白质进行测序。未知蛋白质测序一直是限制医学诊断、环境研究和考古学研究的常见挑战。

. 人工智能革命深入蛋白质测序领域. 科技导报, 2025 , 43 (8) : 13 -14 .
F. Service Robert. Science & Technology Review, 2025 , 43 (8) : 13 -14 .
人工智能(AI)已经彻底改变蛋白质三维折叠结构的研究,相关成就获得了2024年诺贝尔化学奖。如今,AI革命正在深入蛋白质测序领域,赋能科学家通过组成蛋白质的氨基酸序列识别蛋白质。与传统方法相比,AI技术通常效率更高,同时还能帮助研究人员对未知的蛋白质进行测序。未知蛋白质测序一直是限制医学诊断、环境研究和考古学研究的常见挑战。
2025年3月,欧洲研究人员在发表于《Nature Machine Intel‐ ligence》的一项研究成果中称,AI模型InstaNovo能够识别伤口中的致病蛋白质,以及海水样本中微生物发酵产生的未知蛋白质。InstaNovo的研究并非个例。过去4年,研究人员已推出超过20种蛋白质测序AI模型。华盛顿大学蛋白质组学AI模型开发者William Noble表示,“很显然,该领域研究正开启探索的新纪元。”
蛋白质测序AI工具在其他领域研究中得到了广泛应用。例如,进化生物学家正利用这些工具识别古蛋白质,相关研究可能会揭示现代人类与已灭绝古人类之间的差异。哥本哈根大学古蛋白质组学专家Enrico Cappellini表示,“AI工具已展示出初步潜力,有望在未来研究中展现出强大的赋能实力”。
蛋白质远比脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)要复杂得多。例如,人类基因组中约包含2万个基因,但这些基因能产生1000万种不同的蛋白质,这是因为在DNA转录为RNA或RNA翻译为蛋白质时可能发生变异,而蛋白质本身也会经历多种化学修饰。
在传统方法中,生物学家通过将蛋白质分解成较短的肽段来鉴定蛋白质,每个肽段由5~20个氨基酸组成。科学家使用质谱仪测定这些肽段的质量,通过比对数十个数据库中的已知肽段鉴定其身份,最后拼接出完整分子。
但这种方法存在诸多局限性。首先,质谱法鉴定出的多达70% 的肽在现有数据库中均无明确记录。丹麦技术大学蛋白质组学专家Timothy Patrick Jenkins表示,“传统的蛋白质组学有点类似谷歌搜索,如果数据库没有收录,搜索匹配自然无从谈起”。随着肽段数据库范围持续扩大,匹配所需的计算耗时也越来越长。
新型AI测序技术不再拘泥于已知肽段的搜索与匹配,而是计算特定长度肽段经过化学修饰后可能产生的所有肽段的质量。若AI捕捉的片段可以与实际样本相匹配,就会尝试将其拼接成全长蛋白质。
为提高准确性,蛋白质测序AI工具在识别已知肽段及如何将其拼接成已知蛋白质方面接受过数百万次训练,掌握了氨基酸链最常见的组合方式。Jenkins指出,这种方式类似ChatGPT等大语言模型(LLM)的训练方式,后者依靠海量文本训练来学习语法规则。大语言模型能够判断出“the boy bounces a ball”比“bounces a ball the boy”更符合语法,蛋白质组学算法也能通过训练掌握某种“蛋白质语法”,从而基于特定肽段推断出最有可能的序列。
2021年,Noble及其团队推出一种名为Casanovo的模型,这是首个基于深度神经网络的蛋白质测序AI模型。深度神经网络也是ChatGPT的算法原理。2024年,Noble团队在发表于《Nature Communications》的一项研究中证实,该模型可以解码出训练数据以外新的肽段序列。另有实验表明,Casanovo尤其擅长识别免疫系统攻击癌细胞时靶向的细胞表面肽以及海水样本中的未知蛋白质。
Jenkins及其团队基于这些成果开发了InstaNovo模型。该模型同样采用深度学习神经网络,但创新性地引入扩散策略,在前者的基础上实现了升级。扩散策略已广泛应用于DALL-E等AI图像生成模型,以及RoseTTA‐ Fold、AlphaFold等蛋白质结构预测模型。扩散模型会先在输入数据中添加随机噪声,然后进行去噪,观察去噪过程如何锐化输出结果,并在此基础上进行更大范围去噪,实现进一步锐化。Jen‐ kins团队在《Nature Machine In‐ telligence》发表的一项研究中证实,在与Casanovo模型的对比测试中,通过结合InstanNovo+优化模型,InstaNovo模型可以从9种生物的人工合成蛋白质中多鉴定出42%的肽段数量。
在蛋白质组学实际应用中,该团队发现,InstaNovo模型不仅从腿部感染伤口中鉴定出1225种血液白蛋白的独特肽段(比传统数据库检索多出10倍),其中254种为数据库未收录的新肽段,而且成功定位了52种细菌蛋白的相关肽段。对此,协助研究人员进行组织蛋白质图谱分析的Atlas Antibodies公司研发主管Catrine Soiberg表示,InstaNovo模型“有望解析复杂样本,提供创新解决方案”。Noble率先认识到InstaNovo模型的潜力,并进行了全面测试,感叹这是“真正的突破”。
这项新技术在其他领域的应用也在加速落地。剑桥大学蛋白质组学研究者Matthew Collins正利用多种AI蛋白质测序工具分析考古样本。多数情况下,考古样本中的蛋白质因长期埋藏产生复杂的化学变化,或是源于早已灭绝的动植物,因此,传统的蛋白质和肽段数据库往往缺乏记录。借助这些AI工具,该团队在尼安德特人遗址中发现了兔类蛋白质的痕迹,为研究尼安德特人(现代人类的近亲)的饮食习惯提供了宝贵线索,此外,团队还在古代巴西的陶器中检测到了鱼类肌肉蛋白。Collins表示,“(这些模型)拥有巨大的潜力,我们已将全部研究工作转向依托其开展。可以说,这是一次质的飞跃”。
(译自《Science》,2025,388(6743))

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2025年第43卷第8期
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  • 首发时间:2025-06-05
  • 出版时间:2025-04-28
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Genus
种数
Number of
species
占总种数比例
Percentage of total
species (%)
鹅膏菌科Amanitaceae 2 11 5.26 鹅膏菌属 Amanita 10 4.78
小菇科 Mycenaceae 2 12 5.74 丝盖伞属 Inocybe 5 2.39
多孔菌科 Polyporaceae 8 14 6.70 蜡蘑属 Laccaria 5 2.39
红菇科 Russulaceae 3 23 11.00 小皮伞属 Marasmius 6 2.87
小菇属 Mycena 11 5.26
光柄菇属 Pluteus 5 2.39
红菇属 Russula 17 8.13
栓菌属 Trametes 5 2.39
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